DE2807642A1 - Neue pentacyclische alkaloidderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue pentacyclische alkaloidderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2807642A1
DE2807642A1 DE19782807642 DE2807642A DE2807642A1 DE 2807642 A1 DE2807642 A1 DE 2807642A1 DE 19782807642 DE19782807642 DE 19782807642 DE 2807642 A DE2807642 A DE 2807642A DE 2807642 A1 DE2807642 A1 DE 2807642A1
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Jean Jolly
Julien Warnant
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

ROUSSEL-UCLAF, Paris / Frankreich
Neue pentacyclische Alkaloidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue psntacyclisohe Derivate der Formel I
worin das Wasserstoffatom in 3-Steilung und der Äthylrest in 16-Steilung in Hinblick aufeinander eis-standig sind* das Wasserstoff atos und der Hydroxylrest in 14-Stellung die eine oder die andere der mögliehen Orientierungen, denen die Isomeren A and E entsprechen, einnehmen können, wobei die Produkte der Formel I in ihren racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen, sowie die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren dieser Produkte der Formel I.
In den Produkten der Formel I sind das Wasserstoffatom in 3-Stellung und der Äthylrest in 16-Stellung in Hinblick aufeinander cis-ständig, was mit anderen Morten bedeutet, daß in diesen Produkten die Verknüpfung der Ringe D und E cis-ständig ist.
Wie vorstehend angegeben, können sich in den Produkten der Formel I das Wasserstoffatom in 14-Steilung und der Hydroxy!rest in 14-Steilung in der einen oder anderen der möglichen α- und ß-Orientierungen an dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sinda
§09834/0871
befinden, was das Vorliegen von Isomeren A und B bestimmt.
Ein Isomeres A und ein Isomeres B werden nachstehend beschrieben und durch .ihre physikalischen Konstanten charakterisiert. Jedem Isomeren entspricht eine bestimmte Konfiguration an dem Kohlenstoffatom in 14-Steilung.
Beispielsweise entspricht dem Isomeren A eine bestimmte Konfigu-' ration an dem Kohlenstoffatom in 14-Stellung. Die Produkte der Formel I in ihrer racemischen Form oder in ihren optisch aktiven Formen, die eben diese Konfiguration an dem Kohlenstoffatom in 14-Steilung besitzen, werden als "Isomere A" bezeichnet.
Eine analoge Übereinkunft wird für die Bezeichnung "Isomere B" angewandt.
Es versteht sich, daß die Mischungen der verschiedenen Isomeren der Formel I und insbesondere die Mischungen der Epimeren A und B der Formel I ebenfalls in den Bereich der Erfindung fallen.
Unter der Bezeichnung "Mischungen", wie sie vorstehend verwendet wurde, sind Mischungen von Isomeren in beliebigem Verhältnis zu verstehen.
Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren der Produkte der Formel I können beispielsweise die Salze sein, die gebildet werden mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäurea Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Ascorbinsäure, den Alkylmonosulfonsäuren wie die Methansulfonsäure, die Äthansulfonsäure, die Propansulfonsäure, den Alkyldisulfonsäuren wie die Methandisulfonsäure, die α,β-A'thandisulfonsäure, den Arylmonosulfonsäuren wie die Benzolsulfonsäure und den Aryldisulfonsäuren.
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Die vorliegende Erfindung betrifft somit:
die Produkte der vorstehenden Formel I, worin das Wasserstoffatom in 3-Stellung und der Äthylrest in 16-Stellung in Hinblick: aufeinander cis-ständig sind, in Form der Isomeren A, wobei diese Produkte der Formel I in ihren racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen, sowie die Additionssalze mit Mineraloder organischen Säuren dieser Produkte der Formel Ij die Produkte der vorstehenden Formel I, worin das Wasserstoffatom in 3-Stellung und der Äthylrest in 16-Stellung in Hinblick aufeinander cis-ständig sind, in Form der Isomeren B, wobei diese Produkte der Formel I in ihren racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen, sowie die Additionssalze mit Mineraloder organischen Säuren dieser Produkte der Formel I.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten greift man insbesondere zurück auf:
das Isomere A von (+)(3a,i6a)i4,15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-
Dieses Isomere A kann insbesondere durch die folgenden physikalischen Konstanten charakterisiert werden. [α]η0=ϊ +62,5° + 1,5° ( c = 1 %, Chloroform), NMR H (in Deuterochloroform)j chemische Verschiebung des Wasserstoffs in 14-Steilung, £ = 6,13 ppm +0,1 pym; NMR JC (in 6-fach deuteriertem Dimethylsulfoxid); chemische Verschiebung des Kohlenstoffatoms in 14-Stellung, 8= 7^*8 PPm +0,1 ppm (die S-Werte können ein wenig in Abhängigkeit der Acidität des Milieus variieren).
Das Isomere B von (+)(3a,i6a)i4,15-Dihydro-D-homo-eburnamenini4-ol. Dieses Isomere B kann insbesondere durch die folgenden physikalischen Konstanten gekennzeichnet werden:
[α]ο°= -55,5° + 1,5° (c = 1 £, Chloroform);
NMR H (in Deuterochloroform); Wasserstoff in 14-Stellung:
£= 5*81 ppm +0,1 ppm;
NMR ^C (in 6-fach deuteriertem Dirnethylsulfoxid); Kohlenstoff in '14-Stellung: 5= 77*8 ppm +0,1 ppm (die £-Werte können ein
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wenig in Abhängigkeit der Acidität des Milieus variieren)»
Erfindungsgemäß können die Produkte der vorstehenden Formel I in Ihren racemischen oder optisch aktiven Formen sowie die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren dieser Produkte der Formel I nach einem Verfahren hergestellt werden^ das dadurch gekennzeichnet ist-, daß man ein Produkt der Formel II
II
worin das Wasserstoffatom in 3-Stellung und der Äthylrest in i6=Stellung in Hinblick aufeinander cis-ständig sind2 mit einem Reduktionsmittel behandelt^, das Epimere A oder das Epimere B eier Formel 1 oder deren Mischung erhält und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt mit einer Mineral= oder organischen Säure be» handelt*, um hieraus das SaIs zu bilden.
Man kann somit durch Reduktion eines Produkts der Formel II ein einziges der Isomeren A oder B der Formel I oder die Mischungen In sehr unterschiedlichen Verhältnissen der beiden Isomeren A und B erhaltene
Das verwsndete Produkt der Formel II kann in den racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen,,
Unter den bevorzugsten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung wird das vorstehend beschriebene Verfahren auf die folgende Weise durchgeführt?
Das verwendete Reduktionsmittel kann ein Hydrid,, insbesondere ein gemischtes Hydrid* wie beispielsweise das gemischte Lithium·= aluminiumhydrid und das Natriumalumlnlumdiäthy!hydride sein,, Die Reduktionsreaktion wird In dem Medium eines organischen LSsungs-
mittels oder eines Gemisches von Lösungsmitteln, wie beispielsweise eines Äthers wie Äthyläther, Tetrahydrofuran oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Toluol, Benzol oder Xylol, durchgeführt.
Die Reduktionsreaktion kann bei einer Temperatur von -200C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsmilieus durchgeführt werden. Vorteilhafterweise wird sie bei Raumtemperatur durchgeführt. Erhält man eine Mischung der Epimeren A und B, so kann man aus der Mischung das eine oder andere der Epimeren A und B oder beide isolieren. Gewünschtenfalls kann man anschließend das oder die abgetrennten Isomeren mit einer Säure behandeln, um hieraus das Salz zu bilden.
Man kann auch die Mischung der Epimeren A und B mit einer Säure behandeln und darauf die erhaltenen Salze trennen oder das eine oder andere der erhaltenen Salze der Epimeren A und B isolieren. Die Isolierung des einen oder anderen der Epimeren A und B aus ihrer Mischung kann nach üblichen Methoden erfolgen: Chromatographie, direkte Kristallisation, differenzielle Auflösungj wie beispielsweise die differenzielle Auflösung in Toluol In der Wärme.
Erfindungsgemäß können auch die Isomeren A der vorstehenden Formel I nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man mit einem basischen Mittel entweder die Mischung der Epimeren A und B oder das Epimere B selbst behandelt.
Unter den bevorzugsten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung wird das vorstehend beschriebene Verfahren auf folgende Weise durchgeführt:
Das verwendete basische Mittel ist ein Alkalimetallhydroxid wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Bariumhydroxid. Es kann auch beispielsweise Ammoniak sein. Die Umsetzung wird in dem Medium eines Lösungsmittels wie eines Alkohols (z.B. Äthanol oder Methanol) durchgeführt.
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_ Q —
Die optisch aktiven Formen der vorstehend definierten Produkte der Formel I können außerdem durch Spaltung der Racemate nach auf diesem Gebiet üblichen Methoden hergestellt werden.
Sämtliche der vorstehend definierten Produkte der Formel I sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind vor allem cerebrale Oxygenatoren und Vasoregulatoren von hohem Wert. Sie 'führen insbesondere zu einer Erhöhung des cerebralen Flusses auf dem Niveau der cerebralen MikroZirkulation.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der Produkte der vorstehenden Formel I sowie der Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren dieser Produkte der Formel I als Arzneimittel in der Therapie.
Unter diesen Arzneimitteln greift man insbesondere zurück auf: die Produkte der vorstehenden Formel I in Form der Isomeren A sowie die Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineraloder organischen Säuren dieser Produkte der Formel I; die Produkte der vorstehenden Formel I in Form der Isomeren B sowie die Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineraloder organischen Säuren dieser Produkte der Formel I; und insbesondere auf:
das IsomereA von (+)(3α,1βα)ΐ4,15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-14-Ol und
das Isomere B von (+)(3a,i6a)i4,15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-14-01.
Sämtliche der vorstehend definierten Produkte bilden in der Humantherapie sehr wertvolle Arzneimittel, insbesondere bei der Behandlung von cerebralen Vasculopathien und vonsämtlichen Syndromen, die durch eine Veränderung der cerebralen Zirkulation herbeigeführt werden. Sie gestatten es, die Wirkungen der cerebralen Arteriosklerose von cerebralen Kreislaufstörungen und von meningealen oder cerebralen Hämorrhagien zu beheben oder zu vermindern. Sie können insbesondere bei der Behandlung von
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cerebralen Insuffizienzen von cerebrovasculären Unfällen und von Kopfverletzungen verwendet werden. Die übliche Posologie, die gemäß dem verwendeten Produkt, dem zu behandelnden Individuum und der zur Rede stehenden Erkrankung variiert, kann beispielsweise 10 bis 200 mg je Tag beim Erwachsenen bei der oralen Verabreichung betragen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine der vorstehend genannten Verbindungen der Formel I enthalten.
Diese Zusammensetzungen werden derart hergestellt, daß man sie über den Verdauungsweg oder parenteral verabreichen kann. Sie können fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, die üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie beispielsweise in Form von einfachen oder dragierten Tabletten, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien und injizierbaren Präparaten. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt.
Der oder die Wirkstoffe können hierbei in üblicher Weise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Exzipienten eingebracht werden, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Cacaobutter, wäßrige oder nicht wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die Produkte der Formel II,deren Wasserstoffatom in 3-Stellung und Äthylrest in 16-Stellung in Hinblick aufeinander cisständig sind, die in ihren racemischen und optisch aktiven Formen vorliegen können und als Ausgangssubstanzen für das vorstehend beschriebene Verfahren verwendet werden, sind ebenso wie das Verfahren zu deren Herstellung in den französischen Patentschriften 2 O81 593 und 2 104 959 beschrieben.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Isomeres B von (40 (3a,i6a)i4,15~Dihydro--D-homo-eburnamenin-i4°ol. Stufe A; Mischung der beiden Epimeren A und B von (+) (3κ^6οΟΐ4, 15-Dihydro~D-homo-eburnainenin-1 4-ol.
'Man suspendiert 200 g (+)(5afli6a)i4fl15-Dihydro-D-homoeburnamenin-i4-on in 400 ecm Toluol, rührt unter Stickstoffatmosphäre, fügt während 30 Min«, unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 20 bis 22°C JOO g einer Toluollösung von Natriumalurainiumdiäthylhydrid zu, rührt 2 Stdn„ bei 20 bis 220C5 bringt anschließend auf eine Temperatur von etwa 00C5 fügt in ca. 1 Std. ohne eine Temperatur von 200C zu überschreiten 400 ecm einer 5 N-Natriumhydroxidlösung zu* rührt 30 Min. bei 20 bis 220C, destilliert unter Vakuum bei 33 bis 35°C, wobei man zu der Mischung 300 ecm entmineralisiertes Wasser nach Maßgabe der Destillation zugibt, kühlt auf 2O0C ab, saugt das erhaltene Produkt ab, wäscht mit Wasser s trocknet unter Vakuum bei 20 C in Anwesenheit von Kaliumhydroxid und erhält 214,1 g Produkt, das eine Mischung der beiden Epimeren A und B von (+)(3α,ΐ6α) i4j(15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-i4-ol ist,
20
^D = -17° + 1° ( c » 1 &, Chloroform)»
Stufe Bs Isomeres B von (+)(3a3i6a)i4j15-Dihydro-D-homoeburnamenin-14-ol.
Man mischt 50 g des vorstehend erhaltenen Produkts und 100 ecm Toluol unter Rühren 15 Min. bei 200C, trocknet in einem Ofen bei 40°C und erhält 31,3 g des erwarteten Produkts in Form des Rohprodukts.
Man suspendiert die 31,5 g Rohprodukt in 156,50 ecm Toluol bei 2Q°C, fügt bei 200C 15,6 ecm Essigsäure zu, rührt bei 200C 30 Min., filtriert, wäscht zweimal mit 31,3 ecm Toluol bei 2O0C5 trocknet in einem Ofen bei 40°C und erhält 28,35 g Acetat des Isomeren B von (+)(3aii6a)i4i15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-i4=olo
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Man löst darauf bei 200C die gesamte Menge dieses Produkts in einer Mischung von 283 ecm entmineralisiertem Wasser und 14 ecm Essigsäure, filtriert, spült mit 30 ecm entmineralisiertem Wasser, fügt tropfenweise zu dem Piltrat bei 20 C 5^,7 ecm einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung, rührt 30 Min., filtriert, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 22 g Kristalle, die man durch Umkristallisieren in Toluol reinigt. Man erhält 90 gdes erwarteten Produkts, F = 19O0C.
β°= -55,5° + 1,5° (c = 1 & Chloroform). Analyse; C20H26ON3 = 310,43.
ber.: C % 11 ,Ύ1& Έ. % 8,443 N % 9,026 gef.i 77,2 8,1 9,1
IR-Spektrum (Chloroform) OH-Bande bei 3587 cm" .
UV-Spektrum (Äthanol):
Maxima bei 230 nm (£= 31 200)
Inflexion bei 279 nm
Maxima bei 285 nm (b= 8 400)
Maxima bei 293 nm (t= 7 400)
NMR-Spektrum (Deuterochloroform)
Zentriertes Triplett bei 0,8 ppm (J* 7 Hz): CH, von Äthyl in 16-Stellung. Peak beis'4,03 ppm: Wasserstoff in 3-Stellung.
Absorption bei - 5#81 ppm: Wasserstoff in 14-Stellung.
Aromatische Protonen: massives Zentrum bei 7,33 ppm.
NMR1^C-Spektrum_ (6-fach deuteriertes Dimethylsulfoxid).
Kohlenstoff in 14-Stellung:ß^77,8 ppm.
Beispiel 2
Isomeres A von (+)(3gji6a)i4,15-Dinydro-D-homo-eburnamenin-i4-ol. Man löst 30 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts in 15Ο ecm abs. Äthanol, dem 15 ecm 10 N-Natriumhydroxidlösung zugesetzt worden waren, rührt 1 Std. 30 Min. bei 200C, filtriert die Lösung und wäscht mit 30 ecm Äthanol. Man bringt die Lösung während 1 Std. in 15ΟΟ ecm Wasser unter Rühren und Aufrechterhai tung einer Temperatur von +50C ein, rührt noch 30 Min. saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet bei 20°C in Anwesenheit von Kaliumhydroxid und erhält 29,9 g des erwarteten Produkts.
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= +62,5° + 1,5° (c » 1 %, Chloroform). = 310,^3
ber.: Z% 17,376 K $ 8,443 N# 9,026 gef.: 77,2 8,4 8,9
IR-Spektrum (Chloroform) OH-Bande bei 3587 cm~ .
UV-Spektrum (Äthanol)
Maxima bei 229 nm (6= 32 400)
Inflexion bei 279 nm
Maxima bei 285 nm (e= 7 900)
Maxima bei 293 nm (ε= 6 700)
NMR Η-Spektrum (Deuterochloroform)
Zentriertes Triplett bei 0,87 ppm (Jac7#5 Hz): CH, von Äthyl in 16-Steilung.
Peak bei - 3,98 ppm: Wasserstoff in 3-Stellung.
Absorption bei 6,13 ppm: Wasserstoff in 14-Stellung.
Aromatische Protonen: massives Zentrum bei ^ 7*32 ppm.
NMR ^C-Spektrum (6-fach deuteriertes Dimethylsulfoxid).
Kohlenstoff in 14-Steilung:S- 7^,8 ppm.
Beispiel 3
Isomeres A von (+)(3aji6a)i4,15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-i4-ol. Man löst 162 g der in Stufe A von Beispiel 1 erhaltenen Mischung der beiden i4a-0H-und 14ß-0H-Epimeren von (+)(3a,i6a)i4,15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-i4-ol in 486 ecm abs. Äthanol, fügt auf einmal bei 200C 81 ecm einer 10 N-Natriumhydrpxidlösung zu, rührt 1 Std. bei Raumtemperatur, filtriert, wäscht mit 81 ecm abs. Äthanol, bringt darauf diese Lösung während 1 Std. in 4,86 1 Eiswasser unter Rühren ein, rührt 30 Min. bei +50C, filtriert,wäscht mit Wasser, trocknet bei 200C in Anwesenheit von Kaliumhydroxid unter Vakuum und erhält 162,8 g des erwarteten Produkts. [a]p0= +52° + 1,5° (c = 1 Jf, Chloroform).
Dieses Produkt besitzt die gleiche Struktur und die gleiche Konfiguration wie das in Beispiel 2 erhaltene Produkt. IR-Spektrum (Chloroform) OH-Bande bei 3587 cm"1.
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Beispiel 4 Pharmazeutische Formen
a) Tabletten;
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her: Isomeres A von (+)(Ja,16a)14,15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-
14-Ol 100 mg
Exzipient q.s. für 1 Tablette
(Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Getreidestärke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talk).
b) Gelkapseln;
Man stellte Gelkapseln der folgenden Formulierung her: Isomeres B von (+)(3a,i6a)i4,15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-
i4-ol 100 mg
Exzipient q.s. für 1 Gelkapsel mit einem Endgewicht von . . 300 mg (Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Aerosil).
Pharmakologlsche* Untersuchung
1.) Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wird an Gruppen von 5 oder 10 männlichen Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 22 g in seit 5 Stdn. nüchternem Zustand bestimmt.
Die Produkte werden oral in Suspension in einer 0,5 #igen Methylcelluloselösung mit Hilfe einer Speisenrohrensonde oder aber intravenös in Losung in physiologischem Serum verabreicht.
Die Mortalität wird täglich während 1 Woche ermittelt. Die letalen Dosen 50 (LD 50) wurden bestimmt und man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Produkt von
Beispiel		 LD 50 mg/kg. i.v.
1
2		 per os 26
*£ 100
>50
Ol 2 000
i. 500
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2.) Test der hypobaren Anoxle:
Man verwendet männliche Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 22 g in seit 5 Stdn. nüchternem Zustand, die in Gruppen von 10 Tieren verteilt sind.
Man verabreicht den Tieren die zu untersuchenden Produkte auf oralem Weg in Suspension in einer 0,5 ^igen Methylcelluloselösung oder aber auf subkutanem Weg in Lösung in physiologischem Serum, 'dem einige Tropfen Chlorwasserstoffsäure zugegeben worden waren (die zu untersuchenden Produkte befinden sich somit in Chlorwasserstoff lösung) . 15 Min. nach Verabreichung der Produkte bringt man die Tiere in einen 2 1-Exsikkator, indem man" rasch mit Hilfe einer Pumpe den Druck auf 90 mm Hg bringt und bestimmt ihre Überlebensdauer ausgedrückt in Sekunden.
Man bestimmt die Erhöhung der Überlebensdauer, ausgedruckt in Prozentanteil der behandelten Tiere in Bezug auf die Vergleichstiere, die den gleichen Bedingungen unterzogen worden sind.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
a) Orale Verabreichung:
Produkt von
Beispiel		 Dosis Erhöhung der Über
lebensdauer %
1
2		 100 mg/kg
100 mg/kg		 +40 %
+37 %
b) Subkutane Verabreichung:
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Produkt von
Beispiel		 Dosis Erhöhung der Über
lebensdauer fo
1
(in Chlorwasser
stoff säure-
lösung)
2
(in Chlorwasser-
stoffsäure-
lösungj		 50 mg/kg
50 tng/k-g		 +36 fo
+60 °/o
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Claims (1)

  1. Dr. F. Zumstein sen. ■ Dr. E. Ä^ssoair-ni - Dr. R. Koenigsberger
    Dipl.-Phys. R. HoSzbaueir - DU?l.-i«g. F. K5!ngseSser. - Dr. F. ZumsteSn
    PATENTANWÄLTE
    8000 München 2 · BräuhausstraQe 4 ■ Telefon Sammel-Nr. 2253 41 ■ Telegramme Zumpat -Telex 529979
    Cas 1782 D
    Patentansprüche
    Produkte der Formel I
    worin das Wasserstoffatom in 3-Stellung und der Äthylrest in
    16-Stellung in Hinblick aufeinander cis-ständig sinda das Wasserstoff atom und der Hydroxylrest in 14-Stellung die eine oder die andere der möglichen Orientierungen^ denen die Isomeren A und B entsprechen, einnehmen kanns wobei die Produkte der Formel I in ihren racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen^, sowie
    die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren dieser
    Produkte der Formel I0
    2„) Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1 s worin das Wasserstoffatom in 3-Stellung und der Äthylrest in 16-Stellung in Hinblick aufeinander cis-ständig sind*in Form der Isomeren ks wobei diese Produkte der Formel I in ihren racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen können^, sowie die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren dieser Produkte der Formel I0
    5o) Produkte der Formel I gemäß Anspruch Λΰ worin das Wasserstoffatom in 3-Stellung und der Äthylrest in 16-Steilung in Hinblick aufeinander cis-ständig sindB in Form der Isomeren Ba wobei diese Produkte der Formel I in ihren racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen^, sowie di© Addltionssalze mit Mineral- oder orga= nischen Säuren dieser Produkte der Formel I0
    ORIGINAL INSPECTED
    -2- 28Ü7642
    .) Isomeres A von (+) (;3a,i6a)i4,15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-4-ol.
    5.) Isomeres B von (+) (3a,i6a)i4,15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-
    6.) Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1 in ihren racemischen oder optisch aktiven Formen, .sowie von den Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren dieser Produkte der Formel I3 dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel II
    II
    worin das Wasserstoffatom in 3-Stellung und der Kthylrest in 16-Stellung in Hinblick aufeinander cis-ständig sind, mit einem Reduktionsmittel behandelt, das Epimere A oder das Epimere B der Formel I oder ihre Mischung erhält und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt mit einer Mineral- oder organischen Säure behandelt, um hieraus das Salz zu bilden.
    7.) Verfahren gemäß Anspruch 6 zur Herstellung von Isomeren A der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mit einem basischen Mittel entweder die Mischung der Epimeren A und B oder das Epimere B selbst behandelt.
    8.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1 oder zumindest eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren enthalten.
    9.) Pharmazeutisch© Zusammensetzungen^, dadurch gekennzeichnet,, daß sie als Wirkstoff zumindest; eines der Produkte der- Forms I I gemäß Anspr-ucL 2 odss? 3 ouev sumindesfc sines ihrer Addifcionsaalss mit
    ^i %i ti
    pharmazeutisch annehmbaren Mineral= oder organischen Säuren enthalten.
    10.) Pharmazeutische Zusammensetzungen,, dadurch gekennzeichne t s daß sie als Wirkstoff das Isomere A von (+) (3afl 1Oa)I^ 15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-14-al enthalten.
    11.) Pharmazeutische Zusammensetzungen;, dadurch gekennzeichnet, .daß sie als Wirkstoff das Isomere B von (+)(3aai6a)i4i15-Dihydro-D-homo-eburnamenin-14-ol enthalten«
    809834/0879
DE19782807642 1977-02-22 1978-02-22 Neue pentacyclische alkaloidderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Ceased DE2807642A1 (de)

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DE19782807642 Ceased DE2807642A1 (de) 1977-02-22 1978-02-22 Neue pentacyclische alkaloidderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795146B2 (de) * 1967-08-23 1973-01-11 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt., Budapest Vincanol und ein verfahren zu dessen herstellung

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795146B2 (de) * 1967-08-23 1973-01-11 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt., Budapest Vincanol und ein verfahren zu dessen herstellung

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