HU189726B - Process for preparing trans-4ar-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1h/2h/-pyrazolo/3,4-g/quinoline - Google Patents
Process for preparing trans-4ar-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1h/2h/-pyrazolo/3,4-g/quinoline Download PDFInfo
- Publication number
- HU189726B HU189726B HU832644A HU264483A HU189726B HU 189726 B HU189726 B HU 189726B HU 832644 A HU832644 A HU 832644A HU 264483 A HU264483 A HU 264483A HU 189726 B HU189726 B HU 189726B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- trans
- quinoline
- pyrazolo
- propyl
- octahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új transz4aR-5-n-propil4,4a .5,6,7,8,8a ,9-oktah ídro-1 H(2H)-pirazolo[3,4-g Jkinolin előállítására, mely értékes vérnyomáscsökkentő szer.
-Jelenleg számos olyan termék kapható a kereskedelemben, amely kisebb vagy nagyobb mértékben csökkenti az emberek kórosan magas vérnyomását, lásd például a 2 484 029. számú amerikai szabadalmi leírást, amely ismerteti az l(2H)-ftalazinon-hidrazon előállítását, amelynek kereskedelmi neve: Hydralazine. Az összes ilyen terméknek azonban különféle nem-kívánatos mellékhatásai vannak, így például a testtartástól függő vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, továbbá tachikardiát (szapora szívverést) okoznak. Ezért továbbra is fennáll az igény olyan új vérnyomáscsökkentő szerek iránt, amelyeknek kevesebb nem-kívánatos mellékhatása van.
A jelen találmány értelmében, meglepő módon azt találtuk, hogy a 4 198 415. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett vegyület racém formájának egyik sztereoizomerje lásd a 2. példát rendkívül figyelemreméltó vérnyomáscsökkentő hatást mutat. Meg kell jegyeznünk, hogy az említett amerikai szabadalmi leírás szerint az ilyen vegyületek prolaktin-gátlók, amelyeket a Parkinson-kór kezelésére lehet használni, ez az alkalmazás messze áll a jelen találmányban ismertetett izomer hatásától.
Így a jelen találmány értelmében az (la) és (Ib) (egymással tautomer viszonyban álló) képletekből jellemezhető' sztereoizomer erős vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik.
Ezt a sztereoziomert az alábbi nevekkel írhatjuk le:
5-n-propil4,4a/3,5,6,7,8,8aa,9-oktahidro-lH(2H)-pirazolo [3,4-g]kinolin, transz-(-)-5-n -propil4,4a ,5,6,7,8,8a ,9-oktahidro-1H(2H prazolo[3,4-gJkinoUn,
4aR ,8aR-5 -n-propil4,4a ,5,6,7,8,8a ,9-oktahidro-lH(2H)-pirazolo[3,4-g]kinolin, vagy transz 4aR-5 -n -propil4,4a ,5,6,7,8,8a,9-oktahidrolH(2H)pirazolo[3,4-g]kinolin,
A fenti vegyület emlősökben a norepinefrin felszabadulásának gátlására alkalmas az artériák izomrostjait beidegző perifériás szimpatikus idegvégződésekben, és ezáltal az említett emlős vérnyomását csökkenti.
A fenti (la) és (Ib) képletekkel jellemezhető tautomer párt optikailag tiszta formában úgy állíthatjuk elő, hogy
a) t ran sz-d 1 -5 -n -propil4,4a ,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H(2H)-pirazolo[3,4-gjkinolint D-(-)-S-borkősav-feleslcgével reagáltatjuk,
b) a transz-sztereozimer így kapott borkősavas sóját elkülönítjük,
c) a borkősavas sók keverékét frakcionálva átkristályosítjuk és így a kívánt transz4aR-tartaráthoz jutunk,
d) a tartarát vizes oldatát fölös bázissal reagáltatjuk,
e) az így szabad bázis formájában kapott transz4aR-5-n-propil4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(2H)-piraz.olo(3,4-g]kinolint elkülönítjük, és
f) kívánt esetben az így kapott szabad bázisból sót képezve valamely gyógyászatilag elfogadható sóját állítjuk elő.
A reakciót valamely oldószerben, mint például valamely 1 4 szénatomot tartalmazó alkanolban, előnyösen metanolban végezhetjük, körülbelül 50 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az így kapott sót, a prazolo[3,4-gjkinolin-D-(-)-S-tartarátot egyszerűen átalakíthatjuk a szabad bázissá oly módon, hogy a sót vízben feloldjuk, és hozzáadjuk valamely bázis (nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát, ammónium-hidroxid) fölöslegét. A bázikus oldatban oldhatatlan pirazolo[3,4-g]-kinolin kiválik, és valamely, vízzel nem elegyíthető szerves oldószerrel kirázhatjuk. Ha a bázisból valamely más sót kívánunk készíteni, akkor a bázis oldatához hozzáadhatjuk a kívánt, nemtoxikus sav egyenértékű mennyiségét tartalmazó oldatát, és a sót szűrés vagy az oldószer ledesztillálása útján különíthetjük el. Egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy a megszárított szerves oldószeres oldatról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékként kapott szabad bázist feloldjuk valamely alkalmas oldószerben, és így adjuk hozzá a kívánt, nem-toxikus sav oldatát.
A fenti (la) és (b) képietekkel jellemzett szerkezetekben két bázikus csoport van, a kinolin gyűrűrendszer nitrogénatomja bázikusabb, és könnyebben képez savaddicíós sókat. Erős szervetlen savakkal, mint például ásványi savakkal vagy erős szerves savakkal, mint például p-toluol-szulfonsavval mlntkét bázikus csoport sót képezhet, ha e savakat fölöslegben alkalmazzuk.
így az (la) és (Ib) képletekkel jellemzett vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói egy vagy két egyenértéknyi mennyiségű savval képzett sók, az ilyen sók képzésére alkalmas savak például a szervetlen savak, mint például a sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, foszforsav és más hasonlók, továbbá a szerves savak, mint például az alifás egyértékű és kétértékű karbonsavak, a fenilcsoporttal helyettesített alkánsavak, a hidroxilcsoporttal helyettesített alkánsavak, a hidroxilcsoporttal helyettesített alkánsavak és alkándisavak, az aromás savak, valamint az alifás és aromás szulfonsavak. Az Ilyen, gyógyászatilag elfogadható só például a szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, dekanoát, kaprilát, akrilát, lomhát, szukcinát, szuberát, szebacát, fumarát, maleát, mandelát, butin-1,4-dioát, hexon-1,6-dioát, berizoát, klór-benzoát, metil-benzoát, ftalát, tereftalát, benzoí-szulfonát, toluol-szulfonát, klór-benzol-szulfonát, xilol-szulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, cifrát, laktát, /3-hidroxi-butirát, glikollát, malát, tartarát, metén-szulfonát, propán-szulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát és más, hasonlók.
A jelen találmány szerinti előnyös só a monohidroklorid, amelyet például úgy állíthatunk elő, hogy a szabad bázis etanolos oldatához hozzáadunk egy egyenértéknyi mennyiségű sósavat, majd az etanolt ledesztilláljuk és a sót átkristályosítjuk. Ha két mól savval képzett sót, például dihidrokloridot kívánunk előállítani, akkor e célból a szabad bázis oldatába gázalakú sósavat vezetünk telítésig, majd a sót szűrés útján különítjük el.
A találmány szerinti eljárást az alábbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük.
1. példa
Transz-dl-5-n-propil4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahldro-21
-1 H(2H)-pirazolo[3,4-g]kinolint metanolban feloldunk. Az oldathoz hozzáadjuk D-(-)-S-borkősav 1,1 egyenértéknyi mennyiségét, cs az oldatot körülbelül 10 percig forraljuk. Miközben az oldat szobahő1. példa
T ra nsz-dl -5-n -propil-4,4a ,5,6,7,8,8a ,9-oktahidro-IH(2H)-pirazolo[3,4-g]-kinolint metanolban feldoldunk. Az oldathoz hozzáadjuk D-(-)-S-borkősav 1,1 egyenértéknyi mennyiségét, és az oldatot körülbelül 10 percig forraljuk. Miközben az oldat szobahőmérsékletre hűl, kristályos anyag válik ki. Ezt kiszűrjük, majd metanolból (0,1 g sóra 1 ml metanolt használunk) ötször átkristályosítjuk. Ily módon kristályos transz4aR-5-n-propiI-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H(2H)-pirazolo[3,4-el-kinolin--D<-)-S-tartarátol kapunk, op.: 201-202 C, t«] D = ’95’5° (víz)· E só optikai tisztasága megfelelő, ugyanis az utolsó átkristályosítás során a vegyület forgatása már nem változik.
Az így kapott sót feloldjuk vízben, és a vizes oldatot 14 normál, vizes ammónium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk. A lúgos, vizes részt kloroform és izopropanol 3:1 arányú elegyének a vizes résszel azonos térfogatú mennyiségével háromszor kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva színtelen, szilárd anyag formájában transz-4aR-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(2H)-pirazolo[3,4-g]-kinolint kapunk. Ezt a szilárd anyagot feloldjuk metanolban, és hozzáadunk pontosan egy egyenértéknyi mennyiségű sósavnak megfelelő, 0,2 normál, vizes sósavat. Az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott hidrokloridot metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így transz-4aR-5-n-propil4,4a ,5,6,7,8,8a ,9-ok tahidro-1 H(2H)-pirazolo[3,4-g^-kinolin-hidrokloridot kapunk, op.: körülbelül 280 C
Analízis:
számított: C. 61,04%, H: 5,67%, Cl: 13,86%,
N: 61,43%, talált: C. 61,30%, H: 5,51%, Cl: 14,14%,
N: 16,62%.
Az inaktív transz-(+)- vagy másképp transz4aS-izomert úgy állítjuk elő, hogy a transz-dl-racemátot L-(+)-R-borkősav kis feleslegével kezeljük.
Az inaktív transz-(+)-sztereoizomer D-(-)-R-tercier-butoxi-karbonil-fenil-glicin-sójának abszolút konfigurációja a röntgendiffrakciós vizsgálat szerint;4aS. így kizárásos alapon az aktív izomer konfigurációja: transz-4aR, vagy 4a0,8aa, vagy 4aR,8aR vagy transz-(-)-izomer.
A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyászati készítmény előállítása, amely hatóanyagként valamely fenti (la) vagy (Ib) képietű tautomert vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében.
A fenti (la) vagy (lb) képietű vegyületnek célszerűen valamely nem-toxikus savval képzett, gyógyászatilag elfogadható sóját orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor-- és bélrendszer megkerülésével) adjuk be egy , kórosan magas vérnyomásban szenvedő emlősnek, amely emlős vérnyomását oly módon kívánjuk csökkenteni, hogy az artériák izomrostjait beidegző perifériás simpatikus idegvégződésekben gátoljuk a norepinefrin felszabadulását. Parenterális adagolás céljaira a hatóanyag a transz4aR-5-n-propi14,4a5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H(lH)-pirazolo[3,4-g]-kinolin valamely, vízben oldható sóját feloldjuk izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) nátrium-klorid-oldatban, és ezt az oldatot intravénásán (a vénába) adjuk be. Spontán hipertenzív (magas vérnyomású) patkányokon (SHR) azt találtuk, hogy testsúlykilogrammonként 0,5 mikrogramm és 500 mikrogramm közötti dózisok hatékonyan gátolják a norepinefrin felszabadulását, és ezáltal csökkentik a magas vérnyomást. Orális adagolás céljaira a hatóanyag gyógyászatilag elfogadható sóját a szokásos, önmagában ismert gyógyászati hígítószerekkel, mint például keményítővel keverjük össze és kapszulákba töltjük, egy kapszula 0,1—15 mg hatóanyagot tartalmaz. Spontán hipertenzív patkányokon 0,1 mg/kg és 3 mg/kg közötti dózisok hatékonyan gátolják a norepinefrin felszabadítását a szimpatikus idegvégződésekben, és ezáltal csökkentik a vérnyomást, mégpedig legfeljebb 6 óráig terjedő időtartamra. így az orális dózisokat naponta 34szer alkalmazzuk, és így a napi dózis testsúlykilogrammonkánt körülbelül 0,1 mg és körülbelül 15 mg között van.
Alkalmazhatunk más orális gyógyszerformákat is, így például szuszpenziókat, oldatokat és tablettákat, ezeket önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő.
A találmány szerinti készítmény hatását, amelynek során az artériák izomrostjait beidegző perifériás szimpatikus idegvégződésekben gátolja a norepinefrin felszabadulását, és ezáltal csökkenti a spontán hipertenzív patkányok vérnyomását, az alábbi kísérlettel szemléltetjük:
Körülbelül 300 g testsúlyú, kifejlett hím spontán hipertenzív patkányokat (Taconic Farms, Germantown, New York) Pentrobarbitál-nátriummal (60 mg/kg, i.p.) elaltatunk. Az állatok légcsövébe kanült helyezünk, és szobalevegővel lélegeztetjük őket. A lüktető artériás vérnyomást a nyaki artériába helyezett kanülön át egy P23 ID típusú, Statham-transducerrel (jelátakakítóval) mérjük. Az átlagos artériás vérnyomást úgy számítjuk ki, hogy a diasztólés vérnyomáshoz hozzáadjuk a pulzusnyomás egyharmadát. A szívritmust egy kardiotachométerrel követjük, amelyet a szisztolés nyomásritmus vezérel. A hatóanyagok oldatait a combvénába helyezett katéteren át, intravénásán adagoljuk. Az artériás vérnyomást és a szívritmust egy többcsatornás oszcillográffal (Beckman, Model R511a) követjük. A műtét után negyedórát várunk, ezalatt beáll az egyensúly. Az alábbi I. táblázatban megadjuk e kísérlet eredményeit, amelyben hatóanyagként transz4aR-5-n-propil4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H(lH)pirazolo[3,4-g]kinolin-D(-)-S-tartarátot használunk, valamint összehasonlítás céljából a megfelelő transz-4aS-enantiomert és a kiindulási transz-dl-racemátot, hidroklorid formájában. Valamennyi vizsgált vegyületet intravénásán, több dózisban adunk be négy spontán hipertenzív patkánynak.
1. táblázat
Transz-5-n -propil4,4a,5,6,7,8,8 a, 9-oktahidro•2H(lH)pirazolo[3,4-g]kinolin-izomerek és a racemát relatív aktivitása
| Vegyület | Dózis (mikrogramm/k | Átlagos artériás :g) vérnyomás %-os . változása (±) |
| Transz4aR | 0,1 1 | -7,7 + 1,6 -14,3 ± 1,6 |
| 10 | -25,2 ± 2,1 | |
| 100 | -38,6 + 4,3 | |
| transz4aS | 0,1 | -8,5 ± 0,8 |
| 1 | -5,1 ±0,8 | |
| 10 | -5,0 + 0,3 | |
| 100 | 4,6 + 0,3 | |
| 1000 | -6,4 ± 1,1 | |
| transz-dl | 1 | -12,7+2,2 |
| 10 | -22,4 ±0,7 | |
| 100 | -32,0+2,1 | |
| 1000 | -52,2+6,9 |
Nyilvánvaló, hogy a transz-dl-5-n-propi!4,4a,6,67,8,8a ,9-oktahidro-lH(2H)-prazolo[3,4-g]kinolin vérnyomáscsökkentő hatása teljes egészében a Ievovagy transz- taR-sztereoizomertől ered.
A következő kísérlet még közvetlenebb bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a transz-dl-5n-propil4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(2H)pirazolo[3,4-g]kinolin gátolja a norepinefrin felszabadulását a perifériás szimpatikus idegvégződésekben. E kísérletet úgy végezzük, hogy spontán hipertenzív patkányok gerincvelőjét elroncsoljuk. E célból az állatok jobb szemüregén keresztül bevezetünk egy acélpálcát, és végigtoljuk a gerincoszlop teljes hosszában. Ezt a pálcát a kísérlet teljes ideje alatt a gerinccsatornában tartjuk. A gerincvelő elroncsolása után azonnal megkezdjük az állatok szobalevegővel való mesterséges lélegeztetését, e célra egy, a rágcsálók lélegeztetésére haszná latos készüléket (Harvard, Model 680, maximális térfogat: 1 ml/100 g testsúly, 60 ciklus/perc) használunk. A gerinccsatornába helyezett pálcát arra használjuk, hogy stimuláljuk (serkentsük) a gerincagyból kiinduló szimpatikus idegek működését. A pálcának a nyaki és keresztcsonti szakaszba kerülő részét izoláljuk. A szimpatikus idegek működését egy stimulátorral (Grass, Model S44) gerjesztett, 0,25, 1, 4 és 8 Hz frekvenciájú négyszöghullámokkal (feszültség: 50 V, 1 msec időtartam, 30 másodpercen át) stimuláljuk. A gerinccsatornába bevezetett pálca a stimuláló elektród, míg semleges elektródként egy, a jobb hátsó comb izomzatúba behelyezett tűt használunk. A vázizomzat rángásainak meggátlása céljából intravénásán 1 mg/kg d-tubokurarint adagolunk. A szimpatikus idegműködés elektromos stimulálása hatására létrejövő diasztolés vérnyomás-változásokat a nyaki artériába helyezett kanülön keresztül követjük, A vizsgálandó vegyületeket két dózisszinten, intravénásán adjuk be négy - négy spontán hipertenzív patkánynak.
Az alábbi II. táblázat adatai azt mutatják, hogy a kontrollként használt, elroncsolt gerincvelőjű spontán hipertenzív patkányokon a szimpatikus idegműködés elektromos stimulálása vagy exogén (külső eredetű) norepinefrin intravénás adagolása egyaránt kiváltja a várt érszűkítő válaszreakciókat, amint ezt a diasztolés vérnyomás változása jelzi. Ha az így előkészített spontán hipertenzív patkányokat transz-dl-racemáttal előkezeljük, akkor ez a dózissal összefüggő módon csökkenti a neurogén (idegi eredetű) érszűkítő válaszreakciókat. Ez a csökkentés szelektív, ugyanis a vizsgált vegyület nem antagonizálja az exogén norepinefrin adagolásával kiváltott, a fentivel összehasonlítható mértékű érszűkítő válaszreakciókat. így az I. és II. táblázat adatai együttesen azt jelzik, hogy a transz-dl-raecmát (és egyszersmind a transz-4aR-izomer, a racemát aktív összetevője) olyan dózisai, amelyek intakt spontán hipertenzív patkányokon vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, szelektíven gátolják a norepinefrin felszabadulását a perifériás szimpatikus idegvégződésekben.
II. táblázat
A transz-dl-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H(2H)pirazolo[3,4-g]klnolinnak a neurogén érszűkítő válaszreakciókkal szemben megnyilvánuló szelektív antagonizmusa
Transz-dl-racce- A szimpatikus idegműködés elektmát (mikro- romos stimulálása által létrehozott gram/kg, i.v.) diasztolés vérnyomás-emelke-
| 0,25 Hz | dés (gmm) | 8 Hz | ||
| 1 Hz | 4 Hz | |||
| 0 | 34±3 | 72±3 | 118+8 | 129±7 |
| 100 | 14±2 | 47±2 | 105+8 | 115+9 |
| 1000 | 10+1 | 26+4 | 65+8 | 89±12 |
Transz-dl-race- Az exogén norepinefrin adagolásáinát (mikro- val kiváltott diasztolés vérnyogramm/kg i.v.) más-emelkedés (Hgmm)
| 0,01 | 0,1 | 1 | 10 |
| mcg/kg | mcg/kg | mcg/kg | mcg/kg |
| 8+1 | 27±1 | 78+3 | 140±5 |
| 7+1 | 29+2 | 74+1 | 128+5 |
| 10+1 | 30±2 | 80±l | 140+4 |
A transz4aR-5-n-propil-4,4a ,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(2H)pirazolo[3,4-g]kinolinnak nincs alfa-adrenerg receptor aktivitása. Ezt az alábbi kísérlettel mutathatjuk ki, amelyben a hatóanyag érszűkítő hatását (vagy ennek hiányát) elroncsolt gerincvelőjű spontán hipertenzív patkányokon a vérnyomás alapvonalának emelkedéseként mutathatunk ki, e kísérletben az érszűkítő hatás a vérnyomás emelkedéséhez vezet.
A transz-dl-5-n-propil4,4a ,5,6,7,8,8a ,9-oktahidrolH(2H)pirazolo[3,4-gJkinolinnak és a transz4aRsztereoizmernek a vérnyomásra gyakorolt, az érszűkítő hatás mértékének tekinthető hatását úgy határozzuk meg, hogy kontrollanyagként norepinefrint használunk. A mérést elvégezzük két további dopamin-agonistával (Pergolis és Lergotril) is, továbbá a 7-metilmerkapto-metil-transz-dl-5-n-propil4,4a,5,6,7,8,8a ,9-oktahidro-l H(2H)-pirazolo[3,4-gJkinolinnal is. Az alábbi III. táblázatban megadjuk e vizsgálatok eredményeit. A táblázat első oszlopában megadjuk 8 vizsgált vegyület nevét, a második oszlopban az alkal4 mázott dózist, és a harmadik oszlopban a diasztolés vérnyomás változását. Minden vizsgált vegyület minden egyes dózisát négy, elroncsolt gerincvelőjű spontán hipertenzív patkányon vizsgáljuk.
III. táblázat
A transz-dl-5 -n-propil4,4a ,5,6,7,8,8a ,9-oktahidro -lH(2H)pirazolo[3,4-g]kinolin, a transz4aRsztereoizomer és más, rokonszerkezetű vegyületek relatív hatása a vérnyomásra
| Vegyület | Intravénás dózis (mcg/kg) | A diasztolés vérnyomás változása (Hgmm) |
| transz-dl | 1 | + 5± 1 |
| 10 | + 2 + 3 | |
| 100 | + 2±4 | |
| 1000 | + 7+1 | |
| transz4aR | 1 | -4+1 |
| 10 | -5 ± 1 | |
| 100 | -4 + 1 | |
| 1000 | -3 + 1 | |
| norepinefrin | 0,01 | + 8 ± 1 |
| 0,1 | + 27 ± 1 | |
| 1 | + 78 ±3 | |
| 10 | +140 ± 5 | |
| Pergolide | 1 | + 4' |
| 10 | +19 | |
| 100 | + 62 | |
| Lergotrile | 10 | + 6 |
| 100 | + 6 | |
| transz-dl-5-n- | 1000 | +18 |
| -propil 7-metilmerkapto- | 1 | + 2±2 |
| -metil | 10 | + 5+1 |
| 4,4a,5,6,7,8,8a,9 | - | |
| -okta- | 100 | + 17± 1 |
| hidro-lH(2H)pira | - | |
| zolo- | 1000 | + 49+1 |
[3,4-g]kinolin
A fenti adatokból az várható, hogy a íransz4aR-sztereoizomer nem növeli meg a szív ritmusát, szemben a norepinefrinnel, ezt a feltételezést kísérlettel is igazolhatjuk.
A II. és III. táblázatban bemutatott adatokból nyilvánvaló, hogy a transz4aR-5-η-propil4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(2H)pirazolo[3,4-gJkinolin és a transz-dl-racemát az alfa-receptoroknak sem nem agonistája, sem antagonistája, és vérnyomáscsökkentő hatásuk nem valamiféle alfa-receptor hatásból ered, hanem feltehetőleg kizárólag azon tulajdonságuknak tulajdonítható, hogy gátolni képesek a norepinefrin felszabadulását az artériák izomrostjait beidegző perifériás szimpatikus idegvégződésekben.
A transz4aR-5-n-propiI4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(2H)pirazolo[3,4-gjkinolint tekinthetjük, hogy szerkezeti rokonságban áll a (III) általános képletű, ahol Y jelentése hidrogénatom és alkil jelentése metilcsoport, ergolinban szereplő (IV) általános képletű szerkezeti elemmel, azzal az eltéréssel, hogy a pirrolgyűrű helyett itt pirazolgyűrű szerepel (/Va/ és /Vb/ áll alános képletek), ahol Y jelentése hidrogénatom és alkil jelentése n-propil-csoport.
A Pergolide (lásd a II. táblázatot) olyan ergolinvázas vegyület, ahol alkil jelentése η-propil-csoport és
Y jelentése metilmerkapto-metil-csoport.
A Lergotrile (lásd a II. táblázatot) olyan ergolinvázas vegyület, ahol alkil jelentése metilcsoport,
Y jelentése cianometilcsoport, és a 2-es helyzetben egy klóratom van.
Az ezekkel rokonszerkezetű transz-dl-5-n-propil-7-metil-merkapto-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(2H)pirazolo[3,4-g]kinolint (/Va/ vagy /Vb/ általános képletű vegyület, ahol alkil jelentése n-propil-csoport, és
Y jelentése metilmerkapto-metil-csoport) a 4 198 415. számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti, e vegyület a jelen találmány szerinti vegyületnek, a transz4aR-származéknak olyan helyettesített származéka. A transz-4aR-származék ugyancsak jellemezhető az (Va) és (Vb) általános képletekkel, ahol alkil jelentése n-propil-csoport, viszont
Y jelentése hidrogénatom.
A II. táblázat adataiból kitűnik, hogy elroncsolt ferincvelejű spontán hipertenzív patkányokon a Pergolide és a transz-dl-5-n-propil-nietilmerkapto-metil4,4a ,5,6,7,8,8a ,9-oktahidro -1 H(2H)pirazolo[3,4gjkinolin a norepinefrinhez hasonlóan viselkednek, így, míg az utóbbi vegyületek dopamin-agonisták,: alfa-receptorokra is hatnak. A Lergotril annyiban hasonlít ugyan a transz4aR-izomerhez, hogy elroncsolt gerincvelejű spontán hipertenzív patkányokon nem fejt ki érszűkítő hatást, viszont e vegyületnek nem-kívánatos központi idegrendszeri hatásai vannak, így például hallucinációkat okozhat embereken, és így ez a vegyület nem tiszta preszinaptikus dopamin-argonista, ellentétben a jelen találmány szerinti transz4aR-izomerrel. A transz4aR-izomer mint preszinaptikus dopamin-argonista, egyedülálló. E vegyület hatását azért tekintjük tehát különlegesnek, mivel képes emlősökön a kórosan magas vérnyomást azáltal csökkenteni, hogy gátolja a norepinegrin felszabadulását az artériák izomrostjait beidegző perifériás szimpatikus idegvégződésekben, és emellett nem fejt ki semmiféle más, lényeges élettani hatást.
Claims (4)
1. Eljárás a transz-4aR-5-n-propi!4,4a,5,6,7,8,8a,
9-oktahidro-lH(2H)-pirazolo[3,4-g]kinolin (la) vagy (Ib) képletű tautomer alakjai és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezv e , hogy transz-dl-5-n-propi!4,4a,5,6,7,8,8a ,9-oktahidro-1 H(2H)pirazolo [3,4-g jkinolint oldószerben D-(-)-S-borkősav fölöslegével reagáltatunk, a transz-sztereoizomer így előállított borkősavas sóját elkülönítjük, kívánt esetben átkristályosítjuk, a kapott transz4aR-tartarát vizes oldatát fölös bázissal reagáltatjuk, majd a kapott szabad bázist elkülönítjük, kívánt esetben a szabad bázist valamely győgyászatilag elfogadható savaddiciós sójává alakítjuk.
189.726
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, az (la) vagy (Ib) képletű vegyület hidrokloridjának előállítására, a z z a 1 jellemezve, hogy a szabad bázist sósavval 5 reagáltatjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként valamely 1 -4 szénatomot tartalmazó alkanolt használunk.
4. Eljárás vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypontok szerint előállított transz-4aR-5 -n-propil-4,4a ,5,6,7,8,8a ,9-oktahidro-1 H(2H)-pirazolo[3,4-g]kinolin 0a) és (Ib) általános képletű tautomeijét, vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal keverve szokásos gyógyszer formává alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43923882A | 1982-11-03 | 1982-11-03 | |
| US06/438,833 US4468401A (en) | 1982-11-03 | 1982-11-03 | Method of blocking peripheral norepinephrine release |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU189726B true HU189726B (en) | 1986-07-28 |
Family
ID=27031819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU832644A HU189726B (en) | 1982-11-03 | 1983-07-27 | Process for preparing trans-4ar-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1h/2h/-pyrazolo/3,4-g/quinoline |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0111990B1 (hu) |
| KR (1) | KR860001492B1 (hu) |
| AU (1) | AU547185B2 (hu) |
| CS (1) | CS563283A2 (hu) |
| DD (1) | DD210044A5 (hu) |
| DE (2) | DE3374009D1 (hu) |
| DK (1) | DK343083A (hu) |
| ES (1) | ES524452A0 (hu) |
| FI (1) | FI832718A (hu) |
| GB (1) | GB2129423B (hu) |
| GR (1) | GR79599B (hu) |
| HU (1) | HU189726B (hu) |
| IL (1) | IL69359A (hu) |
| NZ (1) | NZ205029A (hu) |
| PL (1) | PL243199A1 (hu) |
| PT (1) | PT77112A (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1270488A (en) * | 1983-09-26 | 1990-06-19 | John M. Schaus | Pyrazole-ring alkylated pyrazoloquinolines and intermediates |
| NZ212947A (en) * | 1984-08-03 | 1988-07-28 | Lilly Co Eli | Preparation of tricyclic quinoline derivatives |
| US4762843A (en) * | 1986-09-15 | 1988-08-09 | Warner-Lambert Company | Hetero [f] fused carbocyclic pyridines as dopaminergic agents |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4198415A (en) * | 1979-01-22 | 1980-04-15 | Eli Lilly And Company | Prolactin inhibiting octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines |
-
1983
- 1983-07-26 ES ES524452A patent/ES524452A0/es active Granted
- 1983-07-27 CS CS835632A patent/CS563283A2/cs unknown
- 1983-07-27 DK DK343083A patent/DK343083A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-07-27 NZ NZ205029A patent/NZ205029A/en unknown
- 1983-07-27 DE DE8383304341T patent/DE3374009D1/de not_active Expired
- 1983-07-27 EP EP83304341A patent/EP0111990B1/en not_active Expired
- 1983-07-27 HU HU832644A patent/HU189726B/hu unknown
- 1983-07-27 IL IL69359A patent/IL69359A/xx unknown
- 1983-07-27 DD DD83253427A patent/DD210044A5/de unknown
- 1983-07-27 KR KR1019830003502A patent/KR860001492B1/ko active IP Right Grant
- 1983-07-27 DE DE19833327118 patent/DE3327118A1/de not_active Withdrawn
- 1983-07-27 FI FI832718A patent/FI832718A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-07-27 GR GR72053A patent/GR79599B/el unknown
- 1983-07-27 GB GB08320250A patent/GB2129423B/en not_active Expired
- 1983-07-27 AU AU17338/83A patent/AU547185B2/en not_active Ceased
- 1983-07-27 PT PT77112A patent/PT77112A/pt unknown
- 1983-07-27 PL PL24319983A patent/PL243199A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK343083A (da) | 1984-05-04 |
| ES8504174A1 (es) | 1985-04-16 |
| FI832718A (fi) | 1984-05-04 |
| KR860001492B1 (ko) | 1986-09-27 |
| KR840006654A (ko) | 1984-12-01 |
| NZ205029A (en) | 1985-08-30 |
| DE3374009D1 (en) | 1987-11-12 |
| DD210044A5 (de) | 1984-05-30 |
| AU547185B2 (en) | 1985-10-10 |
| IL69359A (en) | 1986-09-30 |
| DE3327118A1 (de) | 1984-05-03 |
| FI832718A0 (fi) | 1983-07-27 |
| EP0111990A1 (en) | 1984-06-27 |
| GB8320250D0 (en) | 1983-09-01 |
| PT77112A (en) | 1983-08-01 |
| AU1733883A (en) | 1984-05-10 |
| PL243199A1 (en) | 1984-08-13 |
| GR79599B (hu) | 1984-10-31 |
| GB2129423A (en) | 1984-05-16 |
| DK343083D0 (da) | 1983-07-27 |
| EP0111990B1 (en) | 1987-10-07 |
| GB2129423B (en) | 1986-05-29 |
| ES524452A0 (es) | 1985-04-16 |
| CS563283A2 (en) | 1985-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0635444B2 (ja) | アドレナリン性化合物 | |
| BG60411B2 (bg) | Бис-диметоксиметил(триметоксибензил)изохинолинови соли, получаване и фармацевтични състави,които ги съдържат | |
| FI67543C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolin | |
| EP0375726A1 (en) | Melatonin analogues | |
| HU218766B (hu) | Neuromuszkuláris blokkoló hatású izokinolin-származékok, eljárás azok előállítására és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US5342960A (en) | Azomethines agonist compounds of the histamine H3 receptor for therapeutic use, pharmaceutical compositions acting as agonists of the said receptor and preparation process | |
| JPH04273878A (ja) | 複素環式化合物及びその製法 | |
| AU725577B2 (en) | Smooth muscle spasmolytic agents, compositions and methods of use thereof | |
| HU189726B (en) | Process for preparing trans-4ar-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1h/2h/-pyrazolo/3,4-g/quinoline | |
| JPS5982386A (ja) | 新規な降圧剤 | |
| JPS6289681A (ja) | ５ｈｔ↓２受容体の選択的遮断剤 | |
| HU190983B (en) | Process for preparing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| AU2011288410B2 (en) | Panthenyl docosahexaeneoate and its use for treating and preventing cardiovascular diseases | |
| JP2009542728A (ja) | 光学活性を有する新規フェニルエタノールアミン系化合物及びその製造方法 | |
| KR880001009B1 (ko) | 디하이드로리세르그산 에스테르 및 그의 제조방법 | |
| JPH02108688A (ja) | キノリン化合物 | |
| JPH0466477B2 (hu) | ||
| JP4223237B2 (ja) | ３−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、これを含有する医薬品、その使用及びその製法 | |
| RU2663836C1 (ru) | L-Энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью | |
| JPS62195392A (ja) | ジヒドロピリジン−５−ホスホンアミド酸類 | |
| HU176300B (en) | Process for producing 3-phenoxypyridine-monosulfate | |
| JPS6092279A (ja) | ２‐（ｎ‐ピロリジノ）‐３‐イソブトキシ‐ｎ‐置換‐フエニル‐ｎ‐ベンジル‐プロピルアミン、その製造およびその医薬としての使用 | |
| CA1249277A (en) | Hypotensive agents | |
| KR0148755B1 (ko) | 신규 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그의 염 | |
| JPH01151581A (ja) | ピリミド［４，５−ｇ］キノリンおよびその製造中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |