JPS63233983A - テオフィリンメチルジチオランおよびテオフィリンメチルジチアニル誘導体 - Google Patents
テオフィリンメチルジチオランおよびテオフィリンメチルジチアニル誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
良匪盆ば訪
本発明は抗気管支痙攣活性および鎮咳活性を有しかつ呼
吸系の障害の治療に用いることができる7位が置換され
たテオフィリンの新しい誘導体に関する。
吸系の障害の治療に用いることができる7位が置換され
たテオフィリンの新しい誘導体に関する。
発明の背景
米国特許第4187308号は化合物7−[2゜−(1
′,3′−ジオキソラニルコーメチルコーテオフィリン
の抗気管支痙攣活性および鎮咳活性、ならびに気管支痙
孝、気管支喘息および慢性気管支炎の治療処置における
その使用を記載している。
′,3′−ジオキソラニルコーメチルコーテオフィリン
の抗気管支痙攣活性および鎮咳活性、ならびに気管支痙
孝、気管支喘息および慢性気管支炎の治療処置における
その使用を記載している。
また、イタリア特許第21370−A/80号も鎮咳活
性および抗気管支痙攣活性によって特徴づけられる一連
の種々に置換されたテオフィリンメチルジオキソラン誘
導体を記載している。
性および抗気管支痙攣活性によって特徴づけられる一連
の種々に置換されたテオフィリンメチルジオキソラン誘
導体を記載している。
発明の開示
公知化合物よりも大きな抗気管支痙学活性および鎮咳活
性を有する新しいテオフィリン誘導体の製造について研
究を続けるうちに、出願人は新しい群の化合物を同定す
ることに成功した。
性を有する新しいテオフィリン誘導体の製造について研
究を続けるうちに、出願人は新しい群の化合物を同定す
ることに成功した。
かくして、本発明の主題は、一般式:
[式中、Rは
(n) (III)
(IV) (V)
よりなる群から選択され、
ここに、Xはl−1−1−CHt N Ht、−CH
。
。
NHR+1−CH*−NHCORl、−CH* OH。
−−CHt OCORl−CHt OCOCOO夏(、
CHffiCOOHおよび−CHtCOOR,よりなる
群から選択され、ここにR8はメチル、エチルおよび2
−オキシエチルよりなる群から選択される]を有する新
しいテオフィリンメチルジチオランおよびテオフィリン
メチルジチアニル誘、導体、ならびにそれらの医薬上許
容される塩よりなる。
CHffiCOOHおよび−CHtCOOR,よりなる
群から選択され、ここにR8はメチル、エチルおよび2
−オキシエチルよりなる群から選択される]を有する新
しいテオフィリンメチルジチオランおよびテオフィリン
メチルジチアニル誘、導体、ならびにそれらの医薬上許
容される塩よりなる。
驚くべきことに、前記にて定義される一般式による範囲
の化合物は粘液溶解活性ならびに抗気管支痙孝活性およ
び鎮咳活性を有する。
の化合物は粘液溶解活性ならびに抗気管支痙孝活性およ
び鎮咳活性を有する。
前記にて示した化合物のうち好ましいものは、Xが水素
であるもの、さらに詳しくは、以下の:化合物1: 7
−[2°−(1′,3′−ジチオラニル)−メチル]−
テオフィリン、融点125〜127℃、 化合物2ニア−[2°−(1′,3′−ジチアニル)−
メチル]−テオフィリン、融点151〜153℃、 化合物3ニア−[2°−(1′,3′−ジチオラニル)
−メチル]−テオフィリンスルホキシド、融点200〜
202℃、および 化合物4ニア−[2°−(1′,3′−ジチオラニル)
−メチル]−テオフィリンスルホキシド、化合物3のジ
アステレオマー、融点201〜203℃である。
であるもの、さらに詳しくは、以下の:化合物1: 7
−[2°−(1′,3′−ジチオラニル)−メチル]−
テオフィリン、融点125〜127℃、 化合物2ニア−[2°−(1′,3′−ジチアニル)−
メチル]−テオフィリン、融点151〜153℃、 化合物3ニア−[2°−(1′,3′−ジチオラニル)
−メチル]−テオフィリンスルホキシド、融点200〜
202℃、および 化合物4ニア−[2°−(1′,3′−ジチオラニル)
−メチル]−テオフィリンスルホキシド、化合物3のジ
アステレオマー、融点201〜203℃である。
特に、前記化合物(1)〜(4)は、長期治療に際して
も治療用憤にて副作用または習慣性をひき起こすことが
なく、また、毒性も無視できる。
も治療用憤にて副作用または習慣性をひき起こすことが
なく、また、毒性も無視できる。
すべてのこれらの化合物は気管支筋弛緩活性および同時
に粘液溶解作用を示した:化合物(1)は最も好適な治
療指標を有するものである。Xが水素以外であって、x
h<親水性の置換基である前記群より選択される誘導体
は、加水分解に限定される簡単な代謝変換の結果、化合
物(1)〜(4)を遊離できるこれらの化合物の前駆体
である。
に粘液溶解作用を示した:化合物(1)は最も好適な治
療指標を有するものである。Xが水素以外であって、x
h<親水性の置換基である前記群より選択される誘導体
は、加水分解に限定される簡単な代謝変換の結果、化合
物(1)〜(4)を遊離できるこれらの化合物の前駆体
である。
本発明のさらなる主題は前記化合物の製造方法よりなる
。
。
特に、Rが前記した基(II)および(III)により
構成される式(1)の誘導体の製造方法は、7−テオフ
ィリン−アセトアルデヒドを、エタンジチオールお並び
1.3−プロパンジチオールよりなる群から選択され、
前記群から選択されるX基で置換されたジチオールと反
応させる工程を包含する。
構成される式(1)の誘導体の製造方法は、7−テオフ
ィリン−アセトアルデヒドを、エタンジチオールお並び
1.3−プロパンジチオールよりなる群から選択され、
前記群から選択されるX基で置換されたジチオールと反
応させる工程を包含する。
合成は、好ましくは、ルイス酸型、無水ハロゲン水素酸
または硫酸の酸触媒の存在において、75℃以下の温度
で、エーテル性溶液中で行う。溶媒を除去し、次いで、
塩基性洗浄およびひき続いてシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーによって、好ましくはクロロホルム溶液中で合
成生成物を精製する。
または硫酸の酸触媒の存在において、75℃以下の温度
で、エーテル性溶液中で行う。溶媒を除去し、次いで、
塩基性洗浄およびひき続いてシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーによって、好ましくはクロロホルム溶液中で合
成生成物を精製する。
化合物(3)および(4)の合成についての一般的方法
は、ジオチラン誘導体と過酸化水素との反応によりなる
。ジオチランを好ましくは氷酢酸に溶解し、室温にて過
酸化水素、好ましくは35%過酸化水素との反応を行う
。反応が完了すると、生成物をエチルエーテルで沈澱さ
せ、得られた化合物をブフナー漏斗で収集する。ジアス
テレオ異性誘導体(3)および(4)を分離し、シリカ
のカラム中で精製する。行った調製テストにおいて、I
R。
は、ジオチラン誘導体と過酸化水素との反応によりなる
。ジオチランを好ましくは氷酢酸に溶解し、室温にて過
酸化水素、好ましくは35%過酸化水素との反応を行う
。反応が完了すると、生成物をエチルエーテルで沈澱さ
せ、得られた化合物をブフナー漏斗で収集する。ジアス
テレオ異性誘導体(3)および(4)を分離し、シリカ
のカラム中で精製する。行った調製テストにおいて、I
R。
NMRおよびマススペクトルにより前記にて示した構造
が確認された。
が確認された。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。
、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例1
化合物(1): 7−[2°−(1’、3’−ジチオラ
ニル)−メチルコーテオフィリンの調製 7−テオフィリン−アセトアルデヒド(分子最222)
10gを無水ジオキサン350x(2に溶解し、60お
よび70℃の間の温度まで加熱する。エタン−1,2−
ジチオールLOyQおよび三フッ化ホウ素エーテレート
12.5112を添加する。前記温度を維持しつつ、混
合物を5時間反応させる。真空下でジオキサンを除去し
、残渣をクロロホルム30011Q中に採取する。クロ
ロホルム溶液を5%NaOH溶液、次いで飽和NaCl
2溶液で洗浄する。
ニル)−メチルコーテオフィリンの調製 7−テオフィリン−アセトアルデヒド(分子最222)
10gを無水ジオキサン350x(2に溶解し、60お
よび70℃の間の温度まで加熱する。エタン−1,2−
ジチオールLOyQおよび三フッ化ホウ素エーテレート
12.5112を添加する。前記温度を維持しつつ、混
合物を5時間反応させる。真空下でジオキサンを除去し
、残渣をクロロホルム30011Q中に採取する。クロ
ロホルム溶液を5%NaOH溶液、次いで飽和NaCl
2溶液で洗浄する。
溶媒を除去し、CH*CQt/エタノール(99:l)
溶離液を用いるシリカカラムで生成物を精製する。
溶離液を用いるシリカカラムで生成物を精製する。
収率ニア0%。メタノールより再結晶し、化合物は12
5〜127℃の融点を有する。
5〜127℃の融点を有する。
マススペクトル、IRおよびNMRスペクトルにより化
合物(1)の構造を確認する。
合物(1)の構造を確認する。
本発明による化合物およびそれらの医薬上許容される塩
は、特に、粘液性および痙慢性咳を伴う気管支痙字、気
管支喘息、および慢性閉塞性気管支炎の治療用に、通常
の賦形剤、担体、着色剤および甘味剤と共に、錠剤、カ
プセル剤、懸濁剤、顆粒剤、および生薬の如き通常の医
薬形態で投与することができる。
は、特に、粘液性および痙慢性咳を伴う気管支痙字、気
管支喘息、および慢性閉塞性気管支炎の治療用に、通常
の賦形剤、担体、着色剤および甘味剤と共に、錠剤、カ
プセル剤、懸濁剤、顆粒剤、および生薬の如き通常の医
薬形態で投与することができる。
実施例により、好ましい医薬形態の組成物を以下に示す
。
。
医薬形態
以下の組成を有する錠剤およびカプセル剤:*ジオチラ
ン 0.2009マンニトール
0.0709ミクロクリスタリ
ンセルロース 0.0529コロイド状シリカ
o、o2agタルク
0.0249P、V、P、
0.020fス、テアリン酸マグ
ネシウム 0.0089*ジオチランなる
語は化合物(1): 7−[2’−(1′,3′−ジチ
オラニル)−メチル]−テオフィリンをいう。
ン 0.2009マンニトール
0.0709ミクロクリスタリ
ンセルロース 0.0529コロイド状シリカ
o、o2agタルク
0.0249P、V、P、
0.020fス、テアリン酸マグ
ネシウム 0.0089*ジオチランなる
語は化合物(1): 7−[2’−(1′,3′−ジチ
オラニル)−メチル]−テオフィリンをいう。
400xgの錠剤およびカプセル剤:
*ジオチラン 0.4009マ
ンニトール 0.1009ミクロ
クリスタリンセルロース 0.0529コロイド
状シリカ 0.0629タルク
0.0509P、V、P
、 0.03Ofステア
リン酸マグネシウム o、oto9以下の組
成を有する500m9遅延錠剤:*ジオチラン
500m9スクロース
240尻9トウモロコシスターチ
50肩9ステアリン酸マグネシウム
10π2ミクロクリスタリンセルロース
100g00gディフラッフf furac)
LOOig2.5%経口懸濁剤 該懸濁剤は100y当たり: * ジオチラン 2.509ソル
ビトール、70% 50.009レビラ
イト(levil 1te) 4.
0QIFエマルジオナール(emulsional)
1.209オレンジの可溶性抽出物
1.00gp−ヒドロキシ安息香酸メチル
0.139蒸留水、適量 10
0gまでを含有する。
ンニトール 0.1009ミクロ
クリスタリンセルロース 0.0529コロイド
状シリカ 0.0629タルク
0.0509P、V、P
、 0.03Ofステア
リン酸マグネシウム o、oto9以下の組
成を有する500m9遅延錠剤:*ジオチラン
500m9スクロース
240尻9トウモロコシスターチ
50肩9ステアリン酸マグネシウム
10π2ミクロクリスタリンセルロース
100g00gディフラッフf furac)
LOOig2.5%経口懸濁剤 該懸濁剤は100y当たり: * ジオチラン 2.509ソル
ビトール、70% 50.009レビラ
イト(levil 1te) 4.
0QIFエマルジオナール(emulsional)
1.209オレンジの可溶性抽出物
1.00gp−ヒドロキシ安息香酸メチル
0.139蒸留水、適量 10
0gまでを含有する。
泡起性顆粒剤
各パケットは:
新生児用 小児用
*ジオチラン 0.0509 0.10
09凍結乾燥柑橘類果実 0.59L9フルクト
ース 1.259 2.59クエン酸
0.259 0.59炭酸水素ナ
トリウム O,’a59Q、79を含有する。
09凍結乾燥柑橘類果実 0.59L9フルクト
ース 1.259 2.59クエン酸
0.259 0.59炭酸水素ナ
トリウム O,’a59Q、79を含有する。
小児用生薬:
*ジオチラン 200m9半合成グ
リセリド、適Wk 1.5 yまで成人用生薬
: *ジオチラア 400xci半合
成グリセリド、適量 2,59まで1星笠固汰 一連のin vitroおよびin vivoテストに
より本発明による好ましい化合物の薬理学活性をドキソ
フィリン(7−[2°−(1′,3′−ジオキソラニル
)−メデル]−テオフィリン)およびアミノフィリンの
如き公知化合物の活性と比較してテストした。
リセリド、適Wk 1.5 yまで成人用生薬
: *ジオチラア 400xci半合
成グリセリド、適量 2,59まで1星笠固汰 一連のin vitroおよびin vivoテストに
より本発明による好ましい化合物の薬理学活性をドキソ
フィリン(7−[2°−(1′,3′−ジオキソラニル
)−メデル]−テオフィリン)およびアミノフィリンの
如き公知化合物の活性と比較してテストした。
in vitroテスト
→完全に摘出したモルモット気管についての化合物(1
)、(2)、(3)、(4)、ドキソフィリンおよびア
ミノフィリンの活性 エーテル麻酔によって殺した後、気管を取り出すために
30匹のホワイト・モルモットを用いた。
)、(2)、(3)、(4)、ドキソフィリンおよびア
ミノフィリンの活性 エーテル麻酔によって殺した後、気管を取り出すために
30匹のホワイト・モルモットを用いた。
適当に酸素通気し、37℃の温度に調節したタレブス溶
液浴50x(!に該気管を入れた。
液浴50x(!に該気管を入れた。
部分的に修正したディ・ジャミーソン(D。
J aIIieson)の方法、1962、ブリティッ
シュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・
ケミオセラビ−(Brit、 J 、 Pharma
col、 andChemiotherapy)、19
,286により、気管の下方端部を閉じ、一方、ポリグ
ラフに連結した容量差を測定するための変換器につない
だポリエチレン管に上方端を接続した。
シュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・
ケミオセラビ−(Brit、 J 、 Pharma
col、 andChemiotherapy)、19
,286により、気管の下方端部を閉じ、一方、ポリグ
ラフに連結した容量差を測定するための変換器につない
だポリエチレン管に上方端を接続した。
気管およびポリエチレン管を共にクレブス溶液で満たし
た。かく調製した気管のアセチルコリンおよびヒスタミ
ンに対する応答を、該浴への該生成物の添加の前後に調
べた。得られた結果を第1表および第1図に示す。
た。かく調製した気管のアセチルコリンおよびヒスタミ
ンに対する応答を、該浴への該生成物の添加の前後に調
べた。得られた結果を第1表および第1図に示す。
第1表
完全に摘出したモルモット気管におけるヒスタミンニ塩
酸(5・10− @9/IQ)の収縮作用に対する化合
物1,2.3.4、ドキソフィリンおよびアミノフィリ
ンの効果 in vivoテストはin vitroで得られた結
果に基づき、最も活性であった化合物(1)のみについ
て行った。
酸(5・10− @9/IQ)の収縮作用に対する化合
物1,2.3.4、ドキソフィリンおよびアミノフィリ
ンの効果 in vivoテストはin vitroで得られた結
果に基づき、最も活性であった化合物(1)のみについ
て行った。
a)モルモットにおける塩化アセチルコリン(0゜07
5 mti/kti、静脈内投与)による気管支痙牽に
ついての化合物(IO2−[2’−(1°、3゛−ジチ
オラニル)−メヂル]−テオフィリン)、ドキソフィリ
ンおよびアミノフィリンの活性比較 これらのテストについては、コリエル・エイチ・オー・
ジェイ(Collier H,0,J 、Xl 960
)、ブリティッシュ・ジャーナル・才ブ・フ7−マコロ
ジー(B rit、 J 、 P harmacol、
)、15,290の変法のいくらかと共にコンツェット
およびレスラー(Konzett and Roesl
er)の方法(1940)、アーク・エクスプ・パス・
フィルマーク(A rch。
5 mti/kti、静脈内投与)による気管支痙牽に
ついての化合物(IO2−[2’−(1°、3゛−ジチ
オラニル)−メヂル]−テオフィリン)、ドキソフィリ
ンおよびアミノフィリンの活性比較 これらのテストについては、コリエル・エイチ・オー・
ジェイ(Collier H,0,J 、Xl 960
)、ブリティッシュ・ジャーナル・才ブ・フ7−マコロ
ジー(B rit、 J 、 P harmacol、
)、15,290の変法のいくらかと共にコンツェット
およびレスラー(Konzett and Roesl
er)の方法(1940)、アーク・エクスプ・パス・
フィルマーク(A rch。
E y、p、 P aLh、 P harmak)、1
91.71を用いた。
91.71を用いた。
体重300〜450gの雄モルモットをウレタン麻酔(
19/に9、腹腔的投与)下で用いた。
19/に9、腹腔的投与)下で用いた。
静脈投与用にカニユーレを頚静脈に挿入し、一方、1分
間に約70回の通気頻度で操作する小動物に適した人工
呼吸ポンプ(バルマー(P almer))に気管を連
結することによって該動物を適当に調製した。ポリグラ
フバタグリアーランゴニ(Battaglia −Ra
ngoni)についての変換器によって呼吸曲線を記録
した。
間に約70回の通気頻度で操作する小動物に適した人工
呼吸ポンプ(バルマー(P almer))に気管を連
結することによって該動物を適当に調製した。ポリグラ
フバタグリアーランゴニ(Battaglia −Ra
ngoni)についての変換器によって呼吸曲線を記録
した。
0 、075 sty/に9静脈内投与量におけるアセ
チルコリンの静脈内投与により気管支痙申を誘発した。
チルコリンの静脈内投与により気管支痙申を誘発した。
アセチルコリンに対する2の等しい応答の後、調査すべ
き薬剤を静脈内投与した。
き薬剤を静脈内投与した。
得られた結果を第2表および第2図に示す。
表に示した結果は、化合物1: 7−[2’−1’。
3゛−ジチオラニル)メヂルテオフィリン]の抗気管支
痙学効果はドキソフィリンの約2倍であり、アミノフィ
リンの約5倍であることを示している。
痙学効果はドキソフィリンの約2倍であり、アミノフィ
リンの約5倍であることを示している。
b)化合物11 ドキソフィリンおよびブロモヘキシン
塩酸塩の粘液溶解活性 これらの試験については、ぺり−、ダブリュー・エフ、
ボイド、イー・エム、ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジ−(Perry、 W、F、、 Boyd、 E。
塩酸塩の粘液溶解活性 これらの試験については、ぺり−、ダブリュー・エフ、
ボイド、イー・エム、ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジ−(Perry、 W、F、、 Boyd、 E。
M、、’J、Pharmacol)、 73. 65
(1941)によって記載され、かつ、本発明者らによ
って記載され、かつ、本発明者らによって適当に修正さ
れた方法を用いた。
(1941)によって記載され、かつ、本発明者らによ
って記載され、かつ、本発明者らによって適当に修正さ
れた方法を用いた。
体重2.8〜3 、5 kgのニューシーラント型内ウ
サギ(雄)を用いた。
サギ(雄)を用いた。
手術前の準備は、非麻痺性中枢鎮痛剤(チリジン(ti
lidine))9zy/kL i、m、を用いた処置
およびキシロカイン0 、9 x9/に9−1%溶液を
用いた気管部位の局部麻酔からなる。該薬理前処理の1
5〜20分後に外科手術を開始した。
lidine))9zy/kL i、m、を用いた処置
およびキシロカイン0 、9 x9/に9−1%溶液を
用いた気管部位の局部麻酔からなる。該薬理前処理の1
5〜20分後に外科手術を開始した。
気管を露出させ、直径約5〜6xmの穴をその腹側に開
けた。次いで、該気管を、適当に縦に切断して該気管に
開けた穴とカニユーレの第3のアーム(垂直)の開口が
結合するようにした三方ポリプロピレンカニユーレのよ
り低いアームに導入し、かくして、それを外部と通じる
ようにした。
けた。次いで、該気管を、適当に縦に切断して該気管に
開けた穴とカニユーレの第3のアーム(垂直)の開口が
結合するようにした三方ポリプロピレンカニユーレのよ
り低いアームに導入し、かくして、それを外部と通じる
ようにした。
次いで、該カニユーレは該気管の外部を包囲し、滅菌外
科用絹糸で一定の場所に固定された。
科用絹糸で一定の場所に固定された。
該粘液を収集するために該カニユーレの垂直アームにポ
リプロピレン容器(容量的2iのを取り付け、次いで傷
を縫合した。
リプロピレン容器(容量的2iのを取り付け、次いで傷
を縫合した。
試験物質の経口投与の4時間前および該処置の4時間後
に該気管粘液を収集した。
に該気管粘液を収集した。
得られた結果を以下の第3表に示す。
これらから、化合物1は用量相関粘液溶解活性を有する
ことが明らかである。すなわち、100πy/kyの用
量にて、それは400 tx9/に9の用量のブロモヘ
キシン塩酸塩より活性であった。しかしながら、ドキソ
フィリンは粘液溶解活性を示さなかった。
ことが明らかである。すなわち、100πy/kyの用
量にて、それは400 tx9/に9の用量のブロモヘ
キシン塩酸塩より活性であった。しかしながら、ドキソ
フィリンは粘液溶解活性を示さなかった。
急性毒性の測定
化合物lの急性経口毒性の測定は、比較化合物としてド
キソフィリンおよびアミノフィリンを用いてマウスおよ
びラットの両方において行った。
キソフィリンおよびアミノフィリンを用いてマウスおよ
びラットの両方において行った。
該生成物は、体重100g当りll112の濃度でカル
ボキシメチルセルロースの0.5%懸濁水溶液にて投与
した。
ボキシメチルセルロースの0.5%懸濁水溶液にて投与
した。
それぞれの薬剤で処置後、その一般的状態、行動および
死亡数を記録しながら該動物を20日間連続して観察し
た。
死亡数を記録しながら該動物を20日間連続して観察し
た。
該LDso値は、リッチフィールドおよびウィルコクメ
ン(L 1tchfield and Wilcoxo
n)の統計法、ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル
・アンド・エクスペリメンタル・セラビューティックス
(J 、 Pharmacol、 EXP、 Ther
ap、)、 96 、99(1949)により計算した
。
ン(L 1tchfield and Wilcoxo
n)の統計法、ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル
・アンド・エクスペリメンタル・セラビューティックス
(J 、 Pharmacol、 EXP、 Ther
ap、)、 96 、99(1949)により計算した
。
第4表
経口投与した化合物1: 2−(7’−テオフィリンメ
チル)−1,3−ジチオラン、デ゛オキソフィリン:2
−(7’−テオフィリンメチル)−1,3−ジオキソラ
ンおよびアミノフィリンについてマウスおよびラットに
て得られたL D a。値および信頼限界
チル)−1,3−ジチオラン、デ゛オキソフィリン:2
−(7’−テオフィリンメチル)−1,3−ジオキソラ
ンおよびアミノフィリンについてマウスおよびラットに
て得られたL D a。値および信頼限界
第1図は、完全に摘出したモルモット気管におけるヒス
タミンニ塩酸塩(5μ9/肩g)の収縮作用に対する化
合物1.2.3.4、ドキソフィリンおよびアミノフィ
リンの効果を示すグラフ、第2図はモルモットにおける
アセチルコリンクロライド(0、075xg/に9.
i、v、)による気管支復学に対する化合物!、ドキソ
フィリンおよびアミノフィリンの効果を示すグラフであ
る。 なお、第1図中の記号は以下のとおりであり、*・・・
* 化合物1 EDso=126.119 C,L、95%= 52.3643−303.7570
、L、99%=25.1208−633.179X・・
・X 化合物2 E D 6. = 817.153 C,L、95%=268.149−2613.56C,
L、99%= 103.565−67670・・・O化
合物3 EDso”530 C,L、95%= 164.287−1524.25C
,L、99%= 76.2289−3684.96$・
・・$ ドキソフィリン ED5゜=177.161 C,L、95%= 165.656−189.4650
、L、99%= 156.616−200.40LL・
・・HE アミノフィリン EDs。= 206.105 C,L、95%= 116.876−363.458C
,L、99%=72.7532−583.883・・・
・・ 化合物4 EDsO=2241.84 C,L、95%=424.242−11846.7C,
L、99%= 105.549−47616.2C,L
、=信頼係数 第2図中の記号は以下のとおりである。 *・・・* 化合物I ED、。=0.996124 C,L、95%=0.104729−9.474540
、L、99%= 1.59445E−02−62,23
24X・・・X ドキソフィリン EDao=2.01949 C,L、95%=1.18433−3.443590、
L、99%=0.758225−5.378810・・
・0 アミノフィリン E D s。=4.97479 C,L、95%=0.300261−82.4231C
,L、99%= 2.87493E−02−860,8
39C,L、=信頼係数 特許出願人 イスティテユート・ビオロジコ・ケミオテ
ラピコ・ア・ビ・チ・ソシエ タ・ベル・アチオーニ
タミンニ塩酸塩(5μ9/肩g)の収縮作用に対する化
合物1.2.3.4、ドキソフィリンおよびアミノフィ
リンの効果を示すグラフ、第2図はモルモットにおける
アセチルコリンクロライド(0、075xg/に9.
i、v、)による気管支復学に対する化合物!、ドキソ
フィリンおよびアミノフィリンの効果を示すグラフであ
る。 なお、第1図中の記号は以下のとおりであり、*・・・
* 化合物1 EDso=126.119 C,L、95%= 52.3643−303.7570
、L、99%=25.1208−633.179X・・
・X 化合物2 E D 6. = 817.153 C,L、95%=268.149−2613.56C,
L、99%= 103.565−67670・・・O化
合物3 EDso”530 C,L、95%= 164.287−1524.25C
,L、99%= 76.2289−3684.96$・
・・$ ドキソフィリン ED5゜=177.161 C,L、95%= 165.656−189.4650
、L、99%= 156.616−200.40LL・
・・HE アミノフィリン EDs。= 206.105 C,L、95%= 116.876−363.458C
,L、99%=72.7532−583.883・・・
・・ 化合物4 EDsO=2241.84 C,L、95%=424.242−11846.7C,
L、99%= 105.549−47616.2C,L
、=信頼係数 第2図中の記号は以下のとおりである。 *・・・* 化合物I ED、。=0.996124 C,L、95%=0.104729−9.474540
、L、99%= 1.59445E−02−62,23
24X・・・X ドキソフィリン EDao=2.01949 C,L、95%=1.18433−3.443590、
L、99%=0.758225−5.378810・・
・0 アミノフィリン E D s。=4.97479 C,L、95%=0.300261−82.4231C
,L、99%= 2.87493E−02−860,8
39C,L、=信頼係数 特許出願人 イスティテユート・ビオロジコ・ケミオテ
ラピコ・ア・ビ・チ・ソシエ タ・ベル・アチオーニ
Claims (11)
- (1)式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、Rは ▲数式、化学式、表等があります▼(II)、▲数式、化
学式、表等があります▼(III)、 ▲数式、化学式、表等があります▼(IV)および▲数式
、化学式、表等があります▼(V) からなる群から選択され、XはH−、−CH_2−NH
_2、−CH_2−NHR_1、−CH_2−NHCO
R_1、−CH_2OH、−CH_2OCOR_1、−
CH_2OCOCOOH、−CH_2COOHおよび−
CH_2COOR_1からなる群から選択され、R_1
はメチル、エチルおよび2−オキシエチルからなる群か
ら選択される] で示されるテオフィリンメチルジチオランおよびテオフ
ィリンメチルジチアニル誘導体またはその医薬上許容さ
れる塩。 - (2)Xが水素である前記第(1)項の誘導体。
- (3)7−[2′−(1′,3′−ジチオラニル]メチ
ル]テオフィリン - (4)7−[2′−(1′,3′−ジチアニル]メチル
]テオフィリン - (5)7−[2′−(1′,3′−ジチオラニル]メチ
ル]テオフィリンスルホキサイドまたはそのジアステレ
オマー。 - (6)呼吸器系の疾患の治療に用いられる式( I )の
誘導体。 - (7)抗気管支痙攣、鎮咳および粘液溶解活性を有する
薬剤の調製のための式( I )の誘導体の使用。 - (8)活性成分として前記第(1)〜(5)項の化合物
の少なくとも1つを含有する抗気管支痙攣、鎮咳および
粘液溶解活性を有する医薬組成物。 - (9)ルイス酸、無水ハロゲン化水素酸および硫酸から
なる群から選択される酸触媒の存在下に7−テオフィリ
ン−アセトアルデヒドと ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
式、表等があります▼ [式中、Xは前記第(1)項と同意義である]からなる
群から選択されるチオールを反応させる工程からなるこ
とを特徴とするRが ▲数式、化学式、表等があります▼(II)、▲数式、化
学式、表等があります▼(III) からなる群から選択される式( I )で示されるテオフ
ィリン誘導体の製造法。 - (10)該反応がエーテル性溶液中75℃以下の温度に
て行われる前記第(9)項の製造法。 - (11)該ジチオラン誘導体と過酸化水素を反応させる
工程を包含することを特徴とするRが ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ である式( I )で示されるテオフィリン誘導体の製造
法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT67976/86A IT1197516B (it) | 1986-12-24 | 1986-12-24 | Derivati teofillinmetilanici e teofillinmetilditianici procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li comprendono |
IT67976A/86 | 1986-12-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63233983A true JPS63233983A (ja) | 1988-09-29 |
JP2609458B2 JP2609458B2 (ja) | 1997-05-14 |
Family
ID=11306879
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62326661A Expired - Lifetime JP2609458B2 (ja) | 1986-12-24 | 1987-12-23 | テオフィリンメチルジチオランおよびテオフィリンメチルジチアニル誘導体 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP0272596B1 (ja) |
JP (1) | JP2609458B2 (ja) |
AT (1) | ATE102623T1 (ja) |
CA (1) | CA1284996C (ja) |
DE (1) | DE3789290T2 (ja) |
ES (1) | ES2061478T3 (ja) |
IT (1) | IT1197516B (ja) |
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HU206884B (en) * | 1990-11-22 | 1993-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
IT1240843B (it) * | 1990-05-24 | 1993-12-17 | Malesci Istituto Farmacobiologico | Derivati xantinici 1-7 sostituiti ad attivita' antiasmatica, loro sali fisiologicamente accettabili, loro composizioni farmaceutiche e procedimento per la loro preparazione. |
IL100088A (en) * | 1990-11-21 | 1995-07-31 | Smithkline Beecham Corp | FNT inhibitor preparations containing histogenic transducts converted at positions 1, 3, and 8 |
MX9203323A (es) * | 1991-07-11 | 1994-07-29 | Hoechst Ag | El empleo de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones secundarias de las celulas nerviosas y trastornos funcionales despues de traumas craneo-cerebrales. |
US5786360A (en) | 1996-11-19 | 1998-07-28 | Link Technology Incorporated | A1 adenosine receptor antagonists |
EP1601649A4 (en) * | 2003-02-19 | 2009-03-04 | Endacea Inc | A1-adenosine receptor antagonistic |
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WO2004110379A2 (en) * | 2003-06-09 | 2004-12-23 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antagonists |
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DE2330742C2 (de) * | 1973-06-16 | 1982-07-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 1-(Oxoalkyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
US4109006A (en) * | 1976-10-12 | 1978-08-22 | Warren-Teed Laboratories, Inc. | 1,4-dithiinoxides |
US4309553A (en) * | 1977-09-27 | 1982-01-05 | American Cyanamid Company | Aldehydes and ketones containing a 4-(monoalkylamino)-benzoyl substituent |
IT1113122B (it) * | 1978-04-06 | 1986-01-20 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Composizione farmaceutica ad attivita' antibrocospastica e antitosse |
JPS5639091A (en) * | 1979-08-24 | 1981-04-14 | Maruko Seiyaku Kk | Xanthine derivative |
IT1195267B (it) * | 1980-04-15 | 1988-10-12 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Derivati teofillinmetildiossolanici,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
JPS5711981A (en) * | 1980-06-26 | 1982-01-21 | Sagami Chem Res Center | Theobromine derivative and its preparation |
JPS58134092A (ja) * | 1982-02-05 | 1983-08-10 | Sagami Chem Res Center | テオブロミン誘導体 |
JPS5939891A (ja) * | 1982-08-27 | 1984-03-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,3−ジチアン類、その製造法及び殺虫組成物 |
EP0171005B1 (en) * | 1984-07-27 | 1989-11-23 | BOEHRINGER BIOCHEMIA ROBIN S.p.A. | Xanthinylmethylthiazolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4755517A (en) * | 1986-07-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
-
1986
- 1986-12-24 IT IT67976/86A patent/IT1197516B/it active
-
1987
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- 1987-12-16 ES ES87118646T patent/ES2061478T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-16 EP EP87118646A patent/EP0272596B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-16 AT AT87118646T patent/ATE102623T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 CA CA000555134A patent/CA1284996C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-23 JP JP62326661A patent/JP2609458B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-24 US US07/137,694 patent/US4868186A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT1197516B (it) | 1988-11-30 |
ATE102623T1 (de) | 1994-03-15 |
EP0272596B1 (en) | 1994-03-09 |
DE3789290D1 (de) | 1994-04-14 |
EP0272596A3 (en) | 1990-03-28 |
US4868186A (en) | 1989-09-19 |
ES2061478T3 (es) | 1994-12-16 |
CA1284996C (en) | 1991-06-18 |
EP0272596A2 (en) | 1988-06-29 |
DE3789290T2 (de) | 1994-06-09 |
IT8667976A0 (it) | 1986-12-24 |
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