DE3327118A1 - Trans-4ar-5-n propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahhydro-1h(und 2h) - pyrazolo/(3,4-g) chinoline, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents
Trans-4ar-5-n propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahhydro-1h(und 2h) - pyrazolo/(3,4-g) chinoline, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungInfo
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Description
X-5949M
Beschreibung 15
Die Erfindung bezieht sich auf neue hypotensive Mittel, und sie .ist ferner.auch auf neue Verfahren zur Herstel- ·
lung solcher Verbindungen gerichtet.
Es gibt gegenwärtig eine Anzahl an Handelsprodukten,
durch die sich ein erhöhter Blutdruck beim Menschen in
mehr oder weniger starkem Ausmaß erniedrigen läßt, und hierzu wird beispielsweise auf US-PS 2 484 029 hingewiesen,
worin das Handelsprodukt Hyralazin beschrieben wird, nämlich 1(2H)-Phthalazinonhydrazon. Diese Produkte verfügen
jedoch alle über verschiedene unerwünschte Nebeneffekte, beispielsweise posturale hypotensive Effekte
und Tachykardie. Es besteht daher weiterhin Bedarf an neuen hypotensiven Mitteln, die weniger unerwünschte Nebeneffekte
aufweisen.
Überraschenderweise wurde nun erfindungsgemäß gefunden,
daß ein Stereoisomeres der racemischen Form der in Bei-
spiel 2 von US-PS 4 198 415 beschriebenen Verbindung äußerst
interessante hypotensive Eigenschaften besitzt. Zu beachten ist dabei, daß diese Verbindungen in dieser US-PS
als Prolactinhemmer bezeichnet werden, die sich zur Behandlung von Parkinson-Krankheit eignen, nämlich eine
Anwendung, die von der nun für das vorliegende neue Isomere gefundenen Anwendung weit entfernt liegt.
Das Stereoisomere, dessen Tautomere die folgende Form haben
Ia
ist demnach erfindungsgemäß ein wirksames hypotensives
Mittel.
Andere Bezeichnungen für das obige Stereoisomere sind 5-n-Propyl-4 , 4aß ,5,6,7,8,8a0e, 9-octahydro-lH (und 2H)pyrazolo/3
, 4-cj/chinolin, trans-( - )-5-n-Propyl-4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8 , 8a, 9-octahydro-lH(und
2H)pyrazolo/3,4-g_/chinolin, 4aR,8aR-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-IH(und
2H)pyrazolo-/3 , 4-g_/chinolin oder trans-4aR-5-n-Propyl-4 ,4a, 5, 6,7, 8 ,-8a,
9-octahydro-lH(und 2H)pyrazolo/3 ,4-g_/chinolin.
Erfindungsgemäß wird ferner auch eine neue Methode zur
Blockierung der Freisetzung von Norepinephrin aus peripheren sympathischen Nervenenden bereitgestellt, die die
arteriellen Muskelfasern bei Säugetieren innervieren, welehe
darin besteht, daß man einem Säugetier, das einen erhöhten Blutdruck hat, eine wirksame Dosis eines tautomeren
Gemisches von trans-4aR-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-
octahydro-lH(und 2H)pyrazolo/3,4-g/chinolin der obigen
allgemeinen Formel Ia oder Ib oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes hiervon verabreicht und hierdurch
den Blutdruck des jeweiligen Säugetiers erniedrigt.
Das obige Tautomerenpaar (Ia und Ib) läßt sich in optisch
reiner Form dadurch herstellen, daß man
(a) trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH-(und
2H)pyrazolo/3,4-g/chinolin mit einem Überschuß einer optisch aktiven Weinsäure der Formel II
HOOC-(CHOR2)2-COOH (II)
2 "3 3 -
worin R Wasserstoff oder -C-R ist, wobei R fur
■15 . C,-C,-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht,
umsetzt,
(b) das so gebildete Tartratsalz des trans-Stereoisomeren
abtrennt,
(c) ■ aus dem Tartratsalzgemisch durch fraktionierte Umkristallisation
das gewünschte trans-4aR-Tartratsalz bildet,
(d) eine wäßrige Lösung des Tartratsalzes mit überschüssiger Base umsetzt und dann
(e) die so gebildete freie Base von trans-4aR~5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(und
2H)pyrazolo/3,4-σ/-
chinolin isoliert und
Cf) die so erhaltene freie Base gegebenenfalls durch Salzbildung in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz
Cf) die so erhaltene freie Base gegebenenfalls durch Salzbildung in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz
überführt.
30
30
Beim obigen Verfahren wird eine optisch aktive Weinsäure der Formel II
HOOC-(CHOR2J2-COOH (II)
0
2 "3
verwendet, worin R Wasserstoff oder -C-R bedeutet, wobei R für C, -Ο.,-Alkyl oder Phenyl steht,das gegebenen-
falls durch Gruppen substituiert ist, wie Methyl, Chlor oder Methoxy. Die Säure liegt natürlich in der (D)-(-)-Form
vor. Eine bevorzugte Klasse an Reagenzien der Formel
2 3
II sind die Verbindungen, worin R Wasserstoff ist und R
Methyl, Phenyl oder p-Tolyl bedeutet. Ein besonders bevorzugtes
Reagens der Formel II ist D-(-)-S-Weinsäure.
Die Umsetzung kann unter Verwendung eines Lösungsmittels, beispielsweise eines C,-C.-Alkanols, vorzugsweise Methanol,
und bei einer Temperatur von etwa 500C bis zur Rückflußtemperatur
durchgeführt werden.
Eine Umwandlung des Salzes, wie von Pyrazolo/3,4-£/chinolin-D-(-)-S-tartrat,
zur freien Base läßt sich ohne weiteres bewerkstelligen, indem man das Salz in Wasser löst
*5 und dazu dann einen Überschuß einer Base (NaOH, Na„C0^,
NH.OH) zugibt. Das in der basischen Lösung unlösliche Pyrazolo/3,4-g_/chinolin scheidet sich ab und wird mit
einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt
und getrocknet. Möchte man ein anderes Salz herstellen, dann kann man eine Lösung, die ein Äquivalent einer zweiten
nichttoxischen Säure enthält, zugeben, und das Salz durch Filtration oder Verdampfung isolieren. Wahlweise
läßt sich das Lösungsmittel auch vom getrockneten organisehen Extrakt entfernen, wodurch man die freie Base als
Rückstand erhält. Anschließend kann man die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel lösen und die andere nichttoxische Säure als Lösung zugeben.
Die Verbindungen der obigen Struktur enthalten zwei basische
Gruppen, nämlich den alkylierten Stickstoff im Chinolinring und den Pyrazolstickstoff, der kein Wasserstoffatom
trägt (N-I oder N-2). Von diesen beiden ist der Chinolinringstickstoff stärker basisch und bildet
ohne weiteres Säureadditionssalze. Starke anorganische Säuren, wie die Mineralsäuren oder .die starken organischen
Säuren, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, können
»»,#*■· - 4 ■" tr
— *7 —
bei Anwendung im Überschuß Disalze bilden.
Zu pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Verbindungen der
Formel Ia oder Ib gehören daher die Mono- oder Disalze von anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure,
Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, phosphorige Säure und dergleichen
sowie die Salze organischer Säuren, wie aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkancarbonsäuren,
Hydroxyalkancarbonsäuren und Hydroxyalkandicarbonsäuren, aromatische Säuren, aliphatische und aromatische Sulfonsäuren.
Zu solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören daher Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite,
Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride,
Bromide, Iodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate,
Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-1,4-dioate,
Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate,
Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate,
Phenyl.acetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß-Hydroxybutyrate, Glykolate, Malate, Tartrate,
Methansulfonate, Propansulfonate, daphthalin-1-sulfonate,
Naphthalin-2-sulfonate und ähnliche Salze.
Das bevorzugte erfindungsgemäße Salz ist das Monohydrochloridsalz,
und dieses läßt sich beispielsweise herstellen durch Zugabe eines Äquivalents an Chlorwasserstoff zu
einer'Ethanollösung der freien Base, anschließende Verdampfung
des Ethanols und Umkristallisation des Salzes. Möchte man ein Disalz, wie ein Dihydrochloridsa]z, herstellen,
dann kann man hierzu Chlorwasserstoffgas in eine Lösung
der treien Ba^e bis zum Punkt der Sättigung einleiten
und das Salz durch Filtration isolieren.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird
durch das folgende Beispiel näher erläutert.
Man löst ein Äquivalent trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,-8a,9-octahydro-lH(und
2H)pyrazolo/3,4-c[/chinolin in Methanol. Die Lösung wird mit 1,1 Äquivalenten D-(-)-S~Weinsäure
versetzt und etwa 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Der nach Abkühlung auf Raumtemperatur gebildete kristalline
Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt. Durch fünfmalige Umkristallisation dieses Niederschlags aus Methanol
(0,1 g Tartratsalz auf 1 ml Methanol) gelangt man zu kristallinem
trans-4aR-5-n-Propy1-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-IH(und
2H)pyrazolo/3,4-g_/chinolin-D-(-)-S-tartrat mit einem
Schmelzpunkt von 201 bis 2020C und einem /<S7^j5-Wert in H„O
von -95,5°. Das Salz hat eine zufriedenstellende optische
Reinheit, da sich durch die letzte Umkristallisation die Drehung von linear polarisiertem Licht nicht wesentlich verändert
.
Das obige Salz wird in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mit 14n wäßrigem Ammoniumhydroxid stark basisch gestellt.
Die alkalische wäßrige Schicht wird dreimal mit einem gleichen Volumen eines Lösungsmittelgemisches aus
drei Teilen Chloroform und einem Teil Isopropanol extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und die
vereinigten Extrakte mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfung
des Lösungsmittels gelangt man zu einem farblosen Feststoff aus trans-4aR-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(und
2H)pyrazolo/3,4-g/chinolin. Dieser Feststoff
wird in Methanol gelöst und genau mit einem Äquivalent 0,2n wäßriger Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die flüchtigen
Bestandteile werden durch Verdampfung unter Vakuum entfernt, und das erhaltene Hydrochloridsalz wird aus einem
Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ether umkristallisiert. Das hierdurch hergestellte trans-4aR-5-n-Propyl-
4,4a, 5,6,7,8, 8a, 9-octahydro~lH (und 2H) pyrazolo/3 , 4-cj/chinolin-hydrochlorid
schmilzt bei etwa 28O0C unter Zersetzung und hat
einen /ä/^5-Wert in H3O von -120,6°.
einen /ä/^5-Wert in H3O von -120,6°.
| Analyse: | C | 61 | ,04 | H | 5 | ,67 | Cl | 13 | ,86 | N | 16 | ,43 |
| berechnet: | C | 61 | /30 | H | 5 | ,51 | Cl | 14 | ,14 | N | 16 | ,62 |
| gefunden: | ||||||||||||
Das inaktive trans-(+)- oder trans-4aS-Isomere wird dadurch hergestellt, daß man das trans-dl-Racemat mit einem
geringfügigen Überschuß an L-(+)-R-Weinsäure behandelt.
Eine Rontgenstrahlenanalyse des inaktiven trans-(+)-Stereoisomeren in Form seines D-(-)-R-t-Butyloxycarbonylphenyl-
glycinsalzes zeigt, daß dieses die absolute Konfiguration 4aS hat. Durch einen Elimxnationsprozeß erhält man
als aktives Isomeres daher das trans-4aR- oder 4aß,8a<%-
oder 4aR,8aR- oder trans-(-)-Isomere.
oder 4aR,8aR- oder trans-(-)-Isomere.
Die Erfindung bezieht sich ferner auch auf eine pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Tautomeren der oben angegebenen
Formel Ia oder Ib oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon als Wirkstoff in Verbindung mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Träger hierfür.
25
25
Zur therapeutischen Behandlung verabreicht man ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines Wirkstoffs der obigen Formel
Ia oder Ib mit einer nichttoxischen Säure oral oder
parenteral an ein Säugetier mit einem erhöhten Blutdruck,
parenteral an ein Säugetier mit einem erhöhten Blutdruck,
dessen Blutdruck man erniedrigen möchte, wodurch es zu
einer Blockierung der Freisetzung von Norepinephrin an den peripheren sympathischen Nervenenden kommt, die die arteriellen
Muskelfasern innervieren. Für eine parenterale Verabreichung löst man ein wasserlösliches Salz des Wirk-
Stoffs, nämlich trans-4aR-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H(und
IH) pyrazolo/3 ,4-£/isochinolin, in einer isotonischen
Salzlösung und verabreicht diese Lösung dann intra-
venös. Dosierungsmengen von 0,5 bis 500 pg/kg Körpergewicht
des jeweiligen Säugetiers ergeben eine wirksame Blockierung der Freisetzung von Norepinephrin und eine
damit verbundene Erniedrigung eines erhöhten Blutdrucks bei spontan hypertensiven Ratten (SHR). Zur oralen Verabreichung
vermischt man ein pharmazeutisch annehmbares Salz des Wirkstoffs mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen,
wie Stärke, und füllt das erhaltene Gemisch dann in Kapseln ein, die jeweils 0,1 bis 15 mg Wirkstoff enthalten.
Dosierungsmengen von 0,1 bis 3 mg/kg ergeben eine wirksame Blockierung der Freisetzung von Norepinephrin bei sympathischen
Nervenenden und eine hierdurch verbundene Erniedrigung des Blutdrucks bei spontan hypertensiven Ratten
über eine Zeitdauer von bis zu 6 Stunden. Bei einer 3- bis 4-maligen täglichen Verabreichung der oralen Dosis
ergibt sich dann eine Tagesdosis von etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg/Tag.
Es lassen sich auch andere orale Dosierungsformen, Suspensionen,
Elixiere und Tabletten verwenden, und diese können durch übliche Verfahren hergestellt werden.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Methode zur Blockierung
der Freisetzung von Norepinephrin aus peripheren sympathi^-
sehen Nervenenden, die die arteriellen Muskelfasern innervieren, und zur damit verbundenen Erniedrigung des Blutdrucks
bei spontan hypertensiven Ratten geht aus dem folgenden Versuch hervor:
Erwachsene männliche spontan hypertensive Ratten (SHR) (Taconic Farms, Germantown, New York, V.St.A.), die etwa
300 g wiegen, werden mit Natriumpentobarbital (60 mg/kg, i.p.) anästhesiert. Man kanüliert die Trachea und beatmet
die spontan hypertensiven Ratten mit Raumluft. Der pulsierende arterielle Blutdruck wird an einer kanülierten Carotisarterie
unter Verwendung eines Statham-Umsetzers (P23 ID) gemessen. Der mittlere arterielle Blutdruck wird als
* R
diastolischer Blutdruck plus 1/3 Pulsdruck berechnet. Die
Herzgeschwindigkeit wird über einen Cardiotachometer überwacht, der
durch den systolischen Blutdruckpuls getriggert wird. Durch einen in einer Femoralvene angeordneten Katheder
° werden intravenös Wirkstofflösungen verabreicht. Arterieller
Blutdruck und Herzgeschwindigkeit werden auf einem Multxkanaloszillograph
(Beckman, Modell R511A) aufgezeichnet. Nach erfolgter Operation läßt man zur Gleichgewichtseinstellung
der Präparation noch 15 Minuten vergehen. 10
Aus der folgenden Tabelle I gehen die Ergebnisse dieses Versuchs unter Verwendung von trans-4aR-5-n-Propyl-4
, 4a, 5,6 , 7, 8 , 8a, 9-octahydro-2H (und IH) pyrazolo/3,4-cj/chinolin-D-(-)-S-tartrat
plus dem entsprechenden trans-4aS- !5 Enantiomeren und dem trans-dl-Stammracemat als Hydrochloridsalz
zu Vergleichszwecken hervor. Jeder Wirkstoff wird einer Gruppe von vier spontan hypertensiven Ratten in einer
Reihe an Dosierungsmengen intravenös verabreicht.
Relative Stärke von trans-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H(und
lH)pyrazolo/3,4-g;/chinolini5omeren und
dem Racemat
25
25
Verbindung „ Dosis Mittlerer arterieller
μ^/kg Blutdruck, prozentuale
Veränderung (jO
trans-4aR 30
trans-4aS
| 0,1 | -7,7 | + | + | 1,6 |
| 1 | -14,3 | + | 1,6 | |
| 10 | -25,2 | + | 2,1 | |
| 100 | -38,6 | + | 4,3 | |
| 0,1 | - 8,5 | + | 0,8 | |
| 1 | - 5,1 | + | 0,8 | |
| 10 | - 5,0 | 0,3 | ||
| 100 | - 4,6 | 0,3 | ||
| 1000 | - 6,4 | 1,1 |
- 12 TABELLE I (Fortsetzung)
Verbindung Dosis Mittlerer arterieller
μg/kg Blutdruck, prozentuale
Veränderung (%)
■ .
trans-dl 1 -12,7+2,2
10 - 22,4 + 0,7
100 - 32,0 + 2,1
1000 - 52,2 + 6,9
Obige Ergebnisse zeigen, daß die gesamte hypotensive Wirkung
von trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydrolH(und 2H)pyrazolo/3,4-c[/chinolin beim laevo- oder trans-4aR-Stereoisomeren
liegt.
Ein direkter Beweis, daß trans-dl-5-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,-9-octahydro-lH(und
2H)pyrazolo/3,4-g/chinolin die Freisetzung
von Norepinephrin aus peripheren sympathischen Nervenenden blockiert, wird durch den folgenden Versuch gezeigt.
Bei diesem Versuch werden spontan hypertensive Ratten durchbohrt, indem man durch das rechte Orbit und die
gesamte Länge des Spinalkanals hinab einen Stahlstab führt. Der Stab wird während der Dauer des Versuchs in Stellung
gelassen. Unmittelbar nach dem Durchbohren werden die spontan hypertensiven Ratten mit Raumluft beatmet, die über
ein Nagetieratmungsgerät zugeführt wird (Harvard, Modell 680, Atmungsvolumen 1 ml/100 g Körpergewicht, 60 Zyklen/
min). Der durchbohrende Stab dient zur Stimulierung des gesamten sympathischen Ausstroms aus dem Rückenmark. Teile
des Stabs, die im Zervikalmark und Sakralmark liegen, werden isoliert. Der sympathische Strom wird durch Quadratwellenimpulse
(50 Volt, 1 ms Dauer während 60 Sekunden) mit Frequenzen von 0,25, 1, 4 und 8 Hz stimuliert, die
über einen Stimulator Grass, Modell S44) zugeführt werden.
Der durchbohrende Stab dient als Stimulationselektrode, während eine in die Muskulatur der rechten Hinterpfote
eingesetzte Nadel die indifferente Elektrode ist. Skelettmuskelzuckungen werden durch Verabreichung von d-Tubocura-
rin (1 mg/kg, i.v.) verhindert. Erhöhungen des diastolischen Blutdrucks, zu denen es durch die elektrische Stimulation
des sympathischen Stroms kommt, werden über eine kanülierte Carotisarterie überwacht. Der zu untersuchende
Wirkstoff wird Gruppen aus vier spontan hypertensiven Ratten intravenös in zwei Dosismengen verabreicht.
Die folgende Tabelle II zeigt, daß eine elektrische Stimulation
des sympathischen Stroms oder eine intravenöse Verabreichung an exogenem Norepinephrin jeweils die erwarteten
vasokonstriktorischen Signale bei als Kontrolle dienenden durchbohrten spontan hypertensiven Ratten ergibt, wie
die Erhöhung des diastolischen Blutdrucks zeigt. Eine Vorbehandlung anderer spinalhypertensiver Ratten mit transdl-Racemat
führt zu abgeschwächten neurogenen vasokonstriktorischen Signalen in einer dosisabhängigen Weise. Diese
Abschwächung ist selektiv, da der untersuchte Wirkstoff keinen gleichzeitigen Antagonismus an vergleichbaren vasokonstriktorischen
Signalen hervorruft, die von .einer Verabreichung an exogenem Norepinephrin stammen. Die 'in den
Tabellen I und II zusammengefaßten Werte zeigen daher, daß Dosen des trans-dl-Racemats (und durch Implikation des
trans-4aR-Isomeren, der aktiven Komponente des Racemats) die bei intakten spontan hypertensiven Ratten hypotensiv
sind, zu einer selektiven Hemmung der Freisetzung von Norepinephrin aus peripheren sympathischen Nervenenden führen.
10
η * ν u ir ··. .ι « w ψ w
- 14 TABELLE II
Selektiver Antagonismus neurogener vasokonstriktorischer Signale, die durch trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(und
2H)pyrazolo/3 ,4-g_/chinolin gebildet werden
trans-dl-Racemat (pg/kg, i.V.)
Erhöhung des diastolischen Blutdrucks (mmHg), der durch elektrische Stimulation
des sympathischen Stroms erzeugt wird
| 0,25 Hz | 1 | Hz | 4 | Hz | 8 | 0,1 . μ9/^ |
+ 1 | μσ | 1 /kg |
3 | 8 Hz | |
| Keines | 34 + 3 | 72 | + 3 | 118 | +_ | 8 | 27 | ± 2 | 78 | + | 1 | 129 + 7 |
| 100 | 14 + 2 | 47 | + 2 | 105 | + | 8 | 29 | + 2 | 74 | 1 + | 1 | 115 + 9 |
| 1000 | 10 + 1 | 26 | + 4 | 65 | + | Erhöhung des diastolischen (mmHg), der durch exogenes phrin erzeugt wird |
30 | 80 | + | 89 +12 | ||
| trans-dl-Racemat (pg/kg i.v.) |
. 0,01 Mg/kg |
Blutdrucks Norepine- |
||||||||||
| 8 + 1 | 10 | |||||||||||
| Keines | 7 + 1 | 140 + 5 | ||||||||||
| 100 | 10 + 1 | 128 + 5 | ||||||||||
| 1000 | 140 + 4 |
15 20 25
Das Fehlen einer cx-adrenergischen Rezeptoraktivität für trans-4aR-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(und
2H)pyrazolo/3,4-3/chinolin wird durch den folgenden Versuch
gezeigt, bei dem sich eine Vasokonstriktoraktivität (oder ein Fehlen einer solchen Aktivität) an der durchbohrten
spontan hypertensiven Ratte als Anstieg im Basislinienblutdruck zeigen läßt, da die Vasokonstriktoraktivität
zu einer Blutdruckerhöhung führt.
Die Beeinflussung des Blutdrucks als Maßzahl des vasokonstriktorischen
Effekts von trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,-
- 15
8,8a,9-octahydro-lH(und 2H)pyrazolo/3, 4-cj/chinolin und dem
trans-4aR-Stereoisomeren wird unter Verwendung von Norepinephrin als Kontrollsubstanz bestimmt. Hierbei verwendet
man auch zwei andere Dopamihagonisten, nämlich Pergolid und Lergotril, sowie das 7-Methylmercaptomethylderivat
von trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(und
2H)pyrazolo/3,4-c[/chinolin. Die folgende Tabelle III zeigt
die Ergebnisse dieses Vergleichs. In dieser Tabelle ist in Spalte 1 der Name der untersuchten Verbindung angegeben,
während aus Spalte 2 die Wirkstoffdosis hervorgeht und der Spalte 3 die Veränderung des diastolischen Blutdrucks entnommen
werden kann» Je Dosierungsmenge wir-d für jeden Wirkstoff mit vier durchbohrten spontan hypertensiven Ratten
gearbeitet. ί
Relative Beeinflussung des Blutdrucks durch trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(und
2H)pyrazolo-/3,4-g/chinolin,
das trans-4aR-Stereoisomere und verwandte
Verbindungen
| Verbindung | Dosis in . | Veränderung des dia | (mmHg) |
| μ9Α9 | stolischen Blutdrucks | + 1 | |
| + 3 | |||
| •crans-dl | 1 | + 5 | + 4 |
| 10 | * 2 | + 1 | |
| 100 | + 2 | + 1 | |
| 1000 | + 7 | + 1 | |
| ■ trans-4aR | 1 | - 4 | + 1 |
| 10 | - 5 | + 1 | |
| 100 | - 4 | + 1 | |
| 1000 | - 3 | + 1 | |
| Norepinephrin | 0,01 | + 8 | + 3 |
| 0,1 | +27 | + 5 | |
| 1 | +78 | ||
| 10 | +140 | ||
| Pergolid | 1 | + 4 | |
| 10 | +19 | ||
| 100 | +62 |
* if * W V
- 16 -
TABELLE III (Fortsetzung)
Verbindung
Dosis in Mg/kg
Veränderung des diastolischen Blutdrucks (mmHg;
srgotril
trans-dl-5-n-Propyl-7-methylmercaptomethyl-4,43,5,6,7,8,-8a,9-octahydro-lH-(und
2H)pyrazolo-/3, 4-c[/chinolin
10
100
1000
10
100
1000
+ 6 + 6 +18
+ 2 + 2 + 5 + 1 +17 + 1 +49 + 1
Die obigen Versuchswerte lassen auch erwarten, daß das trans-4aR-Stereoisoinere die Herzgeschwindigkeit nicht erhöht, wie
dies Norepinephrin tut, und diese Hypothese ist duz~ch einen Versuch bestätigt worden.
Die in den Tabellen II und III enthaltenen Ergebnisse machen deutlich, daß trans-4aR-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(und
2H)pyrazolo/3,4-g_/chinolin und das transdl-Racemat
weder Of-Rezeptoragonisten noch Antagonisten sind und ihre hypotensive Wirkung nicht durch irgendeinen
K-Rezeptoreffekt hervorgerufen wird, sondern wahrscheinlich
allein auf die Fähigkeit dieser Verbindungen zur Blockierung der Freisetzung von Norepinephrin aus peripheren
sympathischen Nervenenden, die arterielle Muskelfasern innervieren, zurückzuführen ist.
trans-4aR-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-IH(und
2H)chinolin läßt sich als mit der Ergolinteilstruktur (IV) verwandt ansehen, wobei jedoch die Pyrrolfunktion durch
eine Pyrazolfunktion ersetzt ist (Va und Vb).
17 -
| 2\ / | T | Y | H-N- |
H··
/ |
Ϊ | Y | |
| H1 | 1 | JL | I | I | |||
| /' | ο sN-A' | J | |||||
| 13 | |||||||
| V | |||||||
| Lkyl | |||||||
ΐν
in . Ergolin
III
III
worin Y für H und Alkyl für CH- stehen
| Y | Y | Y Jl- Alkyl |
|
| f | y | ||
| Λ | |||
worin Y für H und Alkyl für n-Propyl stehen.
Pergolid (siehe Tabelle II) ist ein Ergolin, bei welchem
Alkyl für n-Propyl steht und Y Methylmercaptomethyl bedeutet. Lergotril (siehe Tabelle II) ist ein Ergolin, bei
welchem Alkyl für Methyl steht, Y für CH3CN steht und in
Stellung 2 ein Chlor vorhanden ist. Die verwandte Verbindung, nämlich trans-dl-S-n-Propyl-V-methylmercaptomethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(und
2H)pyrazolo/3,4-g/chinolin
(Va und Vb), worin Alkyl für n-Propyl steht und Y Methylmercaptomethyl bedeutet, wird in US-PS 4 198 415 beschrieben
und ist ein substituiertes Derivat der beim erfindungsgemäßen
Verfahren verwendeten Verbindung, nämlich des trans-4aR-Derivats, und somit der Verbindung Va und Vb,
worin Alkyl auch n-Pröpyl ist, jedoch Y für H steht. Die
in Tabelle II angegebenen Versuchswerte zeigen, daß sich Pergolid und trans-dl-S-n-Propyl-T-methylmercaptomethyl-4,4a,5,6
> 7,8,8a,9-octahydro-lH(und 2H)pyrazole/3,4-g/chinolin
an der durchbohrten spontan hypertensiven Ratte ähnlich verhalten wie Norepinephrin. Obwohl diese Verbindungen
Dopaminagonisten sind, beeinflussen sie daher auch «'-Rezeptoren. Lergotril ähnelt zwar dem beim erfindungsgemäßen
Verfahren brauchbaren trans-4aR-Isomeren, da es an der durchbohrten spontan hypertensiven Ratte nicht als
Vasokonstriktor wirkt, verfügt jedoch über unerwünschte Einflüsse auf das Zentralnervensystem, wie die Möglichkeit
zur Hervorrufung von Halluzinationen bei Menschen, so daß
es kein reiner präsynaptischer Dopaminagonist wie das trans-4aR-Isomere ist. Das trans-4aR-Isomere stellt anscheinend
einen einmaligen präsynaptischen Dopaminagonisten dar. Infolgedessen verfügt es über eine einmalige
Fähigkeit zur_ Erniedrigung eines erhöhten Blutdrucks bei • Säugetieren durch Blockierung der Freisetzung von Norepinephrin
aus peripheren sympathischen Nervenenden, die die arteriellen Muskelfasern innervieren, ohne daß es eine
sonstige stärkere pharmazeutische Aktivität aufweist.
Claims (2)
- X-5949MELI LILLY AND COMPANY Indianapolis, Indiana, V.St.A.trans-4aR-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(und 2H)pyrazolo/3,4-c[/chinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungPatentansprüche20 /-\/1.j trans-4aR-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-IH(und 2H)pyrazolo/3,4-g_/chinolin der Formel Ia oder Ib25 Hn-CsH? n-CsH7Ia Iboder pharmazeutisch unbedenkliche Salze hiervon.
- 2. trans-4aR-5-n-Propy1-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydrolH(und 2H)pyrazolo/3,4-g/chinQlin.3. trans-4aR-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-- 2 lH(und 2H)pyrazolo/3,4-g/chinolin-hydrochlorid.4. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet , daß sie ein Tautomeres der in Anspruch 1 angegebenen Formel Ia oder Ib oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon in Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger hierfür enthält.5. Verwendung eines Tautomeren der Formel Ia oder Ib oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes hiervon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 als hypotensives Mittel.6. Verfahren zur Herstellung eines Tautomeren der Formel Ia oder Ib oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes hiervon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, d a durch gekennzeichnet, daß man(a) trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH-(und 2H)pyrazolo/3,4-£/chinolin mit einem Überschuß einer optisch aktiven Weinsäure der Formel IIHOOC-(CHOR2)2-COOH (II)2 "3 3worin R Wasserstoff oder -C-R ist, wobei R für C1-C3-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, umsetzt,(b) das so gebildete Tartratsalz des trans-Stereoisomeren abtrennt,(c) aus dem Tartratsalzgemisch durch fraktionierte Umkristallisation das gewünschte trans-4aR-Tartratsalz bildet,(d) eine wäßrige Lösung des Tartratsalzes mit überschüssiger Base umsetzt und dann(e) die so gebildete freie Base von trans-4a.R--5~n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(und 2H).pyrazolo/3 , 4-g/-chinolin isoliert und(f) die so erhaltene freie Base gegebenenfalls durch Salzbildung in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.
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