DE3008335A1 - Aminoadamantanderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltendes arzneimittel - Google Patents

Aminoadamantanderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltendes arzneimittel

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DE3008335A1 DE19803008335 DE3008335A DE3008335A1 DE 3008335 A1 DE3008335 A1 DE 3008335A1 DE 19803008335 DE19803008335 DE 19803008335 DE 3008335 A DE3008335 A DE 3008335A DE 3008335 A1 DE3008335 A1 DE 3008335A1
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Description

Beschreibung ^"\^
Die Erfindung betrifft eine neue Verbindung 1-Aminoadamantan-D,L-2-acetamido-3-phenylpropionat, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Verbindung zeigt überragende psychostimulierende und antidepressive Aktivitäten und zeigt überraschenderweise keine der charakteristischen Nebenwirkungen von 1-Aminoadamantan.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verbindung mit Antidepressionsaktivitat, d.h. 1-Aminoadamantan-D,L-2-acetamido-3-phenylpropionat, der folgenden Strukturformel I:
H2-CH-COO NHCOCH.
(D
1-Arainoadamantan (bekannt als Amantadin) wird therapeutisch seit einigen Jahren als antivirales Mittel beim Influenza-Typ A wie auch als Antiparkinson'sches Mittel verwendet.
Die Verwendung dieses Arzneimittels ist jedoch durch die Tatsache begrenzt, daß die vollen Dosismengen, die für die therapeutische Verwendung erforderlich sind, d.h. 400 mg tag- · lieh, solche Nebenwirkungen ergeben können, daß es erforderlich ist, die Behandlung zu unterbrechen (Vallecorsi G. u.a., Clin.Ter.,72,53-60, 1976 - Cloarec M. u.a., Sem.Hop.Paris, _52,889,1976) .
Es wurde jetzt überraschenderweise gefunden, daß das Salz von 1-Aminoadamantan mit DiL-Acetamido-S-phenylpropionsäure, d.h. die Verbindung (I), bei der Verabreichung äquipondera-
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ler bzw. entsprechender Dosen, bezogen auf das Amandatin, eine pharmakologische Aktivität zeigt, die hinsichtlich der psychostimulierenden Wirkung vollständig vergleichbar ist mit der Aktivität des Adamantins, doch treten keine unerwünschten Nebenwirkungen auf und außerdem besitzt die Verbindung eine ausgeprägte Antidepressionsaktivität, die das Amantadin nicht aufweist.
Die Erfindung betrifft somit ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die die Verbindung (I) enthalten, und die für die Behandlung alle Involutions- und Depressionszustände des präsenilen Alters, alle psyomotorischen Störungen des älteren Alters und ebenfalls als Adjuvansmittel alle Störungen der Gehirnfunktionen geeignet sind.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren für die Herstellung der Verbindung (I), gemäß dem im wesentlichen äquimolare Mengen von D,L-2-Acetamido-3-pheny!propionsäure und 1-Aminoadamantan in einem Lösungsmittel, das bevorzugt einen niedrigen Alkohol, beispielsweise Äthanol, Methanol, Propanol, enthält, umgesetzt werden und das Salz (I) durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels,wie Diäthyläther, Aceton, Methyläthylketon, ausgefällt wird. Die Reaktion wird geeigneterweise bei Siedetemperatur des Gemischs durchgeführt.
Alternativ kann die Reaktion zwischen einem Salz, beispielsweise dem Natriumsalz, von D,L-2-Acetamido-3-phenylpropionsäure und dem Hydrochlorid (oder einem anderen Additionssalz mit Säuren) von 1-Aminoadamantan durchgeführt werden.
In diesem Fall wird das anorganische Salz, beispielsweise das Natriumchlorid, das aus der Äthanollösung ausfällt, abfiltriert. Anschließend wird die Verbindung (I) entsprechend dem oben angegebenen Verfahren isoliert.
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Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Beispiel
41,4 g (0,2 Mol) D,L- 2-Acetamido-3-phenylpropionsäure und 30,2 g (0,2 Mol) 1-Aminoadamantan werden in 250 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Die Lösung wird 2-3 Std. bei Siedetemperatur am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 4 00 ml Diäthyläther zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 65,88 g kristallines, farbloses Produkt. Fp. 207-2080C.
Analyse: C2^H30N3O3
Ber.%: C = 70,35 H = 8,43 N = 7,81 Gef.%: C = 70,51 H = 8,38 N = 7,84
Die Verbindung ist in Äthanol löslich, wenig löslich in Wasser, unlöslich in Aceton, Diäthyläther und Chloroform.
Die toxikologischen und pharmakologischen Eigenschaften der Verbindung (I), die im folgenden mit der Code-Nr. MR-708 bezeichnet wird, werden entsprechend den folgenden Verfahren bestimmt.
Toxizität Akute Toxizität
In der Tabelle I sind die Werte angegeben, die man bei Mäusen und Ratten erhält.
Tabelle I
MR-708 Amantadin
OS
Maus^		 850
365 W		 700
205 W
OS
Ratte'		 1020 W
263 W		 890 W
223 W
W = weiblich
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30Q8335
(ο
Chronische Toxizität
Alle Untersuchungen erfolgten durch wiederholte Verabreichungen von MR-708„ Es sind keine Zeichen von Toxizität bei den verschiedenen, nach chemischen Verfahren bestimmten Parametern im Blut,in der Leber- und Nierenfunktion erkennbar. Man beobachtet weiter keine mikroskopischen und keine makroskopischen Änderungen in den verschiedenen geprüften Organen.
Pha rmakologie
Einfluß auf den Blutdruck
MR-708 ergibt eine milde und unbeständige Hypertension bei der Verabreichung an narkotisierte Hunden bei einer Dosismenge von 4,5 mg/kg und bei der Verabreichung an narkotisierte Ratten gemäß der bilateralen Vagotomie.bei Dosismengen von 5 mg/kg.
Potentierung der durch L-Dopa induzierten Wirkungen
In der Maus induziert die Vorbehandlung mit MR-708, verabreicht in einer intraperitonealen Dosis von 70 mg/kg 9 0 min. vor der intraperitonealen Verabreichung von L-Dopa in einer Dosis von 500 mg/kg eine ausgeprägte psychosomatische Erregung, die bereits 10 min. nach der Verabreichung von L-Dopa und nach der 25. min., wenn L-Dopa mit 1000 mg/kg-Dosen verabreicht wird, aufzutreten beginnt. Die Zahl der Anfälle ist ebenfalls höher. MR-708 potentiert somit die Wirkungen von L-Dopa, indem es mit niedrigeren Dosen die gleiche Symptomatologie induziert und ebenfalls ein frühes Auftreten verursacht.
Antagonismus gegenüber dem toxischen Einfluß von Nikotin Wird MR-708 Ratten in einer Dosis von 25 mg/kg intraperito-
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Ir
neal verabreicht, schützt es vor dem giftigen Einfluß von Nikotin.
Antagonismus gegenüber dem toxischen Einfluß von Amphetamin
Wird MR-708 intraperitoneal in einer Dosis von 25 mg/kg verabreicht, so schützt es gegenüber dem toxischen Einfluß von Amphetamin und ändert die LD,---Werte beachtlich.
Antagonismus gegenüber dem toxischen Einfluß von Epinephrin
Wird MR-708 intraperitoneal in einer Dosis von 25 mg/kg verabreicht, so schützt es die Ratten vor dem toxischen Einfluß von Epinephrin.
Antagonismus gegenüber Äthanol
Wird MR-708 in einer einzigen oralen Dosis von 150 mg/kg an Wistar weibliche Ratten verfüttert, so verringert es bei einem ungefähren Wert von 4 5% die Schlafzeit, die durch freies Äthanol induziert worden ist.
Antagonismus gegenüber Chloralhydrat
Wird MR-708 in einer einzigen Dosis von 150 mg/kg verabreicht, so verringert es in einer Rate von etwa 26% die Schlafzeit, die durch Chloralhydrat in männlichen Wistar-Ratten induziert worden ist bei einer intraperitonealen . Dosis von 300 mg/kg.
Aktivität bei der Blockierung der Intestinalmotilität
Wird MR-708 Ratten in einer intraperitonealen Dosis von 25 mg/kg verabreicht, so zeigt es bei dem Tierkohle-Verdauungstest eine ausgeprägte Aktivität auf den intestinalen Motilitätsblock, die, verglichen mit den Vergleichsproben, stark ausgeprägt ist.
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Mydriatische Aktivität
Wird MR-708 Ratten in einer intraperitonealen Dosis von 25 mg/kg verabreicht und werden Kontrollprüfungen 30-60-120-24 0 min. nach der Verabreichung durchgeführt, so zeigt sich, daß im Vergleich mit den Vergleichsproben geringe Änderungen in dem Pupillendurchmesser auftreten, die jedoch wesentlich niedriger sind als solche, die durch Atropin induziert worden sind.
Spezielle Pharmakologie
Antagonismus gegenüber der hypothermischen, durch Reserpin
induzierten Wirkung
Eine Vorbehandlung mit MR-708 an Mäusen mit einer oralen Dosis von 25 mg/kg antagonisiert auf sehr ausgeprägte Weise die hypothermische Wirkung, die durch intraperioneale Verabreichung von Reserpin bei einer Dosis von 25 mg/kg induziert wird.
Alle Änderungen sind am ausgeprägtesten in der 3. Stunde und bleiben signifikant bis zur 3. Stunde.
Antagonismus gegenüber der ulcerogenen, durch Reserpin induzierten Wirkung j
Wird MR-708 Mäusen in einer oralen Dosis von 25 mg/kg 1 Std. vor der intraperitonealen Verabreichung von Reserpin in einer Dosis von 2,5 mg/kg verabreicht, so antagonisiert es die ulcerogenen Wirkungen, die durch Reserpin induziert werden. Die Postmortem-Prüfung der Versuchstiere, die 22 Std. nach der Behandlung getötet wurden, zeigt, daß in 99% der Kontrolltiere relevante Magenblutungen und ihtestinale Ulcers auftreten, die mit der gleichzeitigen Anwesenheit von Blut im Stuhl einhergehen. In der Gruppe, die MR-708 erhalten hat, zeigen nur 1.0% der Versuchstiere kaum ausgeprägte intestinale Ulcer-Bildung.
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-a-
Schutzwirkung gegenüber durch Streß induzierten Ulcer
Wird MR-708 in einer Dosis von 75 mg/kg gegeben, so zeigt es eine Schutzwirkung gegenüber durch Streß induziertem Ulcer in wesentlich höherer Rate, verglichen mit den Vergleichsproben.
Einfluß auf katatonische Syndrome, die durch Haloperidol in der Ratte induziert werden
Wird MR-708 in intraperitonealen Dosismengen von 6,25 bis 25 mg/kg verabreicht, so wirkt es signifikant gegen die passive Annahme einer durch intraperitoneale Verabreichung von Haloperidol 7,5 mg/kg induzierten Gewohnheit (Test von Simon-Boissiet, 1969).
Einfluß auf das Orientierungsbewußtsein nach wiederholten Elektroschocks
Wird MR-708 in einer Dosis von 3,125 und 6,25 mg/kg intraperitoneal 60 min. vor dem ersten Elektroschock verabreicht, so erhält es die Integrität der Gehirnstrukturen gegenüber dem negativen Einfluß, der durch wiederholte Elektroschocks hervorgehoben wird-(Test von Harold, 1960).
Pharmakokinetische Untersuchungen
Die Bestimmung der Plasmfikonzentration von 1-Aminoadamantan in der Ratte und nach der oralen Verabreichung von MR-708 in der Maus erlaubt die folgenden Schlüsse:
Die Kinetik der N-Deacetylierung erlaubt die progressive Freisetzung von Phenylalanin. Dieses Verfahren verlangsamt den Lebermetabolismus und potentiert die spezifische Wirkung, da neues Phenylalanin allmählich freigesetzt wird und bereit ist, die Blut-Gehirn-Barriere zu kreuzen. Nach der
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Verabreichung von 190 mg/kg/os MR-708 in der Maus zeigen die Plasmagehalte von 1-Aminoadamantan, verglichen mit solchen, die man bei der Verabreichung äquimolarer Dosen von 1-Aminoadamantanhydrochlorid (100 mg/kg) erhält, so "daß beide Dosen 0,54 mMol/kg entsprechen, eine bessere Bioverfügbarkeit von MR-708 an.Tatsächlich erlaubt das Verhältnis zwischen den Plasmawertflächen unter der Kurve (Areas Under the Curve = AUC),einen Unterschied von
29,72% in der Bioverfügbarkeit zugunsten von MR-708
festzustellen.
Die Ergebhisse zeigen, daß MR-708 in niedrigerer Dosis verabreicht werden kann, verglichen mit 1-Aminoadamantanhydrochlorid .
Wird die Standardabweichung als Prozentgehalt gegenüber den Mittelwerten aufgetragen, so erhält man für das 1-Aminoadamantanhydrochlorid eine Variabilität von 42,7% und für das MR-708 erhält man eine Variabilität von
24,6%.
Ende der Beschreibung.
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Claims (5)

KRAUS & WElSERLT DR WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER ■ DR.-ING. ANNE'käTE* Vx/EISeKt dTpL.UNj^VACjftRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON O89/79 7O77-79 7Ö78 ■ TELEX 05-212156 kpatd TELEGRAMM KRAUSPATENT 2489 AW/li MEDEA RESEARCHES s.r.l., Mailand/ Ital. Aminoadainantanderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltendes Arzneimittel Patentansprüche
1. 1-Aminoadamantan-D,L-2-acetamido-3-phenylpropionat der folgenden allgemeinen Formel I:
CH2-CH-COO NHCOCH,
(D
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man im wesentlichen äquimolare-Mengen von D,L-2-Acetamido-3-phenylpropionsäure oder eines
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ihrer Metallsalze und 1-Aminoadamantan oder ein Säureadditionssalz von ihm umsetzt'und das Reaktionsprodukt nach an sich bekannten Verfahren isoliert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem niedrigen Alkohol durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Äthanol durchgeführt wird.
5. Pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung von Involutions- und Depressionszuständen des präsenilen Alters und von psychomotorischen Störungen des älteren Alters und als Adjuvansmittel für Gehirnfunktionstörungen, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung 1-Aminoadamantan-D,L-2-acetamido-3-phenylpropionat als aktiven Bestandteil enthält.
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DE3008335A 1980-02-21 1980-03-05 1-Aminoadamantan-D,L-2-acetamido-3-phenylpropionat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses Salz enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Expired DE3008335C2 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JPS61260824A (ja) * 1985-05-15 1986-11-19 株式会社　オリムピツク 両軸受リ−ルの平行捲機構におけるラインガイドの製造方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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