CH640533A5

CH640533A5 - 2-brom-9,10-dihydroergosin, verfahren zu dessen herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel.

Info

Publication number: CH640533A5
Application number: CH798979A
Authority: CH
Inventors: Breda Bole-Vunduk; Nebojsa Djordjevic; Boza Lavric; Cvetka Gruskovnjak; Magdalena Ocvirk; Hermina Krmelj; Ana Kocjan; Rudolf Rucman; Milena Kotar
Original assignee: Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date: 1978-09-04
Filing date: 1979-09-04
Publication date: 1984-01-13
Also published as: GB2030567B; FR2434813A1; JPS5535094A; YU40046B; FR2434813B3; DE2935685C2; DE2935685A1; GB2030567A; YU209778A; JPS5623996B2

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind das neue 2-Brom-9,10-dihydroergosin, seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie Arzneimittel zur Behandlung von arterieller Hypertension, zerebralen Zirkulationsstörungen und

Migräne, die die neue Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionsalz davon als mindestens eine Wirkstoffkomponente enthalten.

Das erfindungsgemässe 2-Brom-9,10-dihydroergosin weist 5 die folgende Formel auf co — nh

N CH

'ch, —ch ch, / 3

xch.

(i)

Die Verbindung der Formel I kann auch als physiologisch verträgliches Säureadditionssalz vorliegen.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

I ist dadurch gekennzeichnet, dass 9,10-Dihydroergosin der Formel

CH3 NH •••• r 0

o

J

(ii)

selektiv in 2-Stellung bromiert wird.

Die selektive Bromierung wird z.B. mit Dioxandibromid, N-Bromverbindungen, wie N-Bromsuccinimid, N-Bromacet-amid, N-Bromphthalimid und N-Bromcaprolactam [für ähnliche Alkaloide ist dieses Bromieren in Troxler, F. und Hofmann, A., Helv. Chim. Acta, 40,2160 ( 1957) und in DE-OS 1 926 045 beschrieben] oder mit Pyrrolidon-(2)-hydrotri-bromid (DE-OS 2 752 532) durchgeführt.

Mit N-Bromverbindungen und mit Dioxan-dibromid werden niedrige Ausbeuten erzielt. Auch für die Alkaloide verwandter Struktur sind aus der Literatur Ausbeuten von nur 30 bis 38% bekannt [Schneider, H.R. et al., Experientia, 33,1412(1977)].

Das günstigste Bromieren wird durch Pyrrolidon-(2)-hydrotribromid ermöglicht. Der Reaktions verlauf ist besser, die Reaktionszeit ist sehr kurz und die Ausbeute beträgt über 50%.

Es sei bemerkt, dass sich beim erfindungsmässigen Bro-mierungsverfahren mit Pyrrolidon-(2)-hydrotribromid die Zugabe eines Radikalinitiators, die für das in der bereits erwähnten DE-OS 2 752 532 beschriebene Verfahren erforderlich ist, erübrigt.

Die Umsetzung wird gewöhnlich bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur in einem unter den Reak-

4s tionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in einer inerten Atmosphäre durchgeführt. Auf 1 Mol 9,10-Dihydroergosin werden vorzugsweise 1 bis 1,7 Mol Pyrrolidon-(2)-hydrotri-bromid eingesetzt. Als Lösungsmittel können in der Reaktion cyclische Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Tetra-so hydropyran oder Chlorkohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid eingesetzt werden.

Praktisch wird die Reaktion so durchgeführt, dass man die 9,10-Dihydroergosinlösung bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur in einer inerten Atmosphäre und unter 55 Rühren mit dem in demselben Lösungsmittel gelösten Bro-mierungsmittel, Pyrrolidon-(2)-hydrotribromid, versetzt. Die Umsetzung ist innerhalb weniger Minuten beendet. Das überschüssige Reagens kann durch Zugabe von Aceton und Ammoniumhydroxyd desaktiviert werden, so dass es bei der 60 Isolierung der erfindungsmässigen Verbindung nicht stört.

Der Ausgangsstoff 9,10-Dihydroergosin ist eine bekannte natürliche Verbindung, kann jedoch auch auf bekannte Weise durch Hydrogenierung von Ergosin synthetisiert werden. Die genannten Bromierungsmittel sind entweder 65 handelsübliche Reagenzien oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Da 2-Brom-9,10-dihydroergosin in Wasser nur schwer löslich und als solches für die therapeutische Verwendung

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ungeeignet ist, wird es bevorzugt in ein Säureadditionssalz mit einer physiologisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure überführt. Zu diesem Zweck können z.B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche anorganische Säuren sowie nicht toxische organische Säuren, wie z.B. Essigsäure, Diäthylessigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Caprylsäure, Capronsäure, Acrylsäure, Ameisensäure, Propiolsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Sube-rinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Butin-1,4-dionsäure, Hexin-1,6-dionsäure, Benzoesäure, Chlorbenzoesäure, Nitrobenzoesäure, Salicylsäure, Methylbenzoesäure, Dinitrobenzoesäure, Methoxybenzoesäure, Phtalsäure, Terephtalsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure. Chlorbenzolsulfonsäure, Xylolsulfonsäure, Phenylessig-säure, Phenylpropionsäure, Phenylbuttersäure, Naphtalin-1-sulfonsäure, Naphtalin-2-sulfonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Propansulfonsäure, Butansulfonsäure, a-Hydroxybuttersäure, Gly kolsäure, Tartronsäure, und andere ähnliche Säuren verwendet werden.

Das erfmdungsmässige 2-Brom-9,10-dihydroergosin und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen die im folgenden beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften. Die Verbindung weist eine starke biologische Wirkung auf, die bisher weder beschrieben noch für die Verbindungen dieses Typus bekannt worden ist.

1. Akute Toxizität

Die mittlere lethale Dosis LDso wurde an Mäusen beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht von 18 bis 25 g bestimmt. 2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansulfonat wurde intraperitoneal appliziert. Das Volumen der injizierten Lösung betrug 0,01 ml/g Körpergewicht. Es wurden jeweils 10 Mäuse verwendet. In der Tabelle 1 sind akute Toxizitäten von 2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansulfonat, verglichen mit Ergosin, bei intraperitonealer Applikation nach 24 Stunden zusammengefasst.

Tabelle 1

Verbindung

LDso (mg/kg)

2-Brom-9,10-dihydroergosin-

409,0*

methansulfonat

Ergosin-methansulfonat

206,3(158,2-268,9)**

* ermittelt nach der Methode von Körber, G., Arch. exp. Path. Pharmakol., 162,480(1931).

** ermittelt nach der Methode von Litchfield, J. und Wilcoxon, F., J. Phar-macol. exp. Therap., 96,99 (1949).

Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, dass das Ergosin-Derivat im Vergleich zum natürlichen Alkaloid Ergosin bei Mäusen weniger toxisch ist.

2. Wirkung auf den arteriellen Druck a) Wirkung auf den Blutdruck normotensiver narkotisierter Ratten mit intaktem Rückenmark

Wistar-Ratten wurden narkotisiert, die Arterie carotis communis wurde kanüliert und der Blutdruck mittels eines Mini-Transducers auf einem Dynograph (Typ Beckmann) registriert. Die Pulsfrequenz wurde auf demselben Dynograph mittels eines Kardiotachmeters registriert.

2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansulfonat wurde mittels einer Apparatur zur langsamen Infusion (B. Melsungen) in Dosen von je 10,20,50,150,450,1500 und 4500 mcg/kg Körpergewicht intravenös in die Vena jugularis appliziert.

2-Brom-9,10-dihydroergosin-metahnsulfonat bewirkt in Dosen von 150,450, 1500 und 4500 mcg/kg Körpergewicht eine langzeitige, mehr als 60 Minuten dauernde arterielle Blutdrucksenkung (bei systolischem Blutdruck um 6 bis 20%, bei diastolischem Blutdruck um 12 bis 30%).

b) Wirkung auf den Blutdruck hypotensiver narkotisierter Spinalratten

Wistar-Ratten in Urethannarkose wurden spinalisiert (das Rückenmark wurde im Bereich des zweiten Halswirbels durchgetrennt) und auf einen Apparat für künstliche Atmung (B. Nelsungen) angeschlossen. Durch diesen Eingriff wurde die zentrale Blutdruckregulierung ausgeschaltet. Bei den Tieren kam es zu einer Blutdrucksenkung von etwa 50 mm Hg. Dieser Versuch diente zur Ermittlung, ob die untersuchte Verbindung eine unmittelbare Wirkung auf die glatte Muskulatur der Blutgefässe besitzt.

Die Ergebnisse der Versuche haben bewiesen, dass 2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansulfonat auf die Blutdrucksenkung lediglich in intravenösen Dosen von 450 mcg/kg Körpergewicht so wirkt, dass es einen Anstieg in der Richtung des normalen Blutdrucks bewirkt. Somit besitzt die Verbindung eine dem Dihydroergotamin und Dihydroer-gotoxin ähnliche, d.h. vasokonstriktorische Wirkung bzw. sie bewirkt die Kontraktion der glatten Muskulatur der Blutgefässe [Rothlin, E. und Cerletti, A., Verh. Dtsch. Ges. Kreislaufforsch., 15,158 (1949)].

c) Wirkung auf die Herzfrequenz bei narkotisierten Ratten mit intaktem Rückenmark und bei Spinalratten

Bei Versuchen mit normotensiven narkotisierten Ratten mit intaktem Rückenmark und Spinalratten bewirkt 2-Brom-9,10-dihydroergosin in aktiven Dosen eine Bradykardie. Diese Wirkung wurde auf bei Dihydroergotoxin und bei anderen bekannten Derivaten von Ergotalkaloiden festgestellt [Rothlin, E., Wien Klin. Wschr., 62, 893 (1950)].

d) Wirkung auf den Blutdruck bei spontan hypertensiven Ratten (SHP)

In diesem Versuch wurden Gruppen von je 10 spontan hypertensiven Okamoto Aoki F33-Ratten beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht von 200-250 g verwendet. 2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansulfonat in einer Dosis von 50 mcg/kg Körpergewicht bzw. Ergosin-methansulfonat in einer Dosis von 150 mcg/kg Körpergewicht wurden jeden zweiten Tag intaperitoneal appliziert und der systolische Blutdruck mit der plethysmographischen Methode am Rattenschwanz ermittelt [Okamoto, K. und Aoki, I., Jap. Circulât. J., 27,282 (1963)].

Die Ergebnisse der Versuche sind in der Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2

Verbindung

Systolischer Blutdruck in mm Hg am vor 2. 4. 6. 8. 10. Tag Versuchsbeginn

2-Brom-9,10-dihydroer-

181

160 148 137 141

140

gosin-methansulfonat

Ergosin-methansulfonat

188

183 178 176 175

177

Die Versuchsergebnisse zeigen, dass 2-Brom-9,10-dihydro-ergosin-methansulfonat allmählich eine Senkung des systolischen Blutdrucks bewirkt. Ergosin-methansulfonat besass keine Wirkung auf den systolischen Blutdruck bei spontan hypertensiven Ratten.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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2. Wirkung auf adrenergische Rezeptoren a) Wirkung auf die Adrenalin-Hypertension bei narkotisierten Ratten

Bei Wistar-Ratten, die mit Urethan narkotisiert und für die Blutdruckregistrierung nach der blutigen Methode [Condon, N.E., Brit. J. Pharmacol., 6,19 (1951)] präpariert wurden, wurde im Kontrollteil des Versuchs durch intravenöse Applikation von Adrenalin in einer Dosis von 10 mcg/kg Körpergewicht zuerst zweimal ein kurzdauernder Blutdruckanstieg bewirkt. Danach wurde in Dosen von je 50,150,450, 1500 und 4500 mcg/kg Körpergewicht 2-Brom-9,10-dihydroer-gosin-methansulfonat infundiert und nach 5 Minuten erneut Adrenalin in gleicher Dosis wie im Kontrollteil des Versuchs appliziert.

Durch die erfmdungsmässige Verbindung wurde die adre-nalinpressorische Antwort nur bei einer Dosis von 450 mcg/kg Körpergewicht deutlich blockiert. In einer Dosis von 1500 mcg/kg Körpergewicht bewirkt 2-Brom-9,10-dihy-droergosin-methansulfonat eine Inversion des adrenalinpres-sorischen Effektes. Aus den Versuchen geht hervor, dass diese Verbindung die Adrenalin wirkung auf den Blutdruck etwa gleich stark wie Dihydroergotoxin bzw. Dihydroergotamin inhibiert. Diese Wirkung ist wahrscheinlich die Folge des kompetitiven Antagonismus zwischen 2-Brom-9,10-di-hydroergosin und Adrenalin gegen a-adrenergische Rezeptoren [Bircher, R. und Cerletti, A., Helv. med. Acta, 16,

Suppl. 22 (1949)].

b) Wirkung auf die durch Adrenalin bewirkte Zunahme der Kontraktionskraft des Herzens «in situ»

Bei mit Urethan narkotisierten Wistar-Ratten, die für das Registrieren der Kontraktionskraft des Herzens «in situ» (Polygraph Beckmann) über einen Mini-Transducer präpariert wurden, wurde im Kontrollteil des Vesuchs zunächst zweimal Adrenalin in einer Dosis von 10 mcg/kg Körpergewicht appliziert und dadurch eine kurzdauernde Zunahme der Kontraktionskraft des Herzens (positive inotrope Wirkung) bewirkt; anschliessend wurde in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht 2-Brom-9,l 0-dihydroergosin-methansulfonat infundiert. Nach 30 Minuten wurde erneut Adrenalin in gleicher Dosis wie im Kontrollteil des Versuchs appliziert. Durch 2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansul-fonat in der obigen Dosis wurde die durch Adrenalin bewirkte Zunahme der Kontraktionskraft des Herzens deutlich blockiert.

c) Wirkung auf die durch Adrenalin bewirkte Kontraktion der Vesicula seminalis bei Meerschweinchen «in vitro»

Die blockierende Wirkung von 2-Brom-9,10-dihydroer-gosin auf die a-Rezeptoren wurde durch die Untersuchung der Wirkung der obigen Substanz auf die durch Adrenalin bewirkte Kontraktion der Samenblase bei Meerschweinchen «in vitro» nach der Methode von Burger [Burger, J., Helv. Physiol. Acta, 3, 117 (1945)] ermittelt. Die Konzentration von 2-Brom-9,10-dihydroergosin, wodurch eine 50%ige Inhibierung des Agonisten-Effekts (IDso) bewirkt wurde, wurde graphisch ermittelt. IDso beträgt 23,80 ng/ml; das bedeutet, dass sie im Vergleich zu Dihydroergotoxin (IDso = 2,20 ng/ml) als a-Blocker an dem obigen isolierten Organ etwa zehnmal schwächer ist.

d) Wirkung auf den dilatierenden Pupillenmuskel bei der Maus

Die Wirkung von 2-Brom-9,10-dihydroergosin auf a-adrenergische Rezeptoren des dilatierenden glatten Pupillenmuskels bei der Maus wurde durch die Messung der Pupil-lengrösse mittels einer monokulären Messlupe nach der modifizierten Polewkaschen Methode [Polewka, N. Arch. J.

Exper. Path. Pharmakol, 168,307 (1932)] 15,30 und 60 Minuten nach der i.v. Applikation der Substanz in Dosen von je 0,5 mg/kg und 5,0 mg/kg Körpergewicht ermittelt. Es wurden je 10 Mäuse verwendet.

s Die Ergebnisse der Versuche sind in der Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3

Pupillenerweiterung in % gegenüber der 10 Kontrolle (Dosis 5 mg/kg)

Verbindung nach 15 Min. nach 30 Min. nach 60 Min.

56,4

41,8

18,2

115,6

110,5

39,7

27,1

9,3

2,6

20 Aus den Ergebnissen in der Tabelle 3 geht hervor, dass 2-Brom-9,10-dihydroergosin gegenüber Dihydroergotoxin eine stärkere, gegenüber Ergotamin jedoch eine schwächere Pupillenerweiterung bewirkt. Das bedeutet, dass seine a-ago-nistische Wirkung schwächer ist als die des Ergotamins.

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4. Wirkung auf 5-HT-Rezeptoren a) Antiserotonin-Wirkung von 2-Brom-9,10-dihydro-ergosin

Die Versuche wurden mit Spinalraten in Urethannarkose 30 durchgeführt. Der Blutdruck in der kanülierten Arteria carotis communis wurde über einen Mini-Transducer auf einem Dynograph, Typ Beckmann, registriert. Serotonin wurde in einer Dosis von 100 mcg/kg Körpergewicht intravenös appliziert. 2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansul-3s fonat wurde in Dosen von je 450 und 1500 mcg/kg intravenös appliziert. Die pressorische Serotoninantwort wurde 5 Minuten nach der Applikation von 2-Brom-9,10-dihydro-ergosin-methansulfonat (450 mcg/kg Körpergewicht) inhibiert, und zwar der systolische Blutdruck um etwa 35%, der 40 diastolische Blutdruck um etwa 56%. 15 Minuten nach der Applikation der erfindungsmässigen Verbindung trat eine noch deutlichere Inhibition des Serotonin-Effektes auf.

2-Brom-9,10-dihydroergosin in einer Dosis von 1500 mcg/kg bewirkt, ähnlich wie Ergotamin, eine Inversion 45 des pressorischen Serotonin-Effektes bzw. -Antwort [Var-gaftig, B. und Lefort, Jean, Europ. J. Pharmacol., 25,216 (1974)].

Aufgrund der beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften wurde festgestellt, dass 2-Brom-9,10-dihydroergosin so - eine hypotensive Wirkung aufweist, wie aus den Versuchen mit normotensiven und mit spontan hypertensiven Ratten ersichtlich ist,

- den durch Adrenalin und Serotonin (5-HT) bewirkten Blutdruckanstieg deutlich inhibiert,

55 - eine inhibitorische Wirkung auf die durch Adrenalin bewirkte Kontraktionskraft des Herzens (positive inotrope Wirkung) und auf die Herz-Frequenz (negative chronotrope Wirkung) aufweist,

- eine stimulierende Wirkung auf den dilatierenden Pupil-60 lenmuskel bei der Maus aufweist.

Aufgrund dieser Eigenschaften kann 2-Brom-9,l0-dihy-droergosin zur Behandlung von arterieller Hypertension, zerebralen Zirkulationsstörungen und Migräne verwendet werden.

65 2-Brom-9,10-dihydroergosin in Form seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wird als Arzneimittel zur enteralen und parenteralen Anwendung eingesetzt. Zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen können die

2-Brom-9,10,dihydroer-gosin-methansulfonat 15 Ergotamintartrat Dihydroergotoxin-methan-sulfonat

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üblichen anorganischen bzw. organischen Hilfsstoffe zugesetzt werden. Für Tabletten und Dragées werden z.B. Laktose, Stärke, Talk, Stearate udgl., für Lösungen und Suspension z.B. Wasser, Alkohole, Glyzerin, pflanzliche Öle udgl., für Suppositorien z.B. natürliche Öle und Wachse zugesetzt. Die Zubereitungen können ferner geeignete Konservierungsmittel, Stabilisatoren, oberflächenaktive Stoffe, Löslichkeits-vermittler, Süssstoffe sowie Farbstoffe enthalten.

Eine geeignete Dosis für 2-Brom-9,10-dihydroergosin in Form seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze beträgt z.B. 0,01-0,03 mg/kg Körpergewicht/Tag i.v. bzw. 0,1-0,5 mg/kg Körpergewicht/Tag p.o., auf reines 2-Brom-9,10-dihydroergosin berechnet.

Beispiel 1

Eine Lösung von 8,84 g (16 mMol) 9,10-Dihydroergosin in 177 ml Dioxan wird unter Rühren in einer inerten Atmosphäre mit einer Lösung von 3,26 g (18,3 mMol) N-Bromsuc-cinimid in 60 ml Dioxan versetzt. Man lässt 100 Minuten bei 60°C reagieren. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird im Scheidetrichter zwischen 186 ml einer wässrigen 2 n Natriumcarbonatlösung und 300 ml Methylenchlorid verteilt. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Extrakte werden vereinigt und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand (9,91 g) wird in 50 ml Methylenchlorid, welches 0,2% Äthanol enthält, gelöst und in einer mit 1000 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II bis III nach Brockmann) gefüllten Säule chromatographiert. Es wird nach der Methode der Gradientenelution mit 2,51 Methylchlorid, das zu Beginn 0,2% und zum Ende 1% Äthanol enthält, eluiert. Die Fraktionen, die 2-Brom-9,l 0-dihydro-ergosin enthalten, werden im Vakuum getrocknet. Die trok-kene Substanz wird aus Chloroform umkristallisiert. Es werden 3,70 g (36,8% d.Th.) reines kristallinisches 2-Brom-9,10-dihydroergosin erhalten. Smp. 186-188°C (Zers.), spez. Drehung [ctf = -39,8° (c = 1, CHsOH).

Elementaranalyse für CsoHssNsOsBr (628,56):

Gef.: C 57,41; H 6,02; N 11,12; Br 12,70%

Ber.: C 57,32; H 6,09; N 11,14; Br 12,71%

Beispiel 2

Eine Lösung von 5,50 g (10 mMol) 9,10-Dihydroergosin in 200 ml Dioxan wird unter Rühren in einer inerten Atmosphäre und bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 6,94 g (14 mMol) Pyrrolidon-(2)-hydrotribromid in 1500 ml Dioxan versetzt. Die Reaktion ist innerhalb 5 Minuten beendet. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Aceton und 20 ml conc. Ammoniumhydroxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird durch Verteilen zwischen einer wässrigen und einer organischen Phase und Säulenchromatographie, analog wie im Beispiel 1) gereinigt. Nach Umkristallisation aus Chloroform werden 3,30 g (52,5% d.Th.) kristallinisches 2-Brom-9,10-dihydroergosin erhalten. Die Substanz besitzt die gleichen Eigenschaften wie im Beispiel 1.

Beispiel 3

Die Lösung von 2,0 g (3,18 mMol) 2-Brom-9,10-dihydro-ergosin in 20 ml Äthanol, das 0,2 ml (3,82 mMol) Methansul-fonsäure enthält, wird unter Rühren langsam in 300 ml abs. Diäthyläther gegossen. Nach Filtration und Trocknung der

Substanz werden 1,95 g (84% d.Th.) 2-Brom-9,10-dihydro-ergosinmethansulfonat, welches in Wasser gut löslich ist, erhalten. Smp. 185°C (Zers.).

Elementaranalyse für Cai^NsOsBrS (820,78):

Gef.: C 51,43; H 5,82; N 9,59; Br 11,00%

Ber.: C 51,38; H 5,84; N 9,66; Br 11,03%

Beispiel 4

Tabletten

Zusammensetzung mg/Tablette

2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansulfonat 20 Laktose 230

Stärke 25

Talk 13

Traganth 10

Magnesiumstearat 2

zusammen

300 mg

Der Wirkstoff wird nach Standardmethoden mit den

übrigen Bestandteilen vermischt, granuliert und zu Tabletten verpresst.

Beispiel 5

Kapseln

Zusammensetzung mg/Kapsel

2-Brom-9,

20

10-dihydroergosin-methansulfonat

Laktose

280

zusammen

300 g

Der Wirkstoff wird nach Standardmethoden mit Laktose vermischt und in Kapseln abgefüllt.

Beispiel 6

Injektionslösung

Zusammensetzung

Gewicht in mg

2-Brom-9,

1,00

10-dihydroergosin-methansulfonat

Natriumcarboxymethylcellulose

1,50

Polyvinylpyrrolidon

5,50

Lecithin

3,20

Benzylalkohol

0,01

Puffer q.s.

bidestilliertes Wasser ad 1 ml zusammen

1ml

Die Lösung wird mit Standardmethoden hergestellt, sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

B

Claims

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1. 2-Brom-9,10-dihydroergosin der Formel

PATENTANSPRÜCHE

und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

2-Brom-9,l O-dihydroergosin der Formel

ch, ch ^ 3 ch3

(I)

oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon enthält.

2. Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-9,10-dihydroergosin der Formel

"ch2-ch ^

ch3 (i)

ch,

und seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze,

3. Arzneimittel zur Behandlung der arteriellen Hyperten-

dadurch gekennzeichnet, dass 9,10-Dihydroergosin selektiv 45 sion, zerebralen Zirkulationsstörungen und Migräne, in 2-Stellung bromiert wird und dass man die erhaltene Ver- dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente bindung gegebenenfalls in ein entsprechendes phsiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

3

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