DE2527628C3

DE2527628C3 - N-Vinyloxyäthyl-a-methyl-ß- phenäthylamine und Appetitzügler auf deren Basis

Info

Publication number: DE2527628C3
Application number: DE2527628A
Authority: DE
Inventors: Bruce Wayne Waukegan Ill. Horrom (V.St.A.)
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1974-06-21
Filing date: 1975-06-20
Publication date: 1978-04-06
Also published as: AU8216375A; FR2275197A1; DE2527628A1; SE7507046L; CA1048548A; US3925475A; JPS5113730A; AR207250A1; ES438767A1; DE2527628B2; GB1490169A

Description

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, sowie deren Säureadditionssalze.
2.N-(2-VinyIoxyäthyI)-a-methyI-j3-phenäthylamin.

3. N-(2-Vinyloxyäthyl)-a-methyl-0-(4-chIorphenyl)-äthylamin und dessen Hydrochlorid.

4. N-(2-Vinyloxyäthyl)-a-methyI-^-(3-trifluormethylphenyi)-äthylamin und dessen Hydrochlorid.

5. Appetitzügler, bestehend aus einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 sowie üblichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.

Appetitzügler haben gewöhnlich Nebenerscheinungen; sie wirken beispielsweise als Stimulantien. Andererseits weist ein in jüngerer Zeit entwickelter Appetitzügler mit der Formel A

NHCH₂-CH,
4 J)-CH₂-CH-CH, (A)

CF,

und der Bezeichnung »Fenfluramin« statt einer stimulierenden eine sedative Wirkung auf (Nursing, 74, Januar, S. 15 und 16). Aus Forschungsberichten geht hervor, daß vor den Mahlzeiten verabfolgtes Fenfluramin den sich nach der Absorption einstellenden Glukosespiegel bei Diabetes von Erwachsenen, der durch Diät unter Kontrolle gehalten werden kann, und bei Diabetes, der Insulin erfordert, herabsetzt und — im Gegensatz zu anderen hypoglykämischen Mitteln — anscheinend die Glukoseverträglichkeit bei Diabetes ohne nachteilige Nebenwirkungen verbessert (vgl. »Hypoglykanische Wirkung von Fenfluramin bei Diabetes Melütus«, J. R. Turtle et al. Diabetes, 22 (November 1973), S. 858 bis 867).

Die Erfindung betrifft neue N-Vinyloxyälhyl-a-methyl-j3-phenäthylamine und deren Säureadditionssalze, welche sich als Appetitzügler eignen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel B

CH₂ CH-NH CH₂CH₂ O CH-CH₂

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet; unter die Erfindung fallen auch die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel B.

H₂C=O + H₂N-CH₂CH₂-O-CH=CH₂ CH₃

H₂C=N-CH₂CH₂OCH=CH₂ + H₂O

CH₃

NaBH₄
Methanol

<r^yCH₂-CH-NH-CH₂CH,-O-CH=CH, CH₃

Die bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzten Ausgangsverbindungen können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
N-(2-Vinvloxyäthyl)-«-methyl-0-phenyläthylamin

Eine Lösung von 40,2 g (03 Mol) Phenylaceton und 26,2 g (03 Mol) 2-Aminoäthylvinyläther in 200 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluß unter einem Dean-Stark-Wasserabscheider bis zur Abspaltung der

4.S theoretischen Wassermenge (etwa 4 Std.) gekocht. Anschließend dampft man das Benzol im Vakuum ab, nimmt das gebildete rohe Imin in 450 ml wasserfreiem Methanol auf und versetzt die Lösung innerhalb von 30 Minuten nach und nach mit insgesamt 22,6 g (0,6 Mol) Natriumborhydrid. Wenn die Zugabe beendet ist, kocht man den Ansatz 3 Stunden unter Rückfluß. Dann dampft man das Methanol im Vakuum ab, fügt nacheinander 300 ml Wasser, 150 ml 20prozentige Kalilauge und 60 g Kaliumhydroxid hinzu und extrahiert das entstehende öl mit Äther. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das beim Eindampfen des Filtrats zurückbleibende öl wird destilliert. Man erhält 32,5 g (Ausbeute 64%) Produkt in Form eines farblosen Öls vom Kp. 100 bis 102°C/

fto 1,5 Torr; N 'S = 1,5070.

Beispiel 2

Man stellt N-(2-Vinyloxyäthyl)oc-methyl-,^<i-(4-chlorphc- <>< nyl)-äthylamin aus 4-Clilorphenylacelon und 2-Aminoäthylvinyläthcr analog Beispiel I her. Das Produkt (Ausbeute 58%) stellt ein farbloses Öl vom Kp. 103 bis 104"C/0,4Torrdar;N·.' = 1,5199.

Beispiel 3

N-(2-Vinyloxyäthyl)-a-methyl-/?-(4-ch|orphenyl)-äihylamin-hydrochlorid

In eine eisbadgekühlte Lösung von 12 g (0,05 Mol) des Amins von Beispiel 2 in 50 ml wasserfreiem Äther werden allmählich 28 ml 1,2N äthanolische Salzsäure eingetragen. Nach 1 stündiger Eisbadkühlung wird das Produkt abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen. Man erhält 9,3 g (67,5%)des Hydrochlorids vom Fp. 142 bis 143° C. Das Salz ist wasserlöslich.

Ben: C 56,53, H 6,93. N 5,07;
gef.: C 5638, H 7,23, N 5,09.

Beispiel 4

Man stellt N-(2-Vinyloxyäthyl)-«-methyl-/?-(3-trifluormethylphenyl)-äthylamin aus 3-Trifluormethylphenylaceton und 2-Amincäthylvinyläther analog Beispiel 1 her. Das Produkt (Ausbeute 32%) stellt ein farbloses öl vomKp.81 bis83°C/0,5Torrdar;N? = 1,4650.

Beispiel 5

N-(2-Vinyloxyäthyl)-a-methyl-/»-(3-trifluormethylphenyl)-phenäthylamin-hydrochlorid

Eine eisbadgekühlte Lösung von 12,4 g (0,0454 Mol) des Amins von Beispiel 4 in 50 ml wasserfreiem Äther wird mit 25 ml 1,2 N äthanolischer Sa^säure versetzt. Man hält den Ansatz über Nacht bSi - 20⁰C, filtriert das Produkt anschließend ab und wäscht es r it wasserfreiem Äther. Man erhält 11,2 g (80%) des Hydrochlorids vom Fp. 117 bis 118,5°C. Das Salz ist wasserlöslich.

Ber.: C 54,29, H 6,18, N 4,52;
gef.: C 54,17, H 6,27, N 4,54.

Obwohl man die erfindungsgemäßen Verbindungen auch allein, d. h. als einzigen Bestandteil einer gefüllten Kapsel, verabfolgen kann, formuliert man sie vorzugsweise zu verschiedenen für orale Zwecke geeigneten Verabreichungsformen, wie Tabletten oder Sirupe. Diese Arzneiformen werden nach herkömmlichen Methoden hergestellt und beinhalten im allgemeinen einen pharmakologisch verträglichen Träger bzw. ein entsprechendes Verdünnungsmittel, wie Milchzucker, Stärke oder Rohrzucker, sowie gegebenenfalls Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Geschmacks- bzw. Geruchskorrigentien und Farbstoffe sowie Süßstoffe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Hydrochloride jener Verbindungen der allgemeinen Formel B, bei denen R ein Chloratom oder eine Trifluormcthylgruppe darstellt, weisen eine sehr geringe stimulierende Wirkung sowie eine wesentlich niedrigere Toxizität und andererseits beträchtlich höhere Wirksamkeit als Fenfluramin auf.

Tabelle I

Verringerung des Futterverbrauchs bei Ratten.

Verbindung

Akute Toxizität bei Ratten

Tabelle I zeigt, daß die Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen Formel B, bei denen R ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, eine etwa viermal geringere Toxizität als Fenfluramin .ujfwciscn.

Dosis, g/kg,
post os (p. o.)

Mortalität pro 6 Versuchstiere

Fenflurumin 0,1 0

0,2 2

0,25 4

0,3 5

Berechneter LD_sn-Wert: 0,225 g/kg (0,19 bis 0,26)

Hydrochlorid, 0,25 0

R = Cl 0,5 1

1,0 3

1,25 4

1,5 5

2,0 6

Berechneter LD_sn-Wert: 0,95 g/kg (0,658 bis 1,333)

Hydrochlorid, 0,5 0

R = CFj 0,75 1

0,85 2

1,0 4

2,0 5

Berechneter LD_5ü-Wert: 1,01 g/kg (0,765 bis 1,333)

Tabelle II zeigt die prozentuale Änderung des durchschnittlichen täglichen Futterverbrauchs bei Verabreichung verschiedener Dosen von Fenfluramin bzw. der Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen Formel B, bei denen R ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, sowie die zur Herabsetzung der Futteraufnahme um 50% erforderliche Dosis (ED50, in mg/kg). Aus den Werten geht hervor, daß die Verbindung mit R = Cl die etwa 2,5fache Wirksamkeit von Fenfluramin, die Verbindung mit R = CFj die etwa l,2fache Wirksamkeit von Fenfluramin aufweist Die Wirkstoffe werden den Ratten bei diesem Versuch am fünften Tag einer regelmäßigen Futteraufnahme 1 Stunde vor der Fütterung in Dosen von 5, 10 bzw. 20 mg/kg verabreicht. Dabei werden 5 Ratten für jede Dosis sowie 15 Ratten zu Vergleichszwecken herangezogen.

Tabelle Il

Verbindung	Dosis, mg/kg, post os (p. o.)	-Wert: 20,7	Änderung des durch schnittlichen täglichen Futterverbrauchs,% (bezo gen auf den Vergleichswert)	22.9 - 28,3 - 76,0
Fcniluramin	5 10 20		-18,7 -39,3 -50,5	mg/kg
Berechneter	FiI)₅.	mg/kg
Hydro chlorid, R - Cl	5 It) 20	-24,5 -■ 53,5 - 87,3
Berechneter	FDs,	-Wert: 7,7 mg/kg
Hydro chlorid, R CF',	S IO 20
licreehneter		-Wert: 17,4

Auswertung	5	25 27	628 Vorbehandlung	6	Olivenöl') Anzahl der Ratten
			W,rksu„r	Dusis (mg/kg)
Verbindung	Berechneter	Relative I Wirksamkeil 5	Keiner Keiner Fcnlluruniin R = Cl, llydrochlorid R = CF.,, Hydrochlorid	20 20 20	3 + 3 + 3 + 3 + 3
	Fenfluramin 20 R = Cl, Hydrochlorid 7,7 R = CF₃, Hydrochlorid 17,4 *) I£D_5I)-Wert: Zur Herabsetzung der	I 2,5 ,o 1,2 I-utteraufnahmc um

Es wird die Wirkung einer Vorbehandlung mit Fenfluramin bzw. den Hydrochloriden der Verbindungen der allgemeinen Formel B mit R = Cl bzw. CF] auf die durch Verabreichung (mit der Magensonde) von Olivenöl bedingte Erhöhung des Lipid- und C-lukosespiegels im Serum von Ratten getestet und gefunden, daß diese den scharfen Anstieg von Triglyceriden verhindern.

A. B i ζ ζ i et. al. (Amphetamines and Related Compounds, Raven, Press, New York, 1970) berichten, daß die Behandlung von Ratten mit Fenfluramin eine rasche Erhöhung der Konzentration der freien Fettsäuren im Plasma zur Folge hai. Trotz der Erhöhung des Fettsäurespiegels führt der Wirkstoff bei Tieren, denen Futter verabreicht wird (nicht jedoch bei solchen, denen das Futter entzogen wird), außerdem zu einer Herabsetzung des Plasma-Triglyeeridspiegels (S. Garattini et.al., Advan. Exp. Med. Biol, Bd. 26 [1972], S. 103). Die letztere Wirkung von Fenfluramin soll mindestens zum Teil auf eine Hemmung der Triglyceridresorption im Darmtrakt zurückzuführen sein (A. Bizzi et.al., Journ. Pharmacol., Bd. 23 [1973], S. 131). Es wurde gezeigt, daß der einige Stunden nach einer Verabreichung (mit der Magensonde) von Olivenöl erfolgende scharfe Anstieg des Plasma-Triglyceridspiegels durch eine Vorbehandlung der Ratten mit Fenfluramin unterdrückt wird.

Ziel der vorliegenden Untersuchung ist es, die Wirkungen von Fenfluramin bi'.w. der Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen Formel B mit R = Cl bzw. CF3 auf den Serum-Glukose- und -Lipidspiegel von männlichen Ratten nach Verabreichung von Olivenöl miteinander zu vergleichen.

Methoden

24 männliche Sprague-Dawley-Ratten (200 bis 250 g) werden wie folgt in acht Gruppen eingeteilt:

*) 20 ml/kg (Verabreichung mit der Magensonde).

Den Ratten wird das Futter nicht entzogen. Wo angegeben, werden die Ratten zwei Stunden vor der Verabreichung des Olivenöls mit dem jeweiligen Wirkstoff (intraperitoneal) vorbehandelt. Drei Stunden nach der Olivenölverabfolgung anästhesiert man die Versuchstiere mi; Äther und enl.iimmt Blutproben durch Punktur des freigelegten Herzens. Die gesamte Behandlung dauert jeweils fünf Stunden.

Ergebnisse

Tabelle III zeigt die nach der fünfstündigen Versuchsdauer gemessenen Serumwerte, aus denen sich folgende Schlußfolgerungen ergeben:
1) Alle Versuchstiere, denen Olivenöl allein oder gemeinsam mit den Wirkstoffen verabreicht wurde, weisen gegenüber den unbehandelten Ratten den 2,5- bis 3,3fachen Serumgehalt an freien Fettsäuren auf. Diese Steigerung ist vermutlich sowohl auf das .'5 öl als auch auf die Wirkstoffe zurückzuführen;

2) die hemmende Wirkung der Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen Formel B, bei denen R ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, auf die durch Olivenölverabreichung (mit der Magensonde) verursachte Erhöhung des Serum-Triglyceridspiegels entspricht etwa jener von Fenfluramin (50 bis 55% bei der Gruppe von Versuchstieren, denen das Öl verabreicht wurde);

3) die durch das Olivenöl bewirkte Erhöhung des Serum-Glycerinspiegels wird durch die Vorbehandlung mit den Wirkstoffen nur geringfügig inhibiert (um 16 bis 35%);

4) die Serum-Glukosekonzentration bleibt bei den unbehandelten bzw. behandelten Versuchstieren nahezu unverändert;

5) bei den gegebenen Bedingungen bewirkt das Olivenöl eine 45prozentige Erhöhung des Scrum-Cholesterinspiegels. Diese Erhöhung bleibt bei einer Vorbehandlung mit Fenfluramin bestehen, verringert sich jedoch bei einer Verabreichung der Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen Formel B, bei denen R ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, um 14 bis 19%.

Tabelle III	Olivenöl	l-'reic Fettsäuren Serum. ν.-Λφί./Ι	1111 iler	Konzentration Triglyccnde	im	Serum, mg"/., ilyicrin	Cholesterin	(ilukose
Vorbehandlung		.102 -t 13 716 + 55		46 + 3 135 + 36	I 2	,3 10,20 ,S +0,20	^l)7±6 141+4	I46±IO 156 + 7
Keine Keine

Fort^et/ung

\ ι irhch.inilliirm

ΟΙλ.¹T

I Kic I ιΊΙνίιιΚ'ΐι I'M Kim/cull,ιΐιιιιι im Serum.

Scrum. ■,- \ψ. /I ,ι-, _m1,_Ul,, _l(|, ₍,|_ucnn

(rlllkcis.·

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R (I. llulrochlorid t
K (f·.. IKdrochlornl ^

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Sidman Meideverhalten lest ;in Rauen

Fenfluramin und das Hydrochloric! der Verbindung der Formel B. bei der K ein Chloratom darstellt, werden dem Sidman Meidetest unterworfen. Die bei Verabreichung von Fenfluramin erzielten Werte zeigen, daß mit allen Dosen ausgeprägte Wirkungen erzielt werden. Diese entsprechen der Wirkung amphetammartiger Verbindungen, d. h.. es zeigen sich dieselbe Erhöhung der Anzahl von Reizbeantwortungen bzw. Reaktionen pro Zeiteinheit und die damit verbundene Abnahme der Schockzahl pro Zeiteinheit. Das Hydrochlorid der Verbindung der Formel B mit R = Cl beeinflußt das Verhalten insgesamt nicht '.purbar, indem es nur eine scharfe Abnahme der Anzahl der Schocks pro Zeiteinheit hervorruft und die Anzahl der Reaktionen pro Zeiteinheit (Rei/bean'.wortungsgeschwindigkeit) unverändert läßt.

Fenfluramin dient bei der vergleichenden Untersuchung von Appetitzüglern als Standardverbindung. Die wirkstoffbedingten Verhaltensweisen werden nach dem Sidman-Meidetest (Sidman. M.. |. Comp. Physiol. PsychoL, 46 [ 1953], S. 253 bis 26!) geprüft.

Männliche Long-Evans-Schwarzhaubenratten (Simonsen Labors) mit einem Gewicht von etwa 500 g werden einzeln in Lehigh-Vallcv-Elcctronics-Nagetier-Prüfkammern untersucht. Die Testperioden (Tag/ Nacht) dauern 7.5 bzw. !4 Stunden. Die Grundlage des Versuchs bilden zwei getrennte Zeitintervalle, innerhalb weicher die Ratten jeweils keine äußeren Reize empfangen. Die zwischen den einzelnen Schocks ablaufende Zeitspanne (»Schock/Schock-Intervall«) weist eine vorbestimmte konstante Länge (10 Sekunden) auf und wird mit Hilfe eines Rückstell-Zeitgebers programmiert. Wenn die Ratte durch Betätigen eines Hebels reagiert, ist das Schock/Schock-Intervall beendet, und das Reaktions-Schock-Intervall beginnt. Auch diese Zeitspanne weist eine vorbestimmte konstante Lange (30 Sekunden) auf und wird durch einen Rückstell-Zeitgeber programmiert. Die beiden Zeitgeber sind nie gleichzeitig in Betrieb. Das Reaktions/ Schock-Intervall beginnt jeweils von neuem, wenn die Ratte den Hebel betätigt. Wenn das Inluiviill ablauft, ohne daß die Ratte reagiert, versetzt man dieser über den Gilterboden einen Elektroschock (0.5 Sekunden. lOtnA), mit dem das Reaktions/Schock-Intervall endet, und das Schock/Schock-Intervall beginnt.

Die Wirkungen der getesteten Substanzen werden an Hand der prozentualen Abweichung des Verhaltens der Ratten von ihrem Grundverhalten (Reaktionen/Min, bzw. Schocks/Min.) geprüft. Die Untersuchung erfolgt innerhalb von jeweils 15 Min. langen Teilzeiträumen, und man bestimmt die prozentuale Gesamt-Abweichung(Reaktions- und Schockvcrhalten).

Die in Tabelle IV aufgeführten Ergebnisse werden bei oraler VerabrHchune der jeweiligen Verbindung in einer Dosis von 8 mg/kg erzielt. Es werden vier Ratten getestet: die Versuchsdauer beträgt 7.5 Stunden.

Libelle l\

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Kc.ikt Μίκη/

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R Cl. llulrochloml ' " ^;>

Bei einer Dosis von 8 mg/kg zeigt Kenfluramin eine amphetaminartige Wirkung auf das Verhalten, während das Hydrochlorid der Verbindung der Formel B (R = Cl) letzteres nicht spürbar beeinflußt, außer daß die Schockanzahl pro Zeiteinheit verringert wird.

Symptomatologische Tests an Mäusen

Im Gegensatz zu Fenfluramin und Methamphetamin. welche sich bereits bei geringen Dosen (IO bis 50 mg/kg) als Stimulanzen erweisen, besitzt das Hydrochlorid der Verbindung der Formel B (R = Cl) selbst bei hohen Dosen (300 bis 1000 mg/kg) nur eine schwach stimulierende Wirkung.

Claims

Patentansprüche:

1. N-VinyIoxyäthyl-«-methyl-/?-phenäthylamine der allgemeinen Formel

^T~\-CH,-CH-NH-CH,CH,-O-CH=CH,

CH₃

CH₁

(B)

Der Begriff »Halogenatome« umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Appetitzügler, wenn man sie Warmblütern oral in täglichen Dosen von 5 bis 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden gemäß nachstehendem Reaktionsschema: