HU179758B - Process for preparing pharmaceutical preparations containing quinolyl-propyl-piperidine derivatives as active substances - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként (I) általános képletü kinolil-propil-piperidin-származékokat, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddlciós sóit tartalmazó, új gyógyszerkészítmények előállítására, ahol X jelentése hidrogénatom és R jelentése hidrogénatom, vinil- vagy etilcsoporí, vagy

X jelentése 6-helyzetű metoxiesoport és R jelentése etilcsoport, ' és ahol — ha az R szubsztituens hidrogéntől eltérő csoport — a piperidin gyűrűnek az R szubsztituenst és a

3-(4-kinolil)-propil-csoportot hordozó szénatomja (R) > < konfigurációjú.

Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatiig alkalmazható savaddlciós sóik különösen előnyösen használhatók fel a szerotoninerg-rendszer működési zavaraira visszavezethető kóros állapotok kezelésére. Ezek a vegyületek elsősorban pszichotróp hatóanyagokként, pontosabban antidepresszáns hatóanyagokként, továbbá alvásszabályozó szerekként alkalmazhatók. Az (I) általános képletü vegyületek és sóik a keringési szervrendszerre is igen előnyös hatást fejtenek ki, és ennek következtében anti-arrhythmiás hatóanyagokként és a véredények összehúzódását szabályozó anyagokként használhatók fel elsősorban a migrén kezeléséhez.

Az (I) általános képletü vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a (II) általános képletü vegyületeket — ahol X és Rjelentése a fenti — redukáljuk.

A redukció a karbonil-csoport —CH₂— csoporttá alakításának ismert módszereivel, például a Synthetic

Organic Chemistry című szakkönyv (kiadó: Wiley and Sons; 1953) 5. és azt követő oldalain közölt módon hajtható végre. Redukálószerként előnyös a hidrazin-hidrát alkálifém-hidroxid (például nátriumhidroxid) és 5 oldószer (például alkohol)jelenlétében.

Az R helyén etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek úgy is előállíthatok, hogy a megfelelő, F. helyén vinil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket katalitikusán hidrogénezzük. A hidrogénéit) zést például szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomású hidrogénáramban, körömbös oldószer, például alkohol (így metanol vagy etanol) vagy sav (így ecetsav) jelenleiében hajthatjuk végre. Katalizátorként például palláciumot, nikkelt, rádiumot, ruténiumot vagy plantinát 15 alkalmazhatunk.

A redukció lezajlása után az (I) általános képletü vegyületeket ismert fizikai módszerekkel (például bepárlással, oldószeres extrakcióval, desztilfációval, kristályosítással vagy kromatografálással) vagy szokásos 20 kémiai műveletekkel (például sóképzéssel, majd a bázis itólagos felszabadításával) különíthetjük el az elegyből. Az (I) általános képletü vegyületeket c műveletek során szabad bázis vagy savaddlciós só formájában kapjuk.

Az (I) általános képletü bázisok oldószeres közegben 25 \ alamely ásványi vágj' szerves savval reagáltatva a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatók.

Az eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletü vegyületek egy része ismert. Az R és X helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (II) álta30 1 mos kép'etű vegyület előállítása során a (III) képletü

-1179758 kinolin-4-karbonsav-etilésztert a (IV) képletű β-(Ν-benzoiI-4-piperidin)-propiorisav-etilészterrel kondenzálják. majd a kapott β-ketoésztert hidrolizálják [Elér. 55, 532 (1922)]. Ezt a folyamatot az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be.

Ugyanezzel a módszerrel állíthatók elő az R helyén vinil- vagy etil-csoportot és X helyén hidrogénatomot vagy metoxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek (3 753 992, 3 857846 és 3 86,9461 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

A kondenzációs Reakciót és a hidrolízist önmagukban ismert módszerekkel hajtjuk végre [lásd például „Organic Reactions” 1. kötet, 266. oldal (Wiley and Sons, 1942) és „Synthetic Organic Chemistry” 327. oldal (Wiley and Sons, 1953)].

Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R vinil- vagy etil-csoportot, X pedig hidrogénatomot vagy a 6-os helyzethez kapcsolódó metoxi-csoportot jelent, egy előnyös eljárásváltozat szerint a megfelelő cinchonalkaloidok vagy sztereomerjeik savas közegben végrehajtott intramolekuláris átrendezésével állíthatjuk elő [lásd: „Chemistry of the Alkaloids” 313. oldal (Reinhold, 196,9)]. Az R helyén yinil-csoportot és X helyén 6-os helyzetű metpxi-csopo.rtot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet tehqt kininből vagy kinidinből, míg az R helyén vinil-csoportot és X helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet cinchoninból vagy cinchonidinből alakíthatjuk kí.

Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek közül ismertek azok a származékok, amelyekben R hidrogénatomot, etil-csopoftg] vagy vinil-csoportot jelent és ugyanakkor X jelentése hidrogénatom, továbbá azok a vegyületek, amelyekben R etil- vagy vinil-csoportot, míg X a 6-os helyzethez kapcsolódó metoxi-csoportot jelent [Bér. 72B, 1325—1333 (1939); J. Sci. Ind. Rés. Sect. C 19, 298—302 (1960)]. A szakirodalomban említésre került az is, hogy az oltalmi körünkbe nem tartozó, R helyén yinil-csoportpt és X helyén 6-os helyzetű metoxi-csoportot tartalmazó, az (I) álta]ános képletnek egyébként megfelelő vegyület patkányokon mesterségesen kiváltott amőbafertőzés esetén amőbaellenes hatást fejt ki [J. Sci. Ind. Rés. SecL c 19, 298—302 (1960)]. Az pltálmi körünkbe tartozó vegyületek hatását! azonban mindeddig még nem ismertették, s a vegyületeket nem alkalmazták gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként.

A. találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük-

1. példa

4(R)-[3-(kinoIil-4)-propil]-3(R)-vinil-piperidin g cinchonidin 200 ml dietilénglikollal és 23 g 85%-os, vizes hidrazin-hidrát-oldattal készített szuszpenziójához 18 g szemcsés nátriumhidroxidot adunk, és az elegyet lassan melegítjük. 110 C°-os hőmérséklet elérésekor a reakcióelegy homogénné válik. A reakcióelegyet 1 órán át 130 C°-on, majd 2 órán át (a nitrogénfelszabadulás megszűnéséig) 150 C°-on tartjuk.

A reakcióelegyet 1 liter jéghideg vízbe öntjük, és a kivált olajos anyagot 500 ml éterrel kivonjuk. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük, mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajos maradékot 150 ml izopropanolban sósavval kezeljük. Termékként 189—191 C°-on olvadó 4(R)-[3-(kinoJil-4)-propil]-3(I()-vinil-piperidint kapunk.

Elemzés a C₁₉H₂₄N₂.2 HCl képlet alapján:

számított: C=64,55%, H=7,37%, N=7,94%; talált: C=64,00%, H=7,34%, N=7,63,%.

2. példa

4(R)-[3-(6-Metoxi-kinoHl-4)-propil]-3(R)-etil-piperidin

5,5 g 4(R)-[3-(6-metoxi-kinolil-4)-propil]-3(R)-vinil15 -piperidin-dihidroklorid 100 ml abszolút etanoílal készített oldatához 1,5 g 10%-os palládiumozo,tt palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, erélyes keverés közben, 50 vízpszlop mm hidrogén-túlnyomáson a gázfelvétel megszűnéséig hidro20 génezzük.

A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk.

A kapott 5,5 g nyers terméket 20 ml 1:1 arányú etanol—izopropiléter-elegyből átkristályosítjuk. 4,4 g 4(R)-[3-(6-metoxi-kino,Iil-4)-propil]-3(R)-etil-piperidin-dihid25 roklorido] kapunk; op.: 200 C°.

Elemzés a C₂₀H_2sN₂0.2 HCl képlet alapján: számított: C=62,30%, H=7,80%, N=7,28%; talált: C=62,05%, H=8,04%, N=7,10%.

3. példa

4-[3-(Kinolil-4)-propil]-piperidin

24 g l-(4-kinolil)-3-(4-piperidil)-l-propanon [a Bér.

55, 532 (19,22) közleményben leírt módon előállított termék], 85 mí dietiléngiikol és. 13,5 g §5%-os vizes hidrazin-hidrát-oldat-elegyét 1 órán át 130 C°-pn tartjuk. Az így kapott homogén oldathoz részletekben 31 g 40 szemcsés káliumhidroxidot adunk, majd az elegyet 4 órán át (a gázfejlődés megszűnéséig) 140 C°-on tartjuk.

A reakcióelegyet 500 ml jéghideg vízbe öntjük, majd 3 x 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, mossuk, káliumkarbonát 45 fölött szárítjuk, végül bepárpljuk· A kapott 23 g nyers terméket izopropanolos közegben sósavval kezeljük, és a kivált sót 1: 1 arányú etanol—éter-elegyből átkristályosítjuk. 170 C°-on olvadó 4-[3-(kinolil-4)-propil]-piperidin-dihidrokloridot kapunk.

Elemzés a C₁₇H₂₂N₂.2 HCl képlet alapján: számított: C=62,8%, H=7,35%, N=8,57%; talált: C=61,8%, H=7,45%, N=8,46%.

4. példa

4(R)-[3-(Kinolil-4)-propil]-3(R)-etil-piperidin g 4(R)-[3-(kinolil-4)-propil]-3(R)-vinil-piperidin_j 60 300 ml etanol és 30 ml 37%-os sósavoldat elegyéhez g 10%-os palládiumozott palládium/csontszén katalizátort adunk, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson erélyes keverés közben hidrogénezzük. A hidrogénfel vétel igen gyors; az elegy 1 óra 65 alatt 2400 ml hidrogént nyel el, ezután a gázfelvétel leáll.

-2179758

A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml vízzel elegyítjük, az elegyet 35 ml 10 n vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 200 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist káliumkarbonát fölött szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk. A maradékot etanolos közegben fumáTsavval kezeljük. 20 g 4(R)-[3-(kinolil-4)-propil]-3(R)-ctil-piperidin-fumarátot kapunk; op.: 143C°.

Elemzés a 2 C₎₉H₂₆N₂.3 C₄H₄O_, képlet alapján: számított: C=65,70%, H=7,02%, N=6,13%; talált: C=65,28%, H=7,14%, N=6,47%.

Claims (6)

1. Szerotonin-felvételre gyakorolt hatás vizsgálata:

. Ismeretes, hogy a jelenleg alkalmazott antidepresszáns hatású vegyületek gátolják a cerebrális monoáminok felvételét.

Az (l) általános képletű vegyületek antidepresszáns hatását Kannengiesser és munkatársai módszerével [Biochem. Pharmacol. 22, 73 (1973)] vizsgáltuk in vitro körülmények között. A vizsgálat során meghatároztuk, hogy a vegyületek milyen mértékben gátolják a patkányok agyi synaptosomáinak cerebrális ntonoamin-felvevő (elsősorban szerotonin-felvevő) képességét. A mért ID₅₀-értékeket (a szerotonin-felvételt 50°/_o-kal gátló dózis, jo.mól/1 iter) az 1. táblázatban közöljük. A közölt adatokból megállapítható, hogy a vizsgált vegyületek jelentős mértékben gátolják a szerotonin felvételét.

1. táblázat

HatóanyagID

Az 1. példa szerint előállított vegyület0,035

A 2. példa szerint előállított vegyület0,008

A 3. példa szerint előállított vegyület0,020

Imipramin0,100

A táblázat adatai világosan mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek antidepresszáns hatása meghaladja az összehasonlító anyagként alkalmazott imipramin hatását.

2. 5-Hidroxi-triptofán hatásának fokozása:

Az (I) általános képletű vegyületek szerotonin-felvételt gátló hatása azzal is igazolható, hogy e vegyületek igen erősen fokozzák az 5-hidroxi-triptofán (5-HTP; a szerotonin prekurzor-vegyülete) hatásait.

A vizsgálatokat in vivő körülmények között végeztük, CDj (Charles River) fajú hím egereken.

Ismeretes, hogy ha egereknek parenterális úton nagy mennyiségű 5-HTP-t adnak be, az állatokon jellegzetes magatartási tünetek (reszketés, törzsi vonaglás, hátsó lábak szétcsúszása, fejrázás, fokozott általános mozgékonyság) észlelhetők. Az 5-HTP hatását fokozó aktivitás vizsgálatához e tünetcsoport közül a remegést választottuk. Az általunk alkalmazott vizsgálati módszer, amely a Gouret-módszer [J. Pharmacol. (Paris) 5, 453 (1975)] módosított yáltozatának tekinthető, a következő volt:

A kísérleteket 8—8 hím egérből álló állatcsoportokon végeztük. Az állatoknak a t=0 időpontban intraperitoneális úton, 9%o-es vizes nátriumklorid-oldatban 150 mg/kg 5-HTP-t adtunk be. A t = 30 perc időpontban az állatoknak szubkután úton, 9%o-es vizes nátrium klorid oldatban beadtuk a vizsgálandó vegyületet, majd a t=75 perc időpontban megvizsgáltuk az egyes állatok remegését. Az állatok remegését a következő számskálával jel emeztük:

0: remegés nem észlelhető;

1: átlagos intenzitású remegés;

2: az átlagosnál intenzívebb remegés.

Az l. sz. kontroli-csoportban az állatoknak az 5-HTP beadása után vizsgálandó hatóanyag helyett 9%o-es vizes nátriu nklorid-oldatot adtunk be szubkután úton, míg a 2. sz. kontroli-csoportban az állatoknak 5-HTP helyett intraperitoneális úton 9%o-es vizes nátriumklorid-oldatot adtunk be. A 2. sz. kontroli-csoport esetén az állatoknak ugyanannyi vizsgálandó vegyületet adtunk be, mint az

5-HTP-veI is kezelt állatoknak. Ez az összehasonlító kísérlet a vizsgálandó hatóanyagok saját hatásainak kimutatására szolgált.

Az egyes csoportokban összegeztük az elért pontszámekat, és a kapott összegből csoportátlagot számítotturk. Az így kapott értékeket a beadott dózisokkal összehasonlítva határoztuk meg a vizsgálandó vegyületek ED₅₀-értékeit. ED₅₀-értéknek azokat a dózisokat tekintettük (mg/kg egységekben kifejezve), amelyek beadása esetén a remegés csoportátlaga1 volt.

Az észlelt eredményeket a 2. táblázatban közöljük.

2. táblázat 5-HTP dózisa mg/kg i. p. Hatóanyag ED₅₀ mg/kg s.c. 150 Az 1. példa szerint előállított vegyület 12

A 2. sz. kontroli-csoporton észlelt eredmények azt muta'ják, hogy az 1. példa szerint előállított vegyületek 25 mg/kg-os dózisban saját hatást nem fejtenek ki.

A fenti adatokból megállapíthatjuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek jelentős mértékben fokozzák az 5-HTP aktivitását. Ezek az eredmények összhangban vannak az (I) általános képletű vegyületek szerotoninfelvételt gátló aktivitásával.

3. Anti-arrhythmiás hatás vizsgálata:

Az (I) általános képletű vegyületek anti-arrhythmiás hatását patkányokon vizsgáltuk.

Ismert, hogy ha patkányoknak perfúzió formájában, lassú ütemben akonitint adnak be, meghatározott idő elteltevei az állatokon ventrikuláris arrhyhtmia észlelhető. Az anti-arrhythmiás hatású vegyületek késleltetik a vertrikuláris arrhythmia fellépésének idejét; a késleltetés ideje arányos a vizsgált vegyületek aktivitásával.

A kísérleteket 5—5 patkányból álló állatcsoportokon végeztük. A hím patkányokat 10%-os uretán-oldattal altattuk (az állatoknak intraperitoneális úton 1 g/kg uretánt adtunk be), majd az állatok penis-vénájába katétert helyeztünk, és felvettük az állatok elektrokardiogramját. A t=0 időpontban az állatoknak injekció form íjában beadtuk a vizsgálandó vegyület vizes oldatát. A beadagolás 30 másodpercet vett igénybe. Minden állatnak 2,5 m!/kg oldatot adtunk be. A t=90 másodperc dőpontban, azaz 1 perccel az injekció beadása után az állatoknak perfúzió formájában, 20 ,utg/perc sebességgel akonitint adtunk be mindaddig, amíg az állatok EKG-görbéjén jellegzetes szupraventrikuláris extrasystole megjelenését észleltük. A perfúzió idejét feljegyeztük, és az adatokból meghatároztuk az egyes vegyületek ED_5ű-értékét (a perfúziós időt 50%-kai megnyújtó dúzis, mg/kg). Az észlelt eredményeket, továbbá a vizsgált vegyületek toxicitás-adatait (LD_5Ű) és terápiás indexét (LD₅₀/ED₅₀) a 3. táblázatban közöljük.

3.táblázat

Vegyület (példa száma) LD₅o mg/kg i. v. mg/kg j. v. ld₅₀.ed₃₀ 1. 30 12 2,5 2. 21 0,7 30 3. 42 15 2,8 4. 22 2,3 9,6 Kinidin 70 7,5 9,3 Dizopiramid 26 4 6,5

Az adatokból megállapítható, hogy az (I) általános képletű vegyületek erős anti-arryhthmiás hatással rendelkeznek. A 2. és 4. példa szerint előállított vegyület aktivitása nemcsak abszolút értékben múlja felül az összehasonlító anyagok (kinidin, dizopiramid) hatását, hanem e vegyületek az összehasonlító anyagokéinál kedvezőbb terápiás indexszel is rendelkeznek.

4, Szerotoninnal kiváltott alvás fokozása:

Közismert, hogy a cerebrális szerotonin az alvási folyamatban jelentős szerepet tölt be [C. R. Acad. Sci. Paris, 264, 360(1967)].

Kifejlett állatokon a szerotonin altató hatása nem mérhető, mert ez az anyag nem hatol át a vér-liquorgáton. Csirkéken azonban, amelyek vér-liquorgáton nem rendelkeznek, az intravénás injekció formájában beadott szerotonin centrális hatásai könnyen tanulmányozhatók.

A kísérleteket 12—12 csirkéből álló állatcsoportokon hajtottuk végre. Az állatoknak intravénás úton 0,1 mg/kg szerotonint adtunk be. Ilyen körülmények között az állatok 25%-a elaludt.

Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy ha az állatokat 0,1 mg/kg szerotoninnal és változó mennyiségű (I) általános képletű vegyülettel kezeltük (mindkét anyagot egyidőben, intravénás úton adtuk be), azelalvó állatok részaránya lényegesen nagyobb volt 25%-nál. Megállapíthatjuk tehát, hogy az (I) általános képletű vegyületek fokozzák a szerotonin altató hatását.

5. Érrendszeri hatások vizsgálata:

E kísérletsorozatban azt vizsgáltuk, hogyan fokozzák az (1) általános képletű vegyületek a szerotonin érrendszeri hatásait. A vizsgálatokat a Vargaftig [Eur. J. Pharmacol. 25, 216 (1974)] által módosított Loux-módszerrel [Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. 183, 98 (1970)] végeztük. Altatott kutyák nyaki ütőerébe növekvő ntenynyiségű, kumulált dózisú szerotonint injektáltunk. 0,20 y.g/kg-nál nagyobb dózis esetén a sinus összterjedelmének fokozódását észleltük; ugyanakkor az állatok orrnyálkahártyájában érösszehúzódás lépett fel. Az ér4 összehúzódás mértékét úgy határoztuk meg, hogy az állatok orrüregét hermetikusan elzártuk a külső környezettől, és nyomásmérővel kötöttük össze.

Az (I) általános képletű vegyületek önmagukban adagolva ebben a kísérletben nem mutattak érösszehúzó hatást, ugyanakkor azonban jelentős mértékben fokozták a szerotonin érösszehúzó aktivitását.

Az (I) általános képletű vegyületek ennek következtében igen előnyösen alkalmazhatók a migrén kezelésére [Psychopharmacologia 29, 347 (1973)].

6. Toxikológiai vizsgálatok:

Az (I) általános képletű vegyületek toxikus dózisát és a szubtoxikus dózisok beadásakor fellépő kísérő tüneteket CD! (Charles River) fajú hím egereken határoztuk meg. Az LD₅₀ értékeket 3 napos megfigyelési idő után számítottuk ki Reed és Muench módszerével [Amer. J. Hyg. 27, 493 (1938)]. A vegyületeket intravénás és orális adagolás esetén egyaránt vizsgáltuk.

Valamennyi vizsgált vegyület mind orális, mind intravénás adagolás esetén szubtoxikus dózisokban adagolva hasonló tüneteket vált ki. A legjellegzetesebb tünetek a következők: farokmerevedés, remegés, nehéz légzés és rángógörcs.

A vegyületek LD_5n-értékeit a 4. táblázatban foglaljuk össze.

4. táblázat

Vegyület ^LDso mg/kg (egér)

(példa szama) i. V. p. 0. 1. 30 525 2. 21 600 3. 42 600 4. 22 600

A felsorolt adatokból megállapítható, hogy az (I) általános képletű vegyületek egérrel szemben viszonylag kevéssé toxikusuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint azok gyógyászaidéig alkalmazható savaddíciós sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké, például tablettákká, kapszulákká, zselatinbevonatú pilulákká, kúpokká, orálisan vagy parenterálisan adagolható oldatokká és hasonló kompozíciókká alakíthatjuk. E gyógyászati készítményeket elsősorban a szerotoninerg-rendszer működési zavaraira visszavezethető kóros állapotok (különösképpen a depresszióval járó pszichés rendellenességek) kezelésére, továbbá alvásszabályozó, *antiarrhythmiás és érösszehúzó gyógyszerekként használhatjuk fel.

A vegyületek szükséges dózisa az adagolás módjától és az elérni kívánt hatástól függően változik. Orális adagolás esetén a vegyületeket például 5—250 mg-os napi dózisban adagolhatjuk, 1—50 mg-os részletdózisokra elosztva.

A találmány szerinti gyógyszerkompozíciók előállítását a következő példákkal szemléltetjük. A gyógyszerkompozíciók hatóanyaga az 1—4. példa bármelyike szerinti vegyület lehet.

-4179758

1. Tabletta előállítása

1. A tabletták összetétele

Az alábbi összetételi adatokat közöljük példaként nem korlátozó értelemben.

A példa B példa C példa Hatóanyag 10 mg 25 mg 50 mg Mikrokristályos cellulóz 20 mg 75 mg 75 mg Mannit 50 mg 41 mg 41 mg Polividon 4 mg 10 mg 10 mg Metilezett kazein 10 mg 0 0 Karboximetil-kemé- nyítő (nátriumsó) 0 25 mg 25 mg Szilikagél 0 4 mg 4 mg Talkum 5 mg 18 mg 18 mg Magnézium-sztearát 1 mg 2 mg 2 mg 1 tablettához összesen 100 mg 200 mg 225 mg

2. A tabletták elkészítése

A hatóanyagot szitálás után gondosan összekeverjük a mannittal és a mikrokristályos cellulózzal egy planétás keverőben. Ezután granulálható massza előállítása végett az anyagot oly módon nedvesítjük meg, hogy polividon 20%-os metanolos oldatával, majd szükség esetén metanollal keverjük össze. A nedves masszát egy 3 mmes nyílásokat tartalmazó ráccsal felszerelt rezgő granuláló gépben granuláljuk. A granulátumot 45 °C-os levegős szárító szekrényben megszárítjuk, majd a száraz granulátumot 1 mm-es lyukméretű szitán átszitáljuk. Ezután hozzáadjuk a még hátralevő komponenseket, és egy planétás keverővei alaposan összekeverjük. Ezután alternáló vagy rotációs présen tablettává sajtoljuk.

A tablettákat ezután polietilén sisakkal felszerelt kompenzátoros pilulázóban vagy bliszterben kondicionáljuk.

5 TI. Kapszula előállítása

A fenti módon előállított granulátumot kapszulába is betölthetjük. így például a fenti B példában megadott összetételű granulátumot 2-es méretű kapszulába tölt10 jük, ezek mindegyike 200 mg kompozíciót tartalmaz. A kapszulákat pilulázóban vagy bliszterben kondicionáljuk

III. injektálható oldat előállítása

1. Az injektálható oldatok összetétele

Példaként, nem korlátozó értelemben megadjuk az alábbi összetételt:

hatóanyag 25,0mg aszkorbinsav 25,0mg nátrium-metabiszulfit 2,5mg nátriumklorid 11,0mg

25 injekciós víz 2,0 ml térfog: t eléréséhez szükséges mennyiség

2. Az injektálható oldat elkészítése

Az injekciós vizet nitrogén átbuborékoltatásával oxigénmentesítjük. Ezután nitrogénáramban feloldjuk benne egymás után az aszkorbinsavat, a hatóanyagot, a nátrium-metabiszulfitot és a nátrium-kloridot. Ezután 35 a térfogatot oxigénmentesített vízzel beállítjuk, majd az oldato' millipore szűrőn (pólusmérete: 0,22 μ) leszűrjük, és 2 ml-es ampullákba töltjük nitrogén-atmoszférában. Az arr puhákat leforrasztjuk és l órán át sterilizáljuk 100 °C on.

40 Az t mpullákat 1,6, 10 vagy 20 ampullát tartalmazó dobozokban kondicionáljuk.

2 db képletrajz

A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója

84.590.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató