HU189726B

HU189726B - Process for preparing trans-4ar-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1h/2h/-pyrazolo/3,4-g/quinoline

Info

Publication number: HU189726B
Application number: HU832644A
Authority: HU
Inventors: Richard A Hahn; Robert D Titus; Edmund C Kornfeld
Original assignee: Eli Lilly And Co,Us
Priority date: 1982-11-03
Filing date: 1983-07-27
Publication date: 1986-07-28
Also published as: KR840006654A; ES524452A0; AU547185B2; ES8504174A1; EP0111990B1; GR79599B; DK343083A; FI832718A0; AU1733883A; DE3327118A1; CS563283A2; GB2129423B; DE3374009D1; DD210044A5; FI832718A; PT77112A; GB8320250D0; DK343083D0; IL69359A; KR860001492B1

Description

A találmány tárgya eljárás új transz4aR-5-n-propil4,4a .5,6,7,8,8a ,9-oktah ídro-1 H(2H)-pirazolo[3,4-g Jkinolin előállítására, mely értékes vérnyomáscsökkentő szer.

-Jelenleg számos olyan termék kapható a kereskedelemben, amely kisebb vagy nagyobb mértékben csökkenti az emberek kórosan magas vérnyomását, lásd például a 2 484 029. számú amerikai szabadalmi leírást, amely ismerteti az l(2H)-ftalazinon-hidrazon előállítását, amelynek kereskedelmi neve: Hydralazine. Az összes ilyen terméknek azonban különféle nem-kívánatos mellékhatásai vannak, így például a testtartástól függő vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, továbbá tachikardiát (szapora szívverést) okoznak. Ezért továbbra is fennáll az igény olyan új vérnyomáscsökkentő szerek iránt, amelyeknek kevesebb nem-kívánatos mellékhatása van.

A jelen találmány értelmében, meglepő módon azt találtuk, hogy a 4 198 415. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett vegyület racém formájának egyik sztereoizomerje lásd a 2. példát rendkívül figyelemreméltó vérnyomáscsökkentő hatást mutat. Meg kell jegyeznünk, hogy az említett amerikai szabadalmi leírás szerint az ilyen vegyületek prolaktin-gátlók, amelyeket a Parkinson-kór kezelésére lehet használni, ez az alkalmazás messze áll a jelen találmányban ismertetett izomer hatásától.

Így a jelen találmány értelmében az (la) és (Ib) (egymással tautomer viszonyban álló) képletekből jellemezhető' sztereoizomer erős vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik.

Ezt a sztereoziomert az alábbi nevekkel írhatjuk le:

5-n-propil4,4a/3,5,6,7,8,8aa,9-oktahidro-lH(2H)-pirazolo [3,4-g]kinolin, transz-(-)-5-n -propil4,4a ,5,6,7,8,8a ,9-oktahidro-1H(2H prazolo[3,4-gJkinoUn,

4aR ,8aR-5 -n-propil4,4a ,5,6,7,8,8a ,9-oktahidro-lH(2H)-pirazolo[3,4-g]kinolin, vagy transz 4aR-5 -n -propil4,4a ,5,6,7,8,8a,9-oktahidrolH(2H)pirazolo[3,4-g]kinolin,

A fenti vegyület emlősökben a norepinefrin felszabadulásának gátlására alkalmas az artériák izomrostjait beidegző perifériás szimpatikus idegvégződésekben, és ezáltal az említett emlős vérnyomását csökkenti.

A fenti (la) és (Ib) képletekkel jellemezhető tautomer párt optikailag tiszta formában úgy állíthatjuk elő, hogy

a) t ran sz-d 1 -5 -n -propil4,4a ,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H(2H)-pirazolo[3,4-gjkinolint D-(-)-S-borkősav-feleslcgével reagáltatjuk,

b) a transz-sztereozimer így kapott borkősavas sóját elkülönítjük,

c) a borkősavas sók keverékét frakcionálva átkristályosítjuk és így a kívánt transz4aR-tartaráthoz jutunk,

d) a tartarát vizes oldatát fölös bázissal reagáltatjuk,

e) az így szabad bázis formájában kapott transz4aR-5-n-propil4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(2H)-piraz.olo(3,4-g]kinolint elkülönítjük, és

f) kívánt esetben az így kapott szabad bázisból sót képezve valamely gyógyászatilag elfogadható sóját állítjuk elő.

A reakciót valamely oldószerben, mint például valamely 1 4 szénatomot tartalmazó alkanolban, előnyösen metanolban végezhetjük, körülbelül 50 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az így kapott sót, a prazolo[3,4-gjkinolin-D-(-)-S-tartarátot egyszerűen átalakíthatjuk a szabad bázissá oly módon, hogy a sót vízben feloldjuk, és hozzáadjuk valamely bázis (nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát, ammónium-hidroxid) fölöslegét. A bázikus oldatban oldhatatlan pirazolo[3,4-g]-kinolin kiválik, és valamely, vízzel nem elegyíthető szerves oldószerrel kirázhatjuk. Ha a bázisból valamely más sót kívánunk készíteni, akkor a bázis oldatához hozzáadhatjuk a kívánt, nemtoxikus sav egyenértékű mennyiségét tartalmazó oldatát, és a sót szűrés vagy az oldószer ledesztillálása útján különíthetjük el. Egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy a megszárított szerves oldószeres oldatról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékként kapott szabad bázist feloldjuk valamely alkalmas oldószerben, és így adjuk hozzá a kívánt, nem-toxikus sav oldatát.

A fenti (la) és (b) képietekkel jellemzett szerkezetekben két bázikus csoport van, a kinolin gyűrűrendszer nitrogénatomja bázikusabb, és könnyebben képez savaddicíós sókat. Erős szervetlen savakkal, mint például ásványi savakkal vagy erős szerves savakkal, mint például p-toluol-szulfonsavval mlntkét bázikus csoport sót képezhet, ha e savakat fölöslegben alkalmazzuk.

így az (la) és (Ib) képletekkel jellemzett vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói egy vagy két egyenértéknyi mennyiségű savval képzett sók, az ilyen sók képzésére alkalmas savak például a szervetlen savak, mint például a sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, foszforsav és más hasonlók, továbbá a szerves savak, mint például az alifás egyértékű és kétértékű karbonsavak, a fenilcsoporttal helyettesített alkánsavak, a hidroxilcsoporttal helyettesített alkánsavak, a hidroxilcsoporttal helyettesített alkánsavak és alkándisavak, az aromás savak, valamint az alifás és aromás szulfonsavak. Az Ilyen, gyógyászatilag elfogadható só például a szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, dekanoát, kaprilát, akrilát, lomhát, szukcinát, szuberát, szebacát, fumarát, maleát, mandelát, butin-1,4-dioát, hexon-1,6-dioát, berizoát, klór-benzoát, metil-benzoát, ftalát, tereftalát, benzoí-szulfonát, toluol-szulfonát, klór-benzol-szulfonát, xilol-szulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, cifrát, laktát, /3-hidroxi-butirát, glikollát, malát, tartarát, metén-szulfonát, propán-szulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát és más, hasonlók.

A jelen találmány szerinti előnyös só a monohidroklorid, amelyet például úgy állíthatunk elő, hogy a szabad bázis etanolos oldatához hozzáadunk egy egyenértéknyi mennyiségű sósavat, majd az etanolt ledesztilláljuk és a sót átkristályosítjuk. Ha két mól savval képzett sót, például dihidrokloridot kívánunk előállítani, akkor e célból a szabad bázis oldatába gázalakú sósavat vezetünk telítésig, majd a sót szűrés útján különítjük el.

A találmány szerinti eljárást az alábbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük.

1. példa

Transz-dl-5-n-propil4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahldro-21

-1 H(2H)-pirazolo[3,4-g]kinolint metanolban feloldunk. Az oldathoz hozzáadjuk D-(-)-S-borkősav 1,1 egyenértéknyi mennyiségét, cs az oldatot körülbelül 10 percig forraljuk. Miközben az oldat szobahő1. példa

T ra nsz-dl -5-n -propil-4,4a ,5,6,7,8,8a ,9-oktahidro-IH(2H)-pirazolo[3,4-g]-kinolint metanolban feldoldunk. Az oldathoz hozzáadjuk D-(-)-S-borkősav 1,1 egyenértéknyi mennyiségét, és az oldatot körülbelül 10 percig forraljuk. Miközben az oldat szobahőmérsékletre hűl, kristályos anyag válik ki. Ezt kiszűrjük, majd metanolból (0,1 g sóra 1 ml metanolt használunk) ötször átkristályosítjuk. Ily módon kristályos transz4aR-5-n-propiI-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H(2H)-pirazolo[3,4-el-kinolin--D<-)-S-tartarátol kapunk, op.: 201-202 C, t«] _D ⁼ ’⁹⁵’⁵° (^víz)· ^{E só}optikai tisztasága megfelelő, ugyanis az utolsó átkristályosítás során a vegyület forgatása már nem változik.

Az így kapott sót feloldjuk vízben, és a vizes oldatot 14 normál, vizes ammónium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk. A lúgos, vizes részt kloroform és izopropanol 3:1 arányú elegyének a vizes résszel azonos térfogatú mennyiségével háromszor kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva színtelen, szilárd anyag formájában transz-4aR-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(2H)-pirazolo[3,4-g]-kinolint kapunk. Ezt a szilárd anyagot feloldjuk metanolban, és hozzáadunk pontosan egy egyenértéknyi mennyiségű sósavnak megfelelő, 0,2 normál, vizes sósavat. Az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott hidrokloridot metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így transz-4aR-5-n-propil4,4a ,5,6,7,8,8a ,9-ok tahidro-1 H(2H)-pirazolo[3,4-g^-kinolin-hidrokloridot kapunk, op.: körülbelül 280 C

Analízis:

számított: C. 61,04%, H: 5,67%, Cl: 13,86%,

N: 61,43%, talált: C. 61,30%, H: 5,51%, Cl: 14,14%,

N: 16,62%.

Az inaktív transz-(+)- vagy másképp transz4aS-izomert úgy állítjuk elő, hogy a transz-dl-racemátot L-(+)-R-borkősav kis feleslegével kezeljük.

Az inaktív transz-(+)-sztereoizomer D-(-)-R-tercier-butoxi-karbonil-fenil-glicin-sójának abszolút konfigurációja a röntgendiffrakciós vizsgálat szerint;4aS. így kizárásos alapon az aktív izomer konfigurációja: transz-4aR, vagy 4a0,8aa, vagy 4aR,8aR vagy transz-(-)-izomer.

A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyászati készítmény előállítása, amely hatóanyagként valamely fenti (la) vagy (Ib) képietű tautomert vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében.

A fenti (la) vagy (lb) képietű vegyületnek célszerűen valamely nem-toxikus savval képzett, gyógyászatilag elfogadható sóját orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor-- és bélrendszer megkerülésével) adjuk be egy , kórosan magas vérnyomásban szenvedő emlősnek, amely emlős vérnyomását oly módon kívánjuk csökkenteni, hogy az artériák izomrostjait beidegző perifériás simpatikus idegvégződésekben gátoljuk a norepinefrin felszabadulását. Parenterális adagolás céljaira a hatóanyag a transz4aR-5-n-propi14,4a5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H(lH)-pirazolo[3,4-g]-kinolin valamely, vízben oldható sóját feloldjuk izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) nátrium-klorid-oldatban, és ezt az oldatot intravénásán (a vénába) adjuk be. Spontán hipertenzív (magas vérnyomású) patkányokon (SHR) azt találtuk, hogy testsúlykilogrammonként 0,5 mikrogramm és 500 mikrogramm közötti dózisok hatékonyan gátolják a norepinefrin felszabadulását, és ezáltal csökkentik a magas vérnyomást. Orális adagolás céljaira a hatóanyag gyógyászatilag elfogadható sóját a szokásos, önmagában ismert gyógyászati hígítószerekkel, mint például keményítővel keverjük össze és kapszulákba töltjük, egy kapszula 0,1—15 mg hatóanyagot tartalmaz. Spontán hipertenzív patkányokon 0,1 mg/kg és 3 mg/kg közötti dózisok hatékonyan gátolják a norepinefrin felszabadítását a szimpatikus idegvégződésekben, és ezáltal csökkentik a vérnyomást, mégpedig legfeljebb 6 óráig terjedő időtartamra. így az orális dózisokat naponta 34szer alkalmazzuk, és így a napi dózis testsúlykilogrammonkánt körülbelül 0,1 mg és körülbelül 15 mg között van.

Alkalmazhatunk más orális gyógyszerformákat is, így például szuszpenziókat, oldatokat és tablettákat, ezeket önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő.

A találmány szerinti készítmény hatását, amelynek során az artériák izomrostjait beidegző perifériás szimpatikus idegvégződésekben gátolja a norepinefrin felszabadulását, és ezáltal csökkenti a spontán hipertenzív patkányok vérnyomását, az alábbi kísérlettel szemléltetjük:

Körülbelül 300 g testsúlyú, kifejlett hím spontán hipertenzív patkányokat (Taconic Farms, Germantown, New York) Pentrobarbitál-nátriummal (60 mg/kg, i.p.) elaltatunk. Az állatok légcsövébe kanült helyezünk, és szobalevegővel lélegeztetjük őket. A lüktető artériás vérnyomást a nyaki artériába helyezett kanülön át egy P23 ID típusú, Statham-transducerrel (jelátakakítóval) mérjük. Az átlagos artériás vérnyomást úgy számítjuk ki, hogy a diasztólés vérnyomáshoz hozzáadjuk a pulzusnyomás egyharmadát. A szívritmust egy kardiotachométerrel követjük, amelyet a szisztolés nyomásritmus vezérel. A hatóanyagok oldatait a combvénába helyezett katéteren át, intravénásán adagoljuk. Az artériás vérnyomást és a szívritmust egy többcsatornás oszcillográffal (Beckman, Model R511a) követjük. A műtét után negyedórát várunk, ezalatt beáll az egyensúly. Az alábbi I. táblázatban megadjuk e kísérlet eredményeit, amelyben hatóanyagként transz4aR-5-n-propil4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H(lH)pirazolo[3,4-g]kinolin-D(-)-S-tartarátot használunk, valamint összehasonlítás céljából a megfelelő transz-4aS-enantiomert és a kiindulási transz-dl-racemátot, hidroklorid formájában. Valamennyi vizsgált vegyületet intravénásán, több dózisban adunk be négy spontán hipertenzív patkánynak.

1. táblázat

Transz-5-n -propil4,4a,5,6,7,8,8 a, 9-oktahidro•2H(lH)pirazolo[3,4-g]kinolin-izomerek és a racemát relatív aktivitása

Vegyület	Dózis (mikrogramm/k	Átlagos artériás :g) vérnyomás %-os . változása (±)
Transz4aR	0,1 1	-7,7 + 1,6 -14,3 ± 1,6
	10	-25,2 ± 2,1
	100	-38,6 + 4,3
transz4aS	0,1	-8,5 ± 0,8
	1	-5,1 ±0,8
	10	-5,0 + 0,3
	100	4,6 + 0,3
	1000	-6,4 ± 1,1
transz-dl	1	-12,7+2,2
	10	-22,4 ±0,7
	100	-32,0+2,1
	1000	-52,2+6,9

Nyilvánvaló, hogy a transz-dl-5-n-propi!4,4a,6,67,8,8a ,9-oktahidro-lH(2H)-prazolo[3,4-g]kinolin vérnyomáscsökkentő hatása teljes egészében a Ievovagy transz- taR-sztereoizomertől ered.

A következő kísérlet még közvetlenebb bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a transz-dl-5n-propil4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(2H)pirazolo[3,4-g]kinolin gátolja a norepinefrin felszabadulását a perifériás szimpatikus idegvégződésekben. E kísérletet úgy végezzük, hogy spontán hipertenzív patkányok gerincvelőjét elroncsoljuk. E célból az állatok jobb szemüregén keresztül bevezetünk egy acélpálcát, és végigtoljuk a gerincoszlop teljes hosszában. Ezt a pálcát a kísérlet teljes ideje alatt a gerinccsatornában tartjuk. A gerincvelő elroncsolása után azonnal megkezdjük az állatok szobalevegővel való mesterséges lélegeztetését, e célra egy, a rágcsálók lélegeztetésére haszná latos készüléket (Harvard, Model 680, maximális térfogat: 1 ml/100 g testsúly, 60 ciklus/perc) használunk. A gerinccsatornába helyezett pálcát arra használjuk, hogy stimuláljuk (serkentsük) a gerincagyból kiinduló szimpatikus idegek működését. A pálcának a nyaki és keresztcsonti szakaszba kerülő részét izoláljuk. A szimpatikus idegek működését egy stimulátorral (Grass, Model S44) gerjesztett, 0,25, 1, 4 és 8 Hz frekvenciájú négyszöghullámokkal (feszültség: 50 V, 1 msec időtartam, 30 másodpercen át) stimuláljuk. A gerinccsatornába bevezetett pálca a stimuláló elektród, míg semleges elektródként egy, a jobb hátsó comb izomzatúba behelyezett tűt használunk. A vázizomzat rángásainak meggátlása céljából intravénásán 1 mg/kg d-tubokurarint adagolunk. A szimpatikus idegműködés elektromos stimulálása hatására létrejövő diasztolés vérnyomás-változásokat a nyaki artériába helyezett kanülön keresztül követjük, A vizsgálandó vegyületeket két dózisszinten, intravénásán adjuk be négy - négy spontán hipertenzív patkánynak.

Az alábbi II. táblázat adatai azt mutatják, hogy a kontrollként használt, elroncsolt gerincvelőjű spontán hipertenzív patkányokon a szimpatikus idegműködés elektromos stimulálása vagy exogén (külső eredetű) norepinefrin intravénás adagolása egyaránt kiváltja a várt érszűkítő válaszreakciókat, amint ezt a diasztolés vérnyomás változása jelzi. Ha az így előkészített spontán hipertenzív patkányokat transz-dl-racemáttal előkezeljük, akkor ez a dózissal összefüggő módon csökkenti a neurogén (idegi eredetű) érszűkítő válaszreakciókat. Ez a csökkentés szelektív, ugyanis a vizsgált vegyület nem antagonizálja az exogén norepinefrin adagolásával kiváltott, a fentivel összehasonlítható mértékű érszűkítő válaszreakciókat. így az I. és II. táblázat adatai együttesen azt jelzik, hogy a transz-dl-raecmát (és egyszersmind a transz-4aR-izomer, a racemát aktív összetevője) olyan dózisai, amelyek intakt spontán hipertenzív patkányokon vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, szelektíven gátolják a norepinefrin felszabadulását a perifériás szimpatikus idegvégződésekben.

II. táblázat

A transz-dl-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H(2H)pirazolo[3,4-g]klnolinnak a neurogén érszűkítő válaszreakciókkal szemben megnyilvánuló szelektív antagonizmusa

Transz-dl-racce- A szimpatikus idegműködés elektmát (mikro- romos stimulálása által létrehozott gram/kg, i.v.) diasztolés vérnyomás-emelke-

	0,25 Hz	dés (gmm)	8 Hz
1 Hz	4 Hz
0	34±3	72±3	118+8	129±7
100	14±2	47±2	105+8	115+9
1000	10+1	26+4	65+8	89±12

Transz-dl-race- Az exogén norepinefrin adagolásáinát (mikro- val kiváltott diasztolés vérnyogramm/kg i.v.) más-emelkedés (Hgmm)

0,01	0,1	1	10
mcg/kg	mcg/kg	mcg/kg	mcg/kg
8+1	27±1	78+3	140±5
7+1	29+2	74+1	128+5
10+1	30±2	80±l	140+4

A transz4aR-5-n-propil-4,4a ,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(2H)pirazolo[3,4-g]kinolinnak nincs alfa-adrenerg receptor aktivitása. Ezt az alábbi kísérlettel mutathatjuk ki, amelyben a hatóanyag érszűkítő hatását (vagy ennek hiányát) elroncsolt gerincvelőjű spontán hipertenzív patkányokon a vérnyomás alapvonalának emelkedéseként mutathatunk ki, e kísérletben az érszűkítő hatás a vérnyomás emelkedéséhez vezet.

A transz-dl-5-n-propil4,4a ,5,6,7,8,8a ,9-oktahidrolH(2H)pirazolo[3,4-gJkinolinnak és a transz4aRsztereoizmernek a vérnyomásra gyakorolt, az érszűkítő hatás mértékének tekinthető hatását úgy határozzuk meg, hogy kontrollanyagként norepinefrint használunk. A mérést elvégezzük két további dopamin-agonistával (Pergolis és Lergotril) is, továbbá a 7-metilmerkapto-metil-transz-dl-5-n-propil4,4a,5,6,⁷,8,8a ,9-oktahidro-l H(2H)-pirazolo[3,4-gJkinolinnal is. Az alábbi III. táblázatban megadjuk e vizsgálatok eredményeit. A táblázat első oszlopában megadjuk 8 vizsgált vegyület nevét, a második oszlopban az alkal4 mázott dózist, és a harmadik oszlopban a diasztolés vérnyomás változását. Minden vizsgált vegyület minden egyes dózisát négy, elroncsolt gerincvelőjű spontán hipertenzív patkányon vizsgáljuk.

III. táblázat

A transz-dl-5 -n-propil4,4a ,5,6,7,8,8a ,9-oktahidro -lH(2H)pirazolo[3,4-g]kinolin, a transz4aRsztereoizomer és más, rokonszerkezetű vegyületek relatív hatása a vérnyomásra

Vegyület	Intravénás dózis (mcg/kg)	A diasztolés vérnyomás változása (Hgmm)
transz-dl	1	+ 5± 1
	10	+ 2 + 3
	100	+ 2±4
	1000	+ 7+1
transz4aR	1	-4+1
	10	-5 ± 1
	100	-4 + 1
	1000	-3 + 1
norepinefrin	0,01	+ 8 ± 1
	0,1	+ 27 ± 1
	1	+ 78 ±3
	10	+140 ± 5
Pergolide	1	+ 4'
	10	+19
	100	+ 62
Lergotrile	10	+ 6
100	+ 6
transz-dl-5-n-	1000	+18
-propil 7-metilmerkapto-	1	+ 2±2
-metil	10	+ 5+1
4,4a,5,6,7,8,8a,9	-
-okta-	100	+ 17± 1
hidro-lH(2H)pira	-
zolo-	1000	+ 49+1

[3,4-g]kinolin

A fenti adatokból az várható, hogy a íransz4aR-sztereoizomer nem növeli meg a szív ritmusát, szemben a norepinefrinnel, ezt a feltételezést kísérlettel is igazolhatjuk.

A II. és III. táblázatban bemutatott adatokból nyilvánvaló, hogy a transz4aR-5-η-propil4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(2H)pirazolo[3,4-gJkinolin és a transz-dl-racemát az alfa-receptoroknak sem nem agonistája, sem antagonistája, és vérnyomáscsökkentő hatásuk nem valamiféle alfa-receptor hatásból ered, hanem feltehetőleg kizárólag azon tulajdonságuknak tulajdonítható, hogy gátolni képesek a norepinefrin felszabadulását az artériák izomrostjait beidegző perifériás szimpatikus idegvégződésekben.

A transz4aR-5-n-propiI4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(2H)pirazolo[3,4-gjkinolint tekinthetjük, hogy szerkezeti rokonságban áll a (III) általános képletű, ahol Y jelentése hidrogénatom és alkil jelentése metilcsoport, ergolinban szereplő (IV) általános képletű szerkezeti elemmel, azzal az eltéréssel, hogy a pirrolgyűrű helyett itt pirazolgyűrű szerepel (/Va/ és /Vb/ áll alános képletek), ahol Y jelentése hidrogénatom és alkil jelentése n-propil-csoport.

A Pergolide (lásd a II. táblázatot) olyan ergolinvázas vegyület, ahol alkil jelentése η-propil-csoport és

Y jelentése metilmerkapto-metil-csoport.

A Lergotrile (lásd a II. táblázatot) olyan ergolinvázas vegyület, ahol alkil jelentése metilcsoport,

Y jelentése cianometilcsoport, és a 2-es helyzetben egy klóratom van.

Az ezekkel rokonszerkezetű transz-dl-5-n-propil-7-metil-merkapto-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(2H)pirazolo[3,4-g]kinolint (/Va/ vagy /Vb/ általános képletű vegyület, ahol alkil jelentése n-propil-csoport, és

Y jelentése metilmerkapto-metil-csoport) a 4 198 415. számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti, e vegyület a jelen találmány szerinti vegyületnek, a transz4aR-származéknak olyan helyettesített származéka. A transz-4aR-származék ugyancsak jellemezhető az (Va) és (Vb) általános képletekkel, ahol alkil jelentése n-propil-csoport, viszont

Y jelentése hidrogénatom.

A II. táblázat adataiból kitűnik, hogy elroncsolt ferincvelejű spontán hipertenzív patkányokon a Pergolide és a transz-dl-5-n-propil-nietilmerkapto-metil4,4a ,5,6,7,8,8a ,9-oktahidro -1 H(2H)pirazolo[3,4gjkinolin a norepinefrinhez hasonlóan viselkednek, így, míg az utóbbi vegyületek dopamin-agonisták,: alfa-receptorokra is hatnak. A Lergotril annyiban hasonlít ugyan a transz4aR-izomerhez, hogy elroncsolt gerincvelejű spontán hipertenzív patkányokon nem fejt ki érszűkítő hatást, viszont e vegyületnek nem-kívánatos központi idegrendszeri hatásai vannak, így például hallucinációkat okozhat embereken, és így ez a vegyület nem tiszta preszinaptikus dopamin-argonista, ellentétben a jelen találmány szerinti transz4aR-izomerrel. A transz4aR-izomer mint preszinaptikus dopamin-argonista, egyedülálló. E vegyület hatását azért tekintjük tehát különlegesnek, mivel képes emlősökön a kórosan magas vérnyomást azáltal csökkenteni, hogy gátolja a norepinegrin felszabadulását az artériák izomrostjait beidegző perifériás szimpatikus idegvégződésekben, és emellett nem fejt ki semmiféle más, lényeges élettani hatást.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás a transz-4aR-5-n-propi!4,4a,5,6,7,8,8a,

9-oktahidro-lH(2H)-pirazolo[3,4-g]kinolin (la) vagy (Ib) képletű tautomer alakjai és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezv e , hogy transz-dl-5-n-propi!4,4a,5,6,7,8,8a ,9-oktahidro-1 H(2H)pirazolo [3,4-g jkinolint oldószerben D-(-)-S-borkősav fölöslegével reagáltatunk, a transz-sztereoizomer így előállított borkősavas sóját elkülönítjük, kívánt esetben átkristályosítjuk, a kapott transz4aR-tartarát vizes oldatát fölös bázissal reagáltatjuk, majd a kapott szabad bázist elkülönítjük, kívánt esetben a szabad bázist valamely győgyászatilag elfogadható savaddiciós sójává alakítjuk.

189.726

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, az (la) vagy (Ib) képletű vegyület hidrokloridjának előállítására, a z z a 1 jellemezve, hogy a szabad bázist sósavval 5 reagáltatjuk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként valamely 1 -4 szénatomot tartalmazó alkanolt használunk.

4. Eljárás vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypontok szerint előállított transz-4aR-5 -n-propil-4,4a ,5,6,7,8,8a ,9-oktahidro-1 H(2H)-pirazolo[3,4-g]kinolin 0a) és (Ib) általános képletű tautomeijét, vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal keverve szokásos gyógyszer formává alakítjuk.