DE2807642A1 - Neue pentacyclische alkaloidderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Neue pentacyclische alkaloidderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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Description
ROUSSEL-UCLAF, Paris / Frankreich
Neue pentacyclische Alkaloidderivate, Verfahren zu deren
Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue psntacyclisohe Derivate der Formel I
worin das Wasserstoffatom in 3-Steilung und der Äthylrest in
16-Steilung in Hinblick aufeinander eis-standig sind* das Wasserstoff
atos und der Hydroxylrest in 14-Stellung die eine oder
die andere der mögliehen Orientierungen, denen die Isomeren A
and E entsprechen, einnehmen können, wobei die Produkte der
Formel I in ihren racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen,
sowie die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren dieser Produkte der Formel I.
In den Produkten der Formel I sind das Wasserstoffatom in 3-Stellung und der Äthylrest in 16-Stellung in Hinblick aufeinander
cis-ständig, was mit anderen Morten bedeutet, daß in
diesen Produkten die Verknüpfung der Ringe D und E cis-ständig ist.
Wie vorstehend angegeben, können sich in den Produkten der Formel I das Wasserstoffatom in 14-Steilung und der Hydroxy!rest
in 14-Steilung in der einen oder anderen der möglichen α- und
ß-Orientierungen an dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sinda
§09834/0871
befinden, was das Vorliegen von Isomeren A und B bestimmt.
Ein Isomeres A und ein Isomeres B werden nachstehend beschrieben und durch .ihre physikalischen Konstanten charakterisiert. Jedem
Isomeren entspricht eine bestimmte Konfiguration an dem Kohlenstoffatom in 14-Steilung.
Beispielsweise entspricht dem Isomeren A eine bestimmte Konfigu-'
ration an dem Kohlenstoffatom in 14-Stellung. Die Produkte der
Formel I in ihrer racemischen Form oder in ihren optisch aktiven Formen, die eben diese Konfiguration an dem Kohlenstoffatom in
14-Steilung besitzen, werden als "Isomere A" bezeichnet.
Eine analoge Übereinkunft wird für die Bezeichnung "Isomere B"
angewandt.
Es versteht sich, daß die Mischungen der verschiedenen Isomeren
der Formel I und insbesondere die Mischungen der Epimeren A und B der Formel I ebenfalls in den Bereich der Erfindung fallen.
Unter der Bezeichnung "Mischungen", wie sie vorstehend verwendet wurde, sind Mischungen von Isomeren in beliebigem Verhältnis
zu verstehen.
Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren der Produkte der Formel I können beispielsweise die Salze sein, die
gebildet werden mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäurea
Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure,
Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Ascorbinsäure, den Alkylmonosulfonsäuren wie die Methansulfonsäure, die Äthansulfonsäure,
die Propansulfonsäure, den Alkyldisulfonsäuren wie die Methandisulfonsäure,
die α,β-A'thandisulfonsäure, den Arylmonosulfonsäuren
wie die Benzolsulfonsäure und den Aryldisulfonsäuren.
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Die vorliegende Erfindung betrifft somit:
die Produkte der vorstehenden Formel I, worin das Wasserstoffatom in 3-Stellung und der Äthylrest in 16-Stellung in Hinblick:
aufeinander cis-ständig sind, in Form der Isomeren A, wobei diese Produkte der Formel I in ihren racemischen oder optisch
aktiven Formen vorliegen, sowie die Additionssalze mit Mineraloder organischen Säuren dieser Produkte der Formel Ij
die Produkte der vorstehenden Formel I, worin das Wasserstoffatom in 3-Stellung und der Äthylrest in 16-Stellung in Hinblick
aufeinander cis-ständig sind, in Form der Isomeren B, wobei diese Produkte der Formel I in ihren racemischen oder optisch
aktiven Formen vorliegen, sowie die Additionssalze mit Mineraloder organischen Säuren dieser Produkte der Formel I.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten greift man insbesondere zurück auf:
das Isomere A von (+)(3a,i6a)i4,15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-
Dieses Isomere A kann insbesondere durch die folgenden physikalischen
Konstanten charakterisiert werden. [α]η0=ϊ +62,5° + 1,5° ( c = 1 %, Chloroform),
NMR H (in Deuterochloroform)j chemische Verschiebung des Wasserstoffs
in 14-Steilung, £ = 6,13 ppm +0,1 pym;
NMR JC (in 6-fach deuteriertem Dimethylsulfoxid);
chemische Verschiebung des Kohlenstoffatoms in 14-Stellung,
8= 7^*8 PPm +0,1 ppm (die S-Werte können ein wenig in Abhängigkeit
der Acidität des Milieus variieren).
Das Isomere B von (+)(3a,i6a)i4,15-Dihydro-D-homo-eburnamenini4-ol.
Dieses Isomere B kann insbesondere durch die folgenden physikalischen Konstanten gekennzeichnet werden:
[α]ο°= -55,5° + 1,5° (c = 1 £, Chloroform);
NMR H (in Deuterochloroform); Wasserstoff in 14-Stellung:
£= 5*81 ppm +0,1 ppm;
NMR ^C (in 6-fach deuteriertem Dirnethylsulfoxid); Kohlenstoff
in '14-Stellung: 5= 77*8 ppm +0,1 ppm (die £-Werte können ein
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wenig in Abhängigkeit der Acidität des Milieus variieren)»
Erfindungsgemäß können die Produkte der vorstehenden Formel I
in Ihren racemischen oder optisch aktiven Formen sowie die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren dieser
Produkte der Formel I nach einem Verfahren hergestellt werden^ das dadurch gekennzeichnet ist-, daß man ein Produkt der Formel II
II
worin das Wasserstoffatom in 3-Stellung und der Äthylrest in
i6=Stellung in Hinblick aufeinander cis-ständig sind2 mit einem
Reduktionsmittel behandelt^, das Epimere A oder das Epimere B
eier Formel 1 oder deren Mischung erhält und gewünschtenfalls das
Reaktionsprodukt mit einer Mineral= oder organischen Säure be» handelt*, um hieraus das SaIs zu bilden.
Man kann somit durch Reduktion eines Produkts der Formel II ein einziges der Isomeren A oder B der Formel I oder die Mischungen
In sehr unterschiedlichen Verhältnissen der beiden Isomeren A
und B erhaltene
Das verwsndete Produkt der Formel II kann in den racemischen
oder optisch aktiven Formen vorliegen,,
Unter den bevorzugsten Bedingungen für die Durchführung der
Erfindung wird das vorstehend beschriebene Verfahren auf die folgende Weise durchgeführt?
Das verwendete Reduktionsmittel kann ein Hydrid,, insbesondere
ein gemischtes Hydrid* wie beispielsweise das gemischte Lithium·=
aluminiumhydrid und das Natriumalumlnlumdiäthy!hydride sein,,
Die Reduktionsreaktion wird In dem Medium eines organischen LSsungs-
mittels oder eines Gemisches von Lösungsmitteln, wie beispielsweise
eines Äthers wie Äthyläther, Tetrahydrofuran oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Toluol, Benzol oder Xylol,
durchgeführt.
Die Reduktionsreaktion kann bei einer Temperatur von -200C bis
zur Rückflußtemperatur des Reaktionsmilieus durchgeführt werden. Vorteilhafterweise wird sie bei Raumtemperatur durchgeführt.
Erhält man eine Mischung der Epimeren A und B, so kann man aus der Mischung das eine oder andere der Epimeren A und B
oder beide isolieren. Gewünschtenfalls kann man anschließend das oder die abgetrennten Isomeren mit einer Säure behandeln, um
hieraus das Salz zu bilden.
Man kann auch die Mischung der Epimeren A und B mit einer Säure behandeln und darauf die erhaltenen Salze trennen oder das eine
oder andere der erhaltenen Salze der Epimeren A und B isolieren. Die Isolierung des einen oder anderen der Epimeren A und B aus
ihrer Mischung kann nach üblichen Methoden erfolgen: Chromatographie, direkte Kristallisation, differenzielle Auflösungj
wie beispielsweise die differenzielle Auflösung in Toluol In der
Wärme.
Erfindungsgemäß können auch die Isomeren A der vorstehenden Formel I nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man mit einem basischen Mittel entweder die Mischung der Epimeren A und B oder das Epimere B selbst
behandelt.
Unter den bevorzugsten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung wird das vorstehend beschriebene Verfahren auf folgende
Weise durchgeführt:
Das verwendete basische Mittel ist ein Alkalimetallhydroxid wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Lithiumhydroxid
oder Bariumhydroxid. Es kann auch beispielsweise Ammoniak sein. Die Umsetzung wird in dem Medium eines Lösungsmittels wie eines
Alkohols (z.B. Äthanol oder Methanol) durchgeführt.
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_ Q —
Die optisch aktiven Formen der vorstehend definierten Produkte der Formel I können außerdem durch Spaltung der Racemate nach
auf diesem Gebiet üblichen Methoden hergestellt werden.
Sämtliche der vorstehend definierten Produkte der Formel I sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren besitzen
interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind vor allem
cerebrale Oxygenatoren und Vasoregulatoren von hohem Wert. Sie 'führen insbesondere zu einer Erhöhung des cerebralen Flusses auf
dem Niveau der cerebralen MikroZirkulation.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der Produkte der vorstehenden Formel I sowie der Additionssalze mit pharmazeutisch
annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren dieser Produkte der Formel I als Arzneimittel in der Therapie.
Unter diesen Arzneimitteln greift man insbesondere zurück auf: die Produkte der vorstehenden Formel I in Form der Isomeren A
sowie die Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineraloder organischen Säuren dieser Produkte der Formel I;
die Produkte der vorstehenden Formel I in Form der Isomeren B sowie die Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineraloder
organischen Säuren dieser Produkte der Formel I; und insbesondere auf:
das IsomereA von (+)(3α,1βα)ΐ4,15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-14-Ol
und
das Isomere B von (+)(3a,i6a)i4,15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-14-01.
Sämtliche der vorstehend definierten Produkte bilden in der Humantherapie sehr wertvolle Arzneimittel, insbesondere bei
der Behandlung von cerebralen Vasculopathien und vonsämtlichen
Syndromen, die durch eine Veränderung der cerebralen Zirkulation herbeigeführt werden. Sie gestatten es, die Wirkungen der
cerebralen Arteriosklerose von cerebralen Kreislaufstörungen und von meningealen oder cerebralen Hämorrhagien zu beheben oder
zu vermindern. Sie können insbesondere bei der Behandlung von
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cerebralen Insuffizienzen von cerebrovasculären Unfällen und von Kopfverletzungen verwendet werden. Die übliche Posologie,
die gemäß dem verwendeten Produkt, dem zu behandelnden Individuum und der zur Rede stehenden Erkrankung variiert, kann beispielsweise
10 bis 200 mg je Tag beim Erwachsenen bei der oralen Verabreichung betragen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen,
die als Wirkstoff zumindest eine der vorstehend genannten Verbindungen der Formel I enthalten.
Diese Zusammensetzungen werden derart hergestellt, daß man sie über den Verdauungsweg oder parenteral verabreichen kann. Sie
können fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, die üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden,
wie beispielsweise in Form von einfachen oder dragierten Tabletten, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien und injizierbaren Präparaten.
Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt.
Der oder die Wirkstoffe können hierbei in üblicher Weise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete
Exzipienten eingebracht werden, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Cacaobutter, wäßrige oder nicht
wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder
Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die Produkte der Formel II,deren Wasserstoffatom in 3-Stellung
und Äthylrest in 16-Stellung in Hinblick aufeinander cisständig sind, die in ihren racemischen und optisch aktiven
Formen vorliegen können und als Ausgangssubstanzen für das vorstehend beschriebene Verfahren verwendet werden, sind ebenso
wie das Verfahren zu deren Herstellung in den französischen Patentschriften 2 O81 593 und 2 104 959 beschrieben.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu
beschränken.
Isomeres B von (40 (3a,i6a)i4,15~Dihydro--D-homo-eburnamenin-i4°ol.
Stufe A; Mischung der beiden Epimeren A und B von (+) (3κ^6οΟΐ4,
15-Dihydro~D-homo-eburnainenin-1 4-ol.
'Man suspendiert 200 g (+)(5afli6a)i4fl15-Dihydro-D-homoeburnamenin-i4-on
in 400 ecm Toluol, rührt unter Stickstoffatmosphäre,
fügt während 30 Min«, unter Aufrechterhaltung einer
Temperatur von 20 bis 22°C JOO g einer Toluollösung von Natriumalurainiumdiäthylhydrid
zu, rührt 2 Stdn„ bei 20 bis 220C5 bringt
anschließend auf eine Temperatur von etwa 00C5 fügt in ca.
1 Std. ohne eine Temperatur von 200C zu überschreiten 400 ecm
einer 5 N-Natriumhydroxidlösung zu* rührt 30 Min. bei 20 bis 220C,
destilliert unter Vakuum bei 33 bis 35°C, wobei man zu der
Mischung 300 ecm entmineralisiertes Wasser nach Maßgabe der
Destillation zugibt, kühlt auf 2O0C ab, saugt das erhaltene
Produkt ab, wäscht mit Wasser s trocknet unter Vakuum bei 20 C
in Anwesenheit von Kaliumhydroxid und erhält 214,1 g Produkt, das eine Mischung der beiden Epimeren A und B von (+)(3α,ΐ6α)
i4j(15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-i4-ol ist,
20
^D = -17° + 1° ( c » 1 &, Chloroform)»
^D = -17° + 1° ( c » 1 &, Chloroform)»
Stufe Bs Isomeres B von (+)(3a3i6a)i4j15-Dihydro-D-homoeburnamenin-14-ol.
Man mischt 50 g des vorstehend erhaltenen Produkts und 100 ecm
Toluol unter Rühren 15 Min. bei 200C, trocknet in einem Ofen
bei 40°C und erhält 31,3 g des erwarteten Produkts in Form des Rohprodukts.
Man suspendiert die 31,5 g Rohprodukt in 156,50 ecm Toluol bei
2Q°C, fügt bei 200C 15,6 ecm Essigsäure zu, rührt bei 200C
30 Min., filtriert, wäscht zweimal mit 31,3 ecm Toluol bei 2O0C5
trocknet in einem Ofen bei 40°C und erhält 28,35 g Acetat des Isomeren B von (+)(3aii6a)i4i15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-i4=olo
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Man löst darauf bei 200C die gesamte Menge dieses Produkts in
einer Mischung von 283 ecm entmineralisiertem Wasser und 14 ecm
Essigsäure, filtriert, spült mit 30 ecm entmineralisiertem Wasser, fügt tropfenweise zu dem Piltrat bei 20 C 5^,7 ecm
einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung, rührt 30 Min.,
filtriert, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 22 g Kristalle, die man durch Umkristallisieren in Toluol reinigt. Man erhält
90 gdes erwarteten Produkts, F = 19O0C.
β°= -55,5° + 1,5° (c = 1 & Chloroform).
Analyse; C20H26ON3 = 310,43.
ber.: C % 11 ,Ύ1& Έ. % 8,443 N % 9,026 gef.i 77,2 8,1 9,1
ber.: C % 11 ,Ύ1& Έ. % 8,443 N % 9,026 gef.i 77,2 8,1 9,1
IR-Spektrum (Chloroform) OH-Bande bei 3587 cm" .
UV-Spektrum (Äthanol):
Maxima bei 230 nm (£= 31 200)
Inflexion bei 279 nm
Maxima bei 285 nm (b= 8 400)
Maxima bei 293 nm (t= 7 400)
NMR-Spektrum (Deuterochloroform)
Zentriertes Triplett bei 0,8 ppm (J* 7 Hz): CH, von Äthyl in
16-Stellung. Peak beis'4,03 ppm: Wasserstoff in 3-Stellung.
Absorption bei - 5#81 ppm: Wasserstoff in 14-Stellung.
Aromatische Protonen: massives Zentrum bei 7,33 ppm.
NMR1^C-Spektrum_ (6-fach deuteriertes Dimethylsulfoxid).
Kohlenstoff in 14-Stellung:ß^77,8 ppm.
Isomeres A von (+)(3gji6a)i4,15-Dinydro-D-homo-eburnamenin-i4-ol.
Man löst 30 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts in 15Ο ecm
abs. Äthanol, dem 15 ecm 10 N-Natriumhydroxidlösung zugesetzt
worden waren, rührt 1 Std. 30 Min. bei 200C, filtriert die
Lösung und wäscht mit 30 ecm Äthanol. Man bringt die Lösung während 1 Std. in 15ΟΟ ecm Wasser unter Rühren und Aufrechterhai
tung einer Temperatur von +50C ein, rührt noch 30 Min. saugt
ab, wäscht mit Wasser, trocknet bei 20°C in Anwesenheit von Kaliumhydroxid und erhält 29,9 g des erwarteten Produkts.
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= +62,5° + 1,5° (c » 1 %, Chloroform).
= 310,^3
ber.: Z% 17,376 K $ 8,443 N# 9,026
gef.: 77,2 8,4 8,9
IR-Spektrum (Chloroform) OH-Bande bei 3587 cm~ .
UV-Spektrum (Äthanol)
Maxima bei 229 nm (6= 32 400)
Inflexion bei 279 nm
Maxima bei 285 nm (e= 7 900)
Maxima bei 293 nm (ε= 6 700)
NMR Η-Spektrum (Deuterochloroform)
NMR Η-Spektrum (Deuterochloroform)
Zentriertes Triplett bei 0,87 ppm (Jac7#5 Hz): CH, von Äthyl in
16-Steilung.
Peak bei - 3,98 ppm: Wasserstoff in 3-Stellung.
Absorption bei 6,13 ppm: Wasserstoff in 14-Stellung.
Aromatische Protonen: massives Zentrum bei ^ 7*32 ppm.
NMR ^C-Spektrum (6-fach deuteriertes Dimethylsulfoxid).
Kohlenstoff in 14-Steilung:S- 7^,8 ppm.
Isomeres A von (+)(3aji6a)i4,15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-i4-ol.
Man löst 162 g der in Stufe A von Beispiel 1 erhaltenen Mischung der beiden i4a-0H-und 14ß-0H-Epimeren von (+)(3a,i6a)i4,15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-i4-ol
in 486 ecm abs. Äthanol, fügt auf einmal bei 200C 81 ecm einer 10 N-Natriumhydrpxidlösung zu, rührt 1 Std.
bei Raumtemperatur, filtriert, wäscht mit 81 ecm abs. Äthanol, bringt darauf diese Lösung während 1 Std. in 4,86 1 Eiswasser
unter Rühren ein, rührt 30 Min. bei +50C, filtriert,wäscht mit
Wasser, trocknet bei 200C in Anwesenheit von Kaliumhydroxid unter
Vakuum und erhält 162,8 g des erwarteten Produkts. [a]p0= +52° + 1,5° (c = 1 Jf, Chloroform).
Dieses Produkt besitzt die gleiche Struktur und die gleiche
Konfiguration wie das in Beispiel 2 erhaltene Produkt. IR-Spektrum (Chloroform) OH-Bande bei 3587 cm"1.
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Beispiel 4
Pharmazeutische Formen
a) Tabletten;
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her: Isomeres A von (+)(Ja,16a)14,15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-
14-Ol 100 mg
Exzipient q.s. für 1 Tablette
(Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Getreidestärke, behandelte
Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talk).
b) Gelkapseln;
Man stellte Gelkapseln der folgenden Formulierung her: Isomeres B von (+)(3a,i6a)i4,15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-
i4-ol 100 mg
Exzipient q.s. für 1 Gelkapsel mit einem Endgewicht von . . 300 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Aerosil).
1.) Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wird an Gruppen von 5 oder 10 männlichen Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 22 g in seit 5 Stdn. nüchternem
Zustand bestimmt.
Die Produkte werden oral in Suspension in einer 0,5 #igen Methylcelluloselösung
mit Hilfe einer Speisenrohrensonde oder aber intravenös in Losung in physiologischem Serum verabreicht.
Die Mortalität wird täglich während 1 Woche ermittelt. Die letalen Dosen 50 (LD 50) wurden bestimmt und man erhielt die
folgenden Ergebnisse:
Produkt von Beispiel |
LD 50 mg/kg. | i.v. |
1 2 |
per os | 26 *£ 100 >50 |
Ol 2 000 i. 500 |
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2.) Test der hypobaren Anoxle:
Man verwendet männliche Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 22 g in seit 5 Stdn. nüchternem Zustand, die in Gruppen von 10 Tieren
verteilt sind.
Man verabreicht den Tieren die zu untersuchenden Produkte auf oralem Weg in Suspension in einer 0,5 ^igen Methylcelluloselösung
oder aber auf subkutanem Weg in Lösung in physiologischem Serum, 'dem einige Tropfen Chlorwasserstoffsäure zugegeben worden waren
(die zu untersuchenden Produkte befinden sich somit in Chlorwasserstoff
lösung) . 15 Min. nach Verabreichung der Produkte bringt man die Tiere in einen 2 1-Exsikkator, indem man" rasch
mit Hilfe einer Pumpe den Druck auf 90 mm Hg bringt und bestimmt ihre Überlebensdauer ausgedrückt in Sekunden.
Man bestimmt die Erhöhung der Überlebensdauer, ausgedruckt in Prozentanteil der behandelten Tiere in Bezug auf die Vergleichstiere, die den gleichen Bedingungen unterzogen worden sind.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
a) Orale Verabreichung:
a) Orale Verabreichung:
Produkt von Beispiel |
Dosis | Erhöhung der Über lebensdauer % |
1 2 |
100 mg/kg 100 mg/kg |
+40 % +37 % |
b) Subkutane Verabreichung:
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Produkt von Beispiel |
Dosis | Erhöhung der Über lebensdauer fo |
1 (in Chlorwasser stoff säure- lösung) 2 (in Chlorwasser- stoffsäure- lösungj |
50 mg/kg 50 tng/k-g |
+36 fo +60 °/o |
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Claims (1)
- Dr. F. Zumstein sen. ■ Dr. E. Ä^ssoair-ni - Dr. R. Koenigsberger
Dipl.-Phys. R. HoSzbaueir - DU?l.-i«g. F. K5!ngseSser. - Dr. F. ZumsteSnPATENTANWÄLTE8000 München 2 · BräuhausstraQe 4 ■ Telefon Sammel-Nr. 2253 41 ■ Telegramme Zumpat -Telex 529979Cas 1782 DPatentansprücheProdukte der Formel Iworin das Wasserstoffatom in 3-Stellung und der Äthylrest in
16-Stellung in Hinblick aufeinander cis-ständig sinda das Wasserstoff atom und der Hydroxylrest in 14-Stellung die eine oder die andere der möglichen Orientierungen^ denen die Isomeren A und B entsprechen, einnehmen kanns wobei die Produkte der Formel I in ihren racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen^, sowie
die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren dieser
Produkte der Formel I02„) Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1 s worin das Wasserstoffatom in 3-Stellung und der Äthylrest in 16-Stellung in Hinblick aufeinander cis-ständig sind*in Form der Isomeren ks wobei diese Produkte der Formel I in ihren racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen können^, sowie die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren dieser Produkte der Formel I05o) Produkte der Formel I gemäß Anspruch Λΰ worin das Wasserstoffatom in 3-Stellung und der Äthylrest in 16-Steilung in Hinblick aufeinander cis-ständig sindB in Form der Isomeren Ba wobei diese Produkte der Formel I in ihren racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen^, sowie di© Addltionssalze mit Mineral- oder orga= nischen Säuren dieser Produkte der Formel I0ORIGINAL INSPECTED-2- 28Ü7642.) Isomeres A von (+) (;3a,i6a)i4,15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-4-ol.5.) Isomeres B von (+) (3a,i6a)i4,15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-6.) Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1 in ihren racemischen oder optisch aktiven Formen, .sowie von den Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren dieser Produkte der Formel I3 dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel IIIIworin das Wasserstoffatom in 3-Stellung und der Kthylrest in 16-Stellung in Hinblick aufeinander cis-ständig sind, mit einem Reduktionsmittel behandelt, das Epimere A oder das Epimere B der Formel I oder ihre Mischung erhält und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt mit einer Mineral- oder organischen Säure behandelt, um hieraus das Salz zu bilden.7.) Verfahren gemäß Anspruch 6 zur Herstellung von Isomeren A der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mit einem basischen Mittel entweder die Mischung der Epimeren A und B oder das Epimere B selbst behandelt.8.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1 oder zumindest eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren enthalten.9.) Pharmazeutisch© Zusammensetzungen^, dadurch gekennzeichnet,, daß sie als Wirkstoff zumindest; eines der Produkte der- Forms I I gemäß Anspr-ucL 2 odss? 3 ouev sumindesfc sines ihrer Addifcionsaalss mit^i %i tipharmazeutisch annehmbaren Mineral= oder organischen Säuren enthalten.10.) Pharmazeutische Zusammensetzungen,, dadurch gekennzeichne t s daß sie als Wirkstoff das Isomere A von (+) (3afl 1Oa)I^ 15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-14-al enthalten.11.) Pharmazeutische Zusammensetzungen;, dadurch gekennzeichnet, .daß sie als Wirkstoff das Isomere B von (+)(3aai6a)i4i15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-14-ol enthalten«809834/0879
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Publication Number | Publication Date |
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DE19782807642 Ceased DE2807642A1 (de) | 1977-02-22 | 1978-02-22 | Neue pentacyclische alkaloidderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE1795146B2 (de) * | 1967-08-23 | 1973-01-11 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt., Budapest | Vincanol und ein verfahren zu dessen herstellung |
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