NL7905401A - Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met een verhoogde hypotensieve werking, het aldus bereide geneesmiddel en werkwijze ter bereiding van de actieve componenten. - Google Patents
Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met een verhoogde hypotensieve werking, het aldus bereide geneesmiddel en werkwijze ter bereiding van de actieve componenten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7905401A NL7905401A NL7905401A NL7905401A NL7905401A NL 7905401 A NL7905401 A NL 7905401A NL 7905401 A NL7905401 A NL 7905401A NL 7905401 A NL7905401 A NL 7905401A NL 7905401 A NL7905401 A NL 7905401A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- carbon atoms
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- -1 3-chloro-6-pyridazinylamino, 3-methyl-6-pyridazinylamino Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- MAUPDHMFNIUWSK-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-4-yloxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 MAUPDHMFNIUWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- WKSWWPJQUIWARD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(aminooxymethyl)-4-hydroxybenzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=C(O)C(CON)=C1 WKSWWPJQUIWARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- YBOYTYNTGAYYRA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(6-chloropyridazin-3-yl)hydrazinylidene]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC=NNC1=CC=C(Cl)N=N1 YBOYTYNTGAYYRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 49
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 3
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 2
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSSBZAXWOWSEEH-UHFFFAOYSA-N 5-(aminooxymethyl)-2-nitrophenol;hydrochloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1 ZSSBZAXWOWSEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- NMHVIBYMYTXSKT-UHFFFAOYSA-N Cl.NC(=O)CC1=CC=C(C=C1)CC(CNC(C)C)O Chemical compound Cl.NC(=O)CC1=CC=C(C=C1)CC(CNC(C)C)O NMHVIBYMYTXSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 208000010271 Heart Block Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010035075 Tyrosine decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004893 cloranolol Drugs 0.000 description 1
- XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N cloranolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000015345 genetic hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
4
V
-1- ' 20799/Vk/iv ψ
Aanvrager: Richter Gedeon Vegyészeti Gyar RT., Boedapest X, Hongarije Korte aanduiding: Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met een verhoogde hypotensieve werking, het aldus bereide geneesmiddel en werkwijze ter bereiding van de actieve componenten.
5
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met een verhoogde hypotensieve werking. De uitvinding heeft verder betrekking op het aldus gevormde geneesmiddel en op een werkwijze ter bereiding van de geneeskrachtige verbindingen die geschikt zijn om toege-10 Past te worden bij de bereiding van het geneesmiddel.
Verbindingen die een blokkerende werking hebben op /ï-adrenerg-recep toren worden-steeds meer toegepast bij het behandelen van hypertensie (J. Knoil: Gyógyszertan, blz. 282 in Medicina, 1971 en S. Wolfson: Drugs in Cardiology, band I, blz. 165-179 - Stratton Intercont. Med. Book Corp.; New York, 1975 15 evenals R.P. Ahlquist: Progress in Drug Research 20, blz. 27-42, Birkhauser Verlag, Basel, 1976). De toepassing hiervan wordt echter beperkt door de verschillende contra-indicaties zoals de respiratoire ziekten (bronchiale asthma), cardiovasculaire‘ziekten (bradycardia, hartblokkering), renale ontstekingen en metabolische onregelmatigheden zoals diabetes mellitus en lever-20 ziekten zoals vermeld door R.P. Ahlquist: Beta-Adrenergic Blocking agents in the Management of Hypertension and Angina Pectoris, blz. 1-81 (Raven Press,
New York, 1974).
De doseringen die vereist zijn voor de behandeling van de hypotensie zijn vier tot acht keren hoger dan de doseringen om een anti-arrhysmetische 25 invloed te bewerkstelligen (A. Ablad: Drugs, 11, Supplement 1, blz. 127-134, 1976), hetgeen ernstigere neveneffecten kan bewerkstelligen zoals bronchiale spasma, cardiale onregelmatigheden, en beïnvloeding van het centrale zenuwstelsel (hallucinaties, slapeloosheid, depressie), Raynaud-syndroom en gastro-intestinale onregelmatigheden (D.J. Greenblatt: Drugs, 7, 118 (1974), en 30 S.A. Stephen: Am. J. Cardiol. 18, 463 (1966) . Een. ander van belang zijnd punt in verband met ƒ» -receptor-blokkeringsmiddelen is dat boven een bepaalde grens de therapeutische werking niet verhoogd kan worden door het verhogen van de dosering (P. Kincaid-Smith: Beta-Adrenergic Blocking Agent in the Management of Hypertension and Angina Pectoris, blz. 9-19 - Raven Press, New York, 35 1974).
7905401 Λ -2- 20799/Vk/iv
De doelstelling van de uitvinding is het verkrijgen van een nieuwe farmaceutische samenstelling die de bovenvermelde nadelen niet heeft waarmee een gunstige therapeutische werking kan worden verkregen in veel lagere, doseringen dan tot nu toe bekend is en waarmee veel zwakkere ongewenste neven-5 werkingen worden bewerkstelligd indien deze al optreden, dan met de conventionele |j-receptor-blokkeringsmiddelen.
De werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met een verhoogde hypotensieve werking wordt hierdoor gekenmerkt dat men een mengsel van de verbinding 10 met formule 1, waarbij 1 4 5 • R een groep is met algemene formule 2, waarin R en R water stof, hydroxy, nitro of een alkoxycarbonylgroep met 1-4 kool- 2 3 stofatomen voorstelt en gelijktijdig R en R waterstof zijn of 15 R is 3-chloor-6-pyridazinylamino, 3-methyl-6-pyridazinylamino 2
of 3-carbamoyl-6-pyridazinylaminogroep en gelijktijdig R
3 en R samen een groep vormen met formule 3, vermeld op het formuleblad waarbij R^ een alkylgroep is met 1-4 koolstofatomen, R^ waterstof is of een alkylgroep met 1-4 koolstofato-20 men en n een integer is met de waarde 1-3 of 2 3 8
R en R samen een groep vormen met formule =Q-R , waarbij Q
een cycloalifatische groep is met 5-7 koolstof atomen
O
en R waterstof is, een alkoxycarbonylgroep met 1-4 25 koolstofatomen of een alkylgroep met 2-4 koolstofato men en een verbinding o met formule 5 of een zout hiervan,. waarbij R een nafthyl, 4-indolyl of 4-morfolino-1,2,5-thiadiazol-3-ylgroep of een 11 12 13
groep met algemene formule 4 voorstelt, waarbij R , R en R
30 gelijk of verschillend zijn en wel waterstof, halogeen, hydroxy, alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, alkenyloxy met 2-4 koolstofatomen, 2-methoxyethyl of azijnzuur- 11 12 amidegroep, met dien verstande dat wanneer twee van de R , R 13 en R groepen waterstof zijn de derde substituent een andere 11 12
35 betekenis heeft dan waterstof, en wanneer twee van de R , R
7905401 ft.
13 -3- ' 20799/Vk/iv en R groepen een azijnzuuramidegroep zijn de derde substituent een andere betekenis heeft dan de azijnzuuramidegroep, en de betekenis heeft van een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, 5 in een voor geneeskundige doeleinden geschikte toedieningsvorm brengt.
De uitvinding is dan ook gebaseerd op de verrassende ontdekking dat verbindingen met algemene formule 1, die wanneer ze alleen worden toegepast een blokkerende werking hebben op de biosynthese van noradrenaline (decarboxylase, tyrosinehydroxylase en dopamine-y/3-hydroxylase blokkerende werking zo-10 als beschreven door Zs. Huszti: Biochem. Pharm. 22, 2253 -1973 en in het Belgische octrooi 868.027) aanzienlijk versterkt wordt wat betreft de hypotensieve werking van ρ,-adrenerg-receptor-blokkeringsmiddel met algemene formule 5, vermeld op het formuleblad.
De uitvinding heeft verder betrekking op de nieuwe farmaceutische sa-15 menstellingen met een verhoogde hypotensieve werking. Volgens de werkwijze van de uitvinding wordt een verbinding met algemene formule 1, waarbij r\ o o R en R dezelfde betekenis hebben als boven is vermeld gemengd met een ver- 9 10 binding met algemene formule 5, waarbij R en R dezelfde betekenis heeft als boven vermeld en het mengsel wordt omgezet tot een farmaceutische samen-20 stelling, zoals tot een tablet, zetpil en dergelijke, onder toepassing van de conventionele farmaceutische additieven.
Een bij voorkeur toegepaste farmaceutische samenstelling volgens de uitvinding bevat één gewichtsdeel 1-(4-indolyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochloride, verder aangegeven als pindolol, gemengd met 20 gewichtsdelen 25 3-hydroxy-4-nitro-benzyloxyaminehydrochloride, verder aangegeven als verbinding 11.130.
Een andere bij voorkeur toegepaste samenstelling bevat één gewichtsdeel pindolol gemengd met 40 gewichtsdelen 2-hydroxy-5-carbomethoxy-benzyloxy-aminehydrochloride verder aangegeven als verbinding 11.121.
30 Andere bij voorkeur toegepaste samenstellingen volgens de uitvinding bevatten als β-adrenergisch receptor-blokkeringsmiddel een verbinding die vermeld is in tabel A, samen met een noradrenalinebiosynthese-blokkeringsmiddel zoals vermeld in tabel B of een zout hiervan.
35 7905401 -4- 20799/Vk/iv *
Tabel, A
chemische benaming internationaal bekende naam of _beschermde aanduiding_ 5 1-(1-nafthyloxy)-3-isopropylamino-2- propanolhydrochloride propanolol 1-(2,5-dichloorfenoxy)-3-tert.-butyl-amino-2-propanolhydrochloride tobanum 1-(4-/2-methoxyethyl/-fenyl)-3-iso-10 propylamino-2-propanolhydrochloride metoprolol 1-(4-aminocarbonylmethylfenyl)-3-iso-propylamino-2-propanolhydrochloride atenolol 1- (2-allyloxy-fenyl)-3-isopropyl- amino-2-propanolhydrochloride oxprenolol 15 _
Tabel B
chemische benaming_codenummer verbinding 1 2 20 N -(3-chloor-6-pyridazinyl)-N -(1-carbethoxy-2- propylideen)-hydrazine 11.473 1 2 N -(3-chloor-6-pyridazinyl)-N -(1-carbethoxy-2- cyclohexylideen)-hydrazine 11.511 1 2 N -(3-chloor-6-pyridazinyl)-N -(2,2-methyl-1- 25 cyclohexylideen)-hydrazine 11.588 1 2 N -(3-chloor-6-pyridazinyl)-N -(1-tert.-carbobutoxy- 2- propylideen)-hydrazine 11.653 1 2 N -(3-carbamoyl-6-pyridazinyl)-N -(1-tert.- carbobutoxy-2-propylideen)-hydrazine 11.702 1 2 30 N -(3-methyl-6-pyridazinyl)-N -(1-tert.-carbobutoxy- 2-propylideen)-hydrazine) 11.741 35 7905401 -5- ' 20799/Vk/iv
MC
De samenstellingen volgens de uitvinding bevatten de β -receptor-blokkeringsmiddelen in een lagere dosering dan de conventionele dosering, zodat de ongewenste neveneffecten van deze verbindingen aanzienlijk kunnen worden onderdrukt. Een ander voordeel van de nieuwe samenstellingen is dat de nor-5 adrenalinebiosynthese-blokkeringsmiddelen die toegepast worden de hypotensieve werking van de β-receptor-blokkeringsmiddelen bekrachtigen, zodat de hypotensieve werking van de samenstelling aanzienlijk groter is dan de algebraïsche soa van de activiteiten van de afzonderlijke bestanddelen.
De gunstige werkingen van de nieuwe hypotensieve samenstelling volgens 10 de uitvinding worden aangetoond door de farmaceutische testresultaten die hieronder nader worden beschreven.
1) De bepaling van de hypotensieve werking bij niet verdoofde ratten die aan genetische hypertensie leiden.
Deze experimenten werden uitgevoerd volgens de werkwijze van Eaton 15 zoals beschreven door J.C.R. Eaton in Brit. J. Pharm. 54, 282 (1975) rost die modificatie dat de bloeddruk en de cardiale frequentie van Wistar-Okamoto-ratten gemeten werden met een automatisch vijf-kanalen-instrument. "De verbindingen en doseringen die toegepast zijn evenals de verkregen resultaten zijn vermeld in de tabellen C-F.
20 De gegevens van de tabellen C-E geven de gunstige resultaten weer die verkregen zijn door de toediening van pindolol in combinatie met een noradre-nalinebiosynthese-blokkeringsmiddel.
7905401 -6- 20799/Vk/iv
Tabel C
De Invloed van pindolol, de verbinding 11.130 en combinaties hiervan op de bloeddruk van niet verdoofde genetisch hyper- _tensieve ratten._ _________ 5 verbinding dosering aantal _bloeddruk (mm Hg)_ mg/kg dieren basale na 2 na 5 na 24 _p.o._waarde uren uren_uren_ pindolol 0,25 10 182,2 180,8 164,9 183,4 +23,4 .+48,2 +28,7 .+46,2 10 pindolol 0,25 :5 161,0 140,0* 146,0 153,0 ‘11.130 20 +10,8 +11,7 +12,4 +20,8 pindolol 0,5 15 165,0 161,4 160,5 150,5 +14,2 +18,6 +22,2 .+22,4 pindolol 0,5 15 173,2 128,2**** 123,6**** 159,3 15 11.130 20 +17,6 +34,7 +24,1 +26,2 pindolol 1,0 10 164,4 135,0*** 135,0*** 151,1 +13,8 +20,5 +16,9 .+22,2 pindolol 5,0 10 172,5 154,5^ 124,5**** 161,0 +14,4 .+8,0 +15,0 .+20,5 20 11.130 20 5 174,0 .183,0 176,0 172,0 +12,9 .+18,2 +10,2 -+14,4 *= 0,05 > P >0,02 25 **= 0,02>p >0,01 * **= 0,01 >p >0,001 * ***= 0,001 >p ( p = statische significantie (R.A. Fisher: ’’Statistical Methods for Research Workers”, Oliver and Boyd, Londen, 1950).
30 ED3o% Ρ·°·^5 mg/kg Pindolol ED30^ p.o.<x,0,5 mg/kg Pindolol + 20 mg/kg 11.130-verbinding (ED3q0^ is de dosering die de bloeddruk met 30% verlaagt ten opzichte van de waarde voor de behandeling).
Uit de resultaten van tabel C blijkt dat de ED^-waarde van Pindolol 35 (5 mg/kg) verlaagd kan worden tot 1/10 door het toedienen hiervan in combina tie met verbinding 11.130.
7905401 Η -7- 20799/Vk/iv
Tabel D
In tabel D is de invloed vermèld van pindolol, de verbinding 11.121 en combinaties hiervan op de bloeddruk van niet ver- _doofde geneticaal hypertensieve ratten.__ 5 verbinding dosering aantal _bloeddruk (mm Hg)_ mg/kg dieren basale na 2 na 5 na 24 _p.o._waarde uren uren uren_
Pindolol 0,25 10 184,4 181,6 168,8 188,8 +29,4 +28,8 +18,9 . +46,8 10 Pindolol 0,25 10 199,4 151,7*κ 178,8 183,3 11.121 5 .+41,7 .+26,3 .+49,2 .+40,3
Pindolol 0,25 10 182,2 165,0 138,9*** 175,0 11.121 10 +26 +28,3 .+23,2 . + 9,7
Pindolol 0,5 10 200,0 191,2 188,3 188,9 15 +31,8 . + 7,9 .+36,4 .+38,4
Pindolol 0,5 ' 10 208,7 156,7* 150,4** 192,9 11.121 5 .+40,1 +48,8 +44,0 .+51,7
Pindolol 0,5 10 160,5 112,2*** 112,7*** 146,7 11.121 20 .+21,1 .+32,1 .+23,7 .+24,4 20 Pindolol 1 10 164,4 135,0*** 135,0*** 151,1 +13,8 +20,5 +16,9 +22,2
Pindolol 5 10 172,5 154,5*** 124,5**** 161,0 +14,4 +8,0 .+15,0 +20,5 11.121 50 5 168,2 170,0 163,0 169,0 25 +10,4 +11,2 +17,8 .+13,4 *= 0,05 >p >0,02 **= 0,02>p >0,01 30 ***s 0,01 >p >0,001 ****= 0,001 >p I®30%· p.°. o>5 mg/kg Pindolol ED30% p.o.ro 0,5 mg/kg Pindolol + 20 mg/kg 11.121-verbinding.
Uit de testresultaten van tabel D blijkt dat de gecombineerde toedie-35 ning van verbinding 11.121 en Pindolol een ongeveer 10-voudige verhoging bewerkstelligt van de activiteit van Pindolol. Hieruit blijkt dat de combinatie van deze verbindingen met groot voordeel kan worden toegepast als therapeutisch middel.
7905401 -8- 20799/Vk/iv
Tabel E
In tabel E is de invloed weergegeven van Pindolol, de verbinding 11.473 en combinaties hiervan ten opzichte van de bloed- _druk van niet verdoofde geneticaal hypertensieve ratten._ 5 verbinding dosering aantal _bloeddruk ( mm Hg)___ mg/kg dieren basale na 2 na 5 na 24 __p.o._waarde uren uren_uren_
Pindolol 0,5 15 200,3 172,1* 160,8* 188,6 +30,5 .+36,9 £46,9 .+30,2 10 Pindolol 0,5 15 196,0 159,6** 141,3** 179,9 11.473 5 +35,3 .+33,5 .+48,3 .+28,1
Pindolol 0,5 15 205,3 149,3*** 138,2**** 191,3 11.473 10 .+23,3 .+40,1 .+32,9 .+42
Pindolol 1 10 164,4 135,0*** 135,0*** 151,1 15 +13,8 +20,5 .+16,9 .+22,2
Pindolol 5 10 172,5 154,5*** 124,5**** 161,0 +14,4 . + 8,0 .+15,0 .+20,5 11.473 10 5 195,0 194,0 ‘ 197,0 198,0 +11,2 + 8,2 . + 7,6 +9,1 20 _^______ *= 0,05> p >0,02 ** = 0,02 >p >0,01 ***= 0,01 *p >0,001 25 ****= 0,001 *p ED30% p.o.co 5 mg/kg Pindolol ED30% P*0·^0,5 mg/kg Pindolol + 10 mg/kg 11.473-verbinding • De testresultaten die vermeld'zijn in tabel E geven aan dat de vereiste dosering van Pindolol verlaagd kan worden tot ongeveer 1/10 deel door dit toe te 30 dienen in combinatie met verbinding 11.473. Zodoende geldt dat combinaties van deze verbindingen met voordeel als therapeutisch middel kunnen worden gebruikt.
De hypotensieve werking van propranolol kan toegepast worden en vergroot worden door dit te combineren met een noradrenalinebiosynthese-blofckerings-35 middel zoals verbinding 11.130. De hierbij verkregen resultaten zijn samengevat in tabel F.
7905401 -9- · 20799/Vk/iv *
In tabel F is de werking vermeld van propanolol, verbinding 11.130 en combinaties hiervan ten opzichte van de bloeddruk van niet verdoofde genetisch hypertensieve ratten.
Tabel F
5 _________ verbinding dosering aantal _bloeddruk ( mm Hg)_ mg/kg dieren basale na 2 na 5 na 24 _p«o»_waarde uren uren_uren_
Propranolol 1 5 167,5 170,0 168,7 157>5 10 +12,6 +12,9 +13,8 + 8,7
Propranolol 1 15 169,5 161,9 146,1* 163,9 11.130 20 .±21>° +26,0 +19,7 +23,1
Propranolol 5 10 186,4 178,6 175,9 181,8 +13,6 +13,4 +24,3 +16,8 15 Propranolol 10 15 178,0 170,0 148,3* 163,7 +16,1 +15,2 .+18,6 .+24,7 11.130 20 5 174,0 183,0 176,0 172,0 +‘12,9 +18,2 +10,2 +14,4 20 * = 0,001 >p ED^ p.o.rolO mg/kg Propranolol ED15^ p.o. cvj 1 mg/kg Propranolol + 20 mg/kg 11.130-verbinding.
25 Uit de testresultaten van tabel F blijkt dat de gecombineerde toedie ning van propranolol en verbinding 11.130 een ongeveer 10-voudige verhoging van de activiteit bewerkstelligt van het /3-receptor-blokkeringsmiddel.
2) De bepaling van de hypotensieve bewerking op niet verdoofde honden die aan renale hypertensie leiden.
30 De experimenten werden uitgevoerd met honden die aan renale hyperten sie leiden en die experimenten werden uitgevoerd zoals beschreven door Groll-man (zie A.Grollman: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 102 (1944)). De Werking werd bepaald door het meten van de bloeddruk op de caudale arterie en de pals-snelheid. De testresultaten die verkregen zijn met Pindolol, verbinding 35 11.121, en combinaties hiervan zijn vermeld in tabel G.
790 5 Λ 0 1 r -10- 20799/Vk/iv
Uit de gegevens van tabel G blijkt dat de hypotensieve werking van Pindolol ook gunstig verandert wanneer honden gebruikt worden als testdieren.
Bij tabel G is de invloed van Pindolol, verbinding 11.121 en combinaties hiervan op de bloeddruk van niet verdoofde honden met een renale 5 hypertensie.
Tabel G
verbinding dose- aan- _bloeddruk (mm Hg)_ ring tal basale na 1 na 2 na 3 na 4 na 5 na 24 1Ó mg/kg die- waarde uur uren uren uren uren uren ’_p.o. ren _
Pindolol 0,1 3 156,7 133,3 133,3 153,0 156,7 160,0 153,3 +15,3 +11,5.+17,6 +5,8 +2,9. + 5,0 +11,5 11.121 5 3 165,0 170,0 167,5 175,0 165,0 172,5 165,0 15 .±5,8 + 7,6 _ +10,4 + 5,0 + 5,0 + 7,6 .+2,9
Pindolol 0,1 4 160,0 130,0 111,2* 143,7 148,7 160,0 157,5 11.121 5 +20,9 +30,8 +16,5 +21,4 +13,1 + 8,2 +15,5 20 = 0,05 ?P >0,02 3) Toxiciteitstesten.
Op basis van de gegevens die vermeld zijn onder 1) en 2) kan gesteld worden dat een aanzienlijk versterkte synergistische werking optreedt ten 25 opzichte van de hypotensieve werking wanneer verbindingen met Algemene formule 1 worden toegediend in combinatie met verbindingen met algemene formule 5. Hieronder worden de resultaten vermeld van de onderzoekingen die uitgevoerd Zijn om te zien of deze synergistische bewerking ook optreedt ten opzichte van de toxiciteit. Bij een eerste serie onderzoekingen werd de LD-50 waarde 30 van de afzonderlijke verbindingen bepaald met betrekking tot de CFLP-muis.
De verbindingen werden oraal toegediend en de dieren werden gedurende één week geobserveerd. De LD-50-waarden van de afzonderlijke verbindingen waren als volgt:
Pindolol : LD,_q = 300 mg/kg p.o.
35 Verbinding 11.121 : LD_n = 2900 mg/kg p.o.
[pU
Verbinding 11.473 : LD_. = 360 mg/kg p.o.
50 7905401 > -11- * 20799/Vk/iv
Om de toxiciteitswaarden te bepalen van de combinaties werden doseringen berekend op basis van de isobole constructie die werden toegepast. De dieren werden eerst gedurende 1 uur behandeld met verschillende doseringen van de verbindingen 11.473 of 11.121 en vervolgens met verschillende doseringen 5 Pindolol. De hierbij verkregen resultaten zijn samengevat in tabel H.
Uit de gegevens van tabel H blijkt dat de voorbehandeling met 100 of 200 mg/kg van de verbinding 11.473 of met 100 of 1000 mg/kg van de verbinding 11.121 de toxiciteit van Pindolol nauwelijks beïnvloedt, zodat er geen ongewenste versterking van de toxiciteit optreedt.
* 10 In tabel H zijn de toxiciteitswaarden vermeld van Pindolol + 11.473 en Pindolol + verbinding 11.121.
Tabel H
Pindolol __Sterfte (%)__ mg/kg Pindolol verbinding 11.473(p.o.) verbinding 11.121(p.o.) 15 (p.o.) alleen 100 200 300 100 1000 2000 _mg/kg ' mg/kg mg/kg_mg/kg mg/kg mg/kg_ 60 0 0 0 50 0 0 30 90 0 0 0 50 0 0 40 135 8 0 0 70 0 0 40 20 200 16 20 20 — 0 10 30 300 46 40 70 — 50 30 40 450 75 70 — — 80 45 80 25 Uit deze gegevens blijkt duidelijk dat de nieuwe combinaties volgens de uitvinding het mogelijk maken om de actieve middelen toe te passen in lagere hoeveelheden of in meer effectieve vormen met een hoge mate van zekerheid.
De uitvinding vordt nader toegelicht aan de hand van de volgende,, 30 niet beperkende voorbeelden.
Voorbeeld I
De bereiding van tabletten.
De samenstelling van één tablet is als volgt:
Pindolol 2,5 mg 35 verbinding 11.121 100,0 mg 7905401 -12- 20799/Vk/iv r microcristallijne cellulose 88,5 rag magnesiumstearaat 2,0 rag talk 6,0 rag kolloidaal siliciumdioxyde 1,0 mg 5 De tabletten die gemiddeld 200 mg wegen worden voorzien van een film- vorraige deklaag.
Voorbeeld II
De bereiding van capsules
De samenstelling van één capsule is als volgt: 10 Pindolol 2,5 mg verbinding 11.473 100,0 rag talk 3,0 mg magnesiumstearaat 2,0 mg kolloidaal siliciumdioxyde 0,5 mg 15 Het mengsel werd in zeif-afsluitende harde gelatine-capsules gedaan.
Eén capsule bevat gemiddeld 108 mg van het bovenvermelde mengsel.
Voorbeeld III
De bereiding van tabletten.
De samenstelling van één tablet is als volgt: 20 Propranolol - 3,0 mg verbinding 11.653 100,0 mg microkristallijne cellulose 88,5 mg magnesiumstearaat 2,0 mg talk 6,0 mg 25 kolloidaal siliciumdioxyde 1,0 mg
Voorbeeld IV
De bereiding van tabletten.
De samenstelling van één tablet is als volgt:
Atenolol 2,5 mg 30 verbinding 11.702 80,0 mg mikrokristallijne cellulose, ’ 80,0 mg magnesiumstearaat 2,0 mg talk 6,0 mg kolloidaal siliciumdioxyde 1,0 mg.
-CONCLUSIES- 35 7905401
Claims (9)
1. Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met een verhoogde hypotensieve werking, met het kenmerk, dat men een mengsel van 5 de verbinding met formule 1 waarbij 1 4 5 R een groep is met algemene formule 2, waarin R. en R waterstof, hydroxy, nitro of een alkoxycarbonylgroep met 1-4 kool- 2 3 stofatomen voorstelt en gelijktijdig R en R waterstof zijn of 10. is 3-chloor-6-pyridazinylamino, 3-methyl-6-pyridazinylamino of 3-carbamoyl-6-pyridazinylaminogroep en 2 3 gelijktijdig R en R samen een groep vormen met formule 3, ver-meld op het formuleblad, waarbij R een alkylgroep is met 1-4 15 koolstof atomen, R^ waterstof is of een alkylgroep met 1-4 kool- sotfatomen en n een integer is met de waarde 1-3 of 2 3 8 R en R samen een groep vormen met formule =Q-R , waarbij Q een cycloalifatische groep is met 5-7 koolstofatomen O en R waterstof is of een alkoxycarbonylgroep met 1-4 20 koolstofatomen of een alkylgroep met 2-4 koolstofatomen, en de verbinding met formule 5, of een zout hiervan, waarbij Q R een nafthyl, 4-indolyl of 4-morfolino-1,2,5-thiadiazol-3-yl- groep is of een groep met algemene formule 4, vermeld op het formuleblad, waarbij 11 12 13
25 R , R en R gelijk of verschillend zijn en wel waterstof, halogeen, hydroxy, alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, alke-nyloxygroep met 2-4 koolstofatomen, 2-methoxy- ethyl of azijnzure amidegroep, met dien verstan- 11 12 13 30 de dat wanneer twee van de R , R en R groepen waterstof zijn de derde substituent een andere betekenis heeft dan waterstof, en wanneer twee van 11 12 13 de R , R en R groepen azijnzure amidegroep zijn de derde substituent niet de betekenis heeft 35 van de azijnzure amidegroep, en 7905401 10 -14- 20799/Vk/iv R de betekenis heeft van een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, in een voor geneeskundige doeleinden geschikte toedieningsvorm brengt.
2. Gevormd geneesmiddel met een hypotensieve werking, verkregen door 5 toepassing van de werkwijze volgens conclusie 1.
3. Werkwijze ter bereiding van de geneeskrachtige verbindingen met formule 1 en formule 5, geschikt voor gebruik bij de werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de verbindingen met formule 1 en formule 5 bereidt op een voor analoge verbindingen bekende wijze.
4. Samenstelling volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat dit 3- . hydroxy-4-nitrobenzyloxyaminohydrochloride bevat als component met formule 1.
5. Samenstelling volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat dit 2-hydroxy-5-carbomethoxybenzyloxyaminehydrochloride bevat als verbinding met formule 1,
6. Samenstelling volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze 3- (ethoxycarbonyl)-2-propylideen-(3-chloor-6-pyridazinyl)-hydrazine bevat als verbinding met formule 1.
7. Samenstelling volgens conclusie 2, met het kenkerk, dat deze 1-(4-indolyloxy)-3-isopropylamino-2-propanolhydrochloride bevat als verbinding met 20 formule 5.
8. Samenstelling volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze 1—(1— nafthyloxy)-3-isopropylamino-2-propanolhydrochloride bevat als verbinding met formule 5.
9. Werkwijze voor de bereiding van een actieve component van een far- 25 maceutische samenstelling, zoals beschreven in conclusie 1, met het kenmerk, 12 3 dat de verbinding jnat.algemene formule 1, waarbij R , R en R dezelfde betekenis hebben als vermeld is in conclusie 1, of een farmaceutisch acceptabel zuur additiezout hiervan gemengd wordt met een verbinding met algemene formule o in 5, waarbij R en R dezelfde betekenis hebben als vermeld is in conclusie 1 3Ó of een farmaceutisch acceptabel zuur additiezout hiervan. 7905401
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU78GO1412A HU178552B (en) | 1978-07-14 | 1978-07-14 | Process for producing new blood pressure lowering composition of increased activity |
| HUGO001412 | 1978-07-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7905401A true NL7905401A (nl) | 1980-01-16 |
Family
ID=10996865
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7905401A NL7905401A (nl) | 1978-07-14 | 1979-07-11 | Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met een verhoogde hypotensieve werking, het aldus bereide geneesmiddel en werkwijze ter bereiding van de actieve componenten. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4287194A (nl) |
| JP (1) | JPS5562015A (nl) |
| AU (1) | AU530948B2 (nl) |
| BE (1) | BE877623A (nl) |
| CH (1) | CH641957A5 (nl) |
| DE (1) | DE2928395A1 (nl) |
| FR (1) | FR2430767A1 (nl) |
| GB (1) | GB2028654A (nl) |
| HU (1) | HU178552B (nl) |
| IL (1) | IL57693A (nl) |
| IT (1) | IT1162757B (nl) |
| NL (1) | NL7905401A (nl) |
| SE (1) | SE448204B (nl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5334601A (en) * | 1984-03-14 | 1994-08-02 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| US5202347A (en) * | 1984-03-14 | 1993-04-13 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| DE3426419A1 (de) * | 1984-07-18 | 1986-01-23 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte |
| JP5583592B2 (ja) * | 2007-11-30 | 2014-09-03 | ニューリンク ジェネティクス コーポレイション | Ｉｄｏ阻害剤 |
| US9974759B2 (en) | 2013-05-31 | 2018-05-22 | Indiana University Research And Technology Corporation | Beta 2 adrenoceptor antagonists for treating orthostatic hypotension |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3462536A (en) * | 1960-07-22 | 1969-08-19 | Merck & Co Inc | Method of inhibiting decarboxylase |
| HU176972B (hu) * | 1977-06-13 | 1981-06-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piridazinil-gidrazona |
-
1978
- 1978-07-14 HU HU78GO1412A patent/HU178552B/hu unknown
-
1979
- 1979-06-29 IL IL57693A patent/IL57693A/xx unknown
- 1979-07-05 AU AU48675/79A patent/AU530948B2/en not_active Ceased
- 1979-07-06 US US06/055,263 patent/US4287194A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-11 NL NL7905401A patent/NL7905401A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-07-11 FR FR7917963A patent/FR2430767A1/fr active Granted
- 1979-07-11 BE BE1/9463A patent/BE877623A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-12 SE SE7906089A patent/SE448204B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-07-12 GB GB7924358A patent/GB2028654A/en not_active Withdrawn
- 1979-07-13 DE DE19792928395 patent/DE2928395A1/de not_active Withdrawn
- 1979-07-13 CH CH653879A patent/CH641957A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-13 JP JP8916879A patent/JPS5562015A/ja active Pending
- 1979-07-16 IT IT24364/79A patent/IT1162757B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5562015A (en) | 1980-05-10 |
| IL57693A (en) | 1982-09-30 |
| AU530948B2 (en) | 1983-08-04 |
| US4287194A (en) | 1981-09-01 |
| AU4867579A (en) | 1980-02-21 |
| FR2430767B1 (nl) | 1983-04-08 |
| IT7924364A0 (it) | 1979-07-16 |
| SE7906089L (sv) | 1980-01-15 |
| GB2028654A (en) | 1980-03-12 |
| CH641957A5 (de) | 1984-03-30 |
| HU178552B (en) | 1982-05-28 |
| SE448204B (sv) | 1987-02-02 |
| DE2928395A1 (de) | 1980-01-24 |
| FR2430767A1 (fr) | 1980-02-08 |
| BE877623A (fr) | 1980-01-11 |
| IT1162757B (it) | 1987-04-01 |
| IL57693A0 (en) | 1979-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002210993B2 (en) | Medicinal compositions for concominant use as anticancer agents | |
| EP3432872B1 (en) | Eflornithine for use in the treatment of temozolomide recurrent/refractory anaplastic astrocytoma | |
| US11534442B2 (en) | Treatment of adipocytes | |
| US9604927B2 (en) | Indolinone compounds and uses thereof | |
| US20080108706A1 (en) | Chemical resection of pancreas | |
| EP1358177B1 (en) | Treatment of affective disorders by the combined action of a nicotinic receptor agonist and a monoaminergic substance | |
| TW202023563A (zh) | 新穎喹唑啉egfr抑制劑 | |
| NL7905401A (nl) | Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met een verhoogde hypotensieve werking, het aldus bereide geneesmiddel en werkwijze ter bereiding van de actieve componenten. | |
| JP2019508460A (ja) | 増殖性疾病の組み合せ療法 | |
| AU669586B2 (en) | Use of cytochrome P450 inhibitors for inhibiting the metabolism of nitrogen substituted acridines | |
| Flaqué et al. | Thyroid hormones induce doxorubicin chemosensitivity through enzymes involved in chemotherapy metabolism in lymphoma T cells | |
| AU2017204652B2 (en) | Treatment of Type I and Type II diabetes | |
| MXPA06000077A (es) | Composiciones que contienen un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina y un antagonista del receptor 5-ht2a. | |
| KR102714321B1 (ko) | 대사항암제를 포함하는 항암용 조성물 | |
| CN100352446C (zh) | 含有n－(3－氯－1h－吲哚－7－基)－4－氨磺酰基苯磺酰胺和另一种细胞毒药物的药物组合 | |
| JPH03163017A (ja) | 抗癌活性増強剤 | |
| JPS59112919A (ja) | 細胞静止作用を有する協力効果組成物 | |
| GB2104073A (en) | Fluorinated diamino-heptene and -heptyne derivatives | |
| CN118846077A (zh) | 包含蛋白激酶抑制剂和化疗药物的药物组合物及其用途 | |
| IE54303B1 (en) | Fluorinated diaminoalkene derivatives | |
| JP2000505473A (ja) | 医薬化合物 | |
| JPH01207235A (ja) | 癌細胞転移抑制剤 | |
| JPH0769876A (ja) | 癌転移抑制剤 | |
| GB2075977A (en) | Methyl 2-fluoromethyl-2- amino-3-(4-hydroxyphenyl) -propionate | |
| NZ626495B2 (en) | Treatment of type i and type ii diabetes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |