SE448204B - Farmaceutisk beredning med stegrad hypotensiv verkan - Google Patents
Farmaceutisk beredning med stegrad hypotensiv verkanInfo
- Publication number
- SE448204B SE448204B SE7906089A SE7906089A SE448204B SE 448204 B SE448204 B SE 448204B SE 7906089 A SE7906089 A SE 7906089A SE 7906089 A SE7906089 A SE 7906089A SE 448204 B SE448204 B SE 448204B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- hydrochloride
- pharmaceutical preparation
- pharmaceutically acceptable
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 title claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 7
- -1 4-indolyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- ZSSBZAXWOWSEEH-UHFFFAOYSA-N 5-(aminooxymethyl)-2-nitrophenol;hydrochloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1 ZSSBZAXWOWSEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- MAUPDHMFNIUWSK-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-4-yloxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 MAUPDHMFNIUWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 1
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 6
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 125000005978 1-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010035075 Tyrosine decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004893 cloranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015345 genetic hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- WKSWWPJQUIWARD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(aminooxymethyl)-4-hydroxybenzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=C(O)C(CON)=C1 WKSWWPJQUIWARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
15 20 25 30 35 448 204 redning som är fri från de ovan diskuterade nackdelarna och som utövar välgörande terapeutiska effekter i mycket lägre doser än de hittills kända. Vidare har beredningarna enligt förevarande uppfinning inga eller mycket svagare oönskade biverkningar än de konventionella medlen för bloc- r kering av /3-receptorer.
Uppfinningen grundar sig på den överraskande upptäckten, att föreningar med de här nedan definierade allmänna form- lerna I och II, som, när de appliceras enbart utövar en blockerande effekt på noradrenalinets biosyntes (dekarboxi- las-, tyrosinhydroxilas- och dopamin-/Q-hydroxilasblocke- rande effekter, se Zs. Huszti: Biochem. Pharm. 22, 2253 /1973/ och den belgiska patentskriften nr. 868 027), vä- sentligt potentierar den hypotensiva effekten hos de fiš- adrenerga receptorblockerarna med den här nedan definierade allmänna formeln III.
Pâ grundval av ovanstående upptäckt hänför sig förevarande uppfinning till nya farmaceutiska beredningar med stegrade hypotensiva verkningar, vilka beredningar utmärkes av att de, som aktiva beståndsdelar innehåller en förening med formel III eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav RS-o-cx-zz-czz-cnz-NH-Ró III OH vari R5 är en naftyl-, 4-indolyl- 2,5-diklorfenyl-, 4-(2- -metoxietyl)-fenyl-, 4-aminokarbonylmetylfenyl- eller 2- -allyloxifenylgrupp och R6 är en C1-C4-alkylgrupp, och antingen a) en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt god- tagbart salt därav ao I I D-cnzo - nu: _ Rl , vari R1 är en nitro- eller C1-C4-alkoxikarbonylgrupp; eller 10 15 20 25 30 35 40 448 204 b) en förening med formeln II eller ett farmaceutisk godtagbart salt därav a, -- II \/ C112 /n ^“ C0ÛR4 vari R2 är en 3-klorpyridazinyl-, 3-metylpyridazinyl- eller 3-karbamoylpyridazinylgrupp, R3 är en C1-C4-alkyl- grupp och R4 är väte eller en C1-C4-alkylgrupp samt n är ett heltal 1-3; och dessutom kännetecknad av att den innehåller farmaceu- tiskt godtagbara adjuvantia.
För framställning av de nya farmaceutiska beredningarna blandas en förening med den ovan definierade allmänna for- meln (I) eller (II) med en förening med den ovan definiera- de allmänna formeln (III) och blandningen omvandlas till farmaceutiska beredningar, exempelvis tabletter, supposi- torier, etc., varvid man använder konventionella farmaceu- tiska tillsatser.
En föredragen farmaceutisk beredning enligt förevarande upp- finning innehåller en viktdel 1 (4-indoliloxi)-3-isopropyl- amino-2-propanol-hydroklorid (som i fortsättningen betecknas som pindolol) i blandning med 20 viktdelar 3-hydroxi-4-nitro- benzyloxiamin-hydroklorid (som i fortsättningen betecknas som 11,130).
En annan föredragen beredning innefattar 1 viktdel pindolol i blandning med 40 viktdelar 2-hydroxi-5-karbometoxi-benzyl- oxiamin-hydroklorid (som i fortsättningen betecknas som 11,121).
En ytterligare grupp av föredragna beredningar enligt före- varande uppfinning innehåller som Å;-adrenerg receptorbloc- kerare en av de i nedanstående tabell 1 angivna föreningarna tillsammans med en av de i tabell 2 angivna föreningarna, som blockerar noradrenalinets biosyntes, eller ett salt av en av de i tabell 2 angivna föreningarna. 20 25 448 204 Tabe11 1 Kemisk beteckning Internationeiï beteckning eiier varumärke 1-(1-naftyioxi)-3-isopropyïamino Propranoioi 2-propano1~hydrok1orid 1-(2,5-dikïorofenoxi)-3-t.-buty1amino- Tobanum 2-propanoi-hydrok1orid 1-(4-/2-metoxietyi/-fenyi)-3-iso- Metoproioï propylamino-2-propanoi-hydrokïorid 1-(4-aminokarbonyimetyi-fenyi)-3-iso- Atenoioi propyiamino-2~propano1-hydrokïorid 1-(2-a11yoxi-fenyi)-3-isopropy1- Oxprenoioï amino-2-propanol-hydrokiorid Tabe11 2 Kemisk beteckning Kod N1-(3-kior-6-pyridazinyï)-N2-(1-karbetoxi- 11,473 2-propyïiden)-hydrazin N1-(3-kior-6-pyridazinyï)-N2-(1-karbetoxi- 11,511 2~cyk1ohexy1iden)-hydrazin Ni-(s-kior-ß-pyridazinyi )-1\12-(2,2-me1;y1-1- 11 ßss cykiohexyïiden)-hydrazin N1-(s-ki0r-s-pyr1daz1ny1)-112-(1-1.- 11,653 karbobutoxi-2-propyiiden)-hydrazin N1-(3-karbamoyï-6-pyridazinyï)-N2-(1-t.- 11,702 karbobutoxi-2-propyliden)-hydrazin N1-(3-mety1-s-pyridazinyi )~N2-(1-t.- 11,741 karbobutoxi-2-propyiiden)-hydrazin H 10 448 204 Beredningarna eniigt förevarande uppfinning innehâiier .ß -receptorbiockeraren i iägre dos än konventioneïia beredningar och föijaktiigen kan dessa föreningars oönskade biverkning-r väsentligt minskas. En annan fördei med de nya beredningar- na är att de använde föreningarna som biockerar noradrenaiinets biosyntes poten- tierar ß -receptorbïockerarnas hypotensiva effekter, d v s den hypotensiva effek- ten hos beredningen överstiger i hög grad den aigebraiska summan av de enskiida beståndsdeïarnas aktiviteter.
De nya hypotensiva beredningarnas eniigt förevarande uppfinning gynnsamma effekter framgår av de här nedan beskrivna farmaceutiska försöksresuitaten. 1) Bestämning av den hypotensiva effekten hos vakna råttor med genetisk hypertension.
Proven genomföres i eniighet med den metod som beskrives av Eaton (J.C.R Eaton: Brit. J. Pharm. ëí, 282/1975/) med den modifikationen, att biodtrycket och hjärtfrekvensen hos råttor (Wistar-Okamoto) bestämdes med ett automatiskt verkan- de 5-kanaiinstrument. De använda föreningarna och de tiilämpade doserna iiksom även provningsresuitaten framgår av tabeiierna 3 - 6.
De i tabeiierna 3 - 5 angivna data visar de gynnsamma resuitat som erhåi- ies vid adminstration av pindoioi i kombination med ett medel som biockerar nor- adrenaiinets biosyntes. 0448 204 Tabe11 3 Effekt av pindo1o1, 11,130 och kombinationer därav på bïodtrycket hos genetiskt hypertensiva råttor 1 vaket tiïlstând.
:EQ Bïodtryck, mm Hg Förening Dos Antaï Basvär- Efter Efter Efter mg/kg försöks- de 2 tim. 5 tim. 24 tim. p.o. djur P1nas1s1 0.25 10 182-.2 - 100.8 164.9 185-41 . ___.._.._._._-_-_...._ ._._~_.-v-___._.-__.__.--_---_--_ 11,15o 20 _ 110.0 _+_11.7 112% __ _ :tåg-ff __ ~ o. lf 16 .-o 16114 100.5 150-5 Pmaolol 5 1 +ll5h2 +l8_6 +¿2_2 +22.11 P1n<1a1s1 0.5 15 175.2 l28=2**“1,25=6”“ 15925 11,150 20 ¿17.o 54-7 _1¿^_+-_l__ _ :fßfï-f _ 1=inaa1o1 110 10 164-.11 155102” lšö-'Oïxx 151-1 +15.s :C205 516.9 :22-2 ' . 2; 4. ”f” wufifim' 161-0 Plndolol 5 0 10 íï4_â š58.ä +15 O _2O_5 11 170 20 5 174-.0 187.0 176-0 172-0 , » H23 +l§_2 +10__2 +14.4_ x =o,os > p> 0,02 i p = statistisk signfifikans (m. Fisher; xx =0,02 > p > 0,01 0 "Statistica1 Methods for Research xxx =0,015* P3> 0,001 *¥** = 0,001) P workers“, 01iver and Boyd, London, tom p.o. ~ s mg/kg pindaioi 1950) ED3Û% p.o. rv 0,5 mg/kg pindoïoï + 20 mg/kg 11,130 (ED30% är den dos som sänker b1odtrycket med 30% räknat på värdet för behandlingen).
Provningsresu1taten i tabeïl 3 visar att ED3O% för pindoloï (5 mg/kg) kan minskas ti11 en-tiondel vid kombination av denna förening med 11,130. 10 15 20 25 30 35 40 Effekt av p1ndo101, 11,121 7 Tabeïï 4 hypertensíva råttor i vaket tiïïständ. 448 204 och kombinationer därav pä bïodtrycket hos genetiskt Bïodtryck, mm Hg D°S Anta1 Förening mgškg försöks- ââsvär' Efter Efter Efter P' ' djur 2 tim. 5 rim. 24 tim P1n001o1 0.25 10 184.4 181.8 188.8 188.8 +29.4 +28.8 ¿18.9 +48.8 P1na81o1 0.25 10 199.4 151.7** 178.8 185.5 11,121 5 +41.7 128.5 ¿49.2 ¿40.5 P1n88181 0.25 10 182.2 185.0 158.9**f 175.0 11,121 428 +28.5 +25.2 ¿ 9.7 Pinaoløl 0.5 10 200.0 191.2 188.5 188.9 :tål-QS i 709 P1nd81o1 0.5 10 208.7 158.7* 150.4¥* 192.9 11,121 5 ¿»_40.1 348.8 344.0 +51.7 P1nd8101 0.5 10 180.5 112.2*** 112.7*f* 148.7 11,121 20 +21.1 ¿52.1 525.7 +24.4 P1nd0181 1 10 184.4 155.0*** 155'0*** 151.1 +lš.8 +20.5 +l6.9 ¿22.2 Pindolol 5 10 172.5 154.5*** 124.5**** 181.0 +l4.4 i 8.0 +l5.0 +20.5 11,121 50 5 188.2 170.0 185.0 189.0 2 +10.4 +11.2 +17.8 +15.4 K = 0.05> p; 0.02 ff = 0.o2> p) 0.01 *H = 0.01> p) 0.001 ïiïi 0.001 7 p ED3Û% p.o. rv 5 mg/kg p1nd01o1 ED30% p.o. fld' 0,5 mg/kg pindo101 + 20 mg/kg 11,121 De i tabe11 4 sammanstäïïda försöksresuïtaten visar att den kombinerade 10 15 20 25 30 35 40 448 204 administrationen av 11,121 och pindoioi ger ungefär tio-faidig ökning av pindo- ioiens aktivitet. Kombinationerna av dessa föreningar kan föijaktiigen med fördei användas för terapeutiska ändamåi.
Tabe11 5 Effekten av pindo101,11,473 och kombinationer därav på biodtrycket hos genetiskt hypertensiva råttor i vaket tiiistând.
Biodtryck, mm Hg Dos N Fö“e“1“9 mg/kg çgšïšks- Besvär- efter efter efter P-°° djur de 2 tim. 5 tim. 24 tim 91000101 0.5 15 20o;5 172.1* mms* 100.0 +"0.5 450.9 ¿4e.9 150.2 P1na0101 0.5 15 196.0 159;e** 141.5** 17919 11,475 5 :35-5 flš-S *48-5 +28-l 121000101 0.5 15 205.5 149.5*** ßa-zfifflf 191.3 11,475 10 125.5 +40.1 92.9 +42 91000101 1 10 104.4 155.0*** 155.01” 151;1 +15.8 +20.5 316.9 ¿22.2 15010101 5 10 172.5 1541551* 124.5**=== 161.0 +l4.4 3 8.0 315.0 i20.5 11,475 10 5 195.0 194.0 197.0 190.0 +llo2 _ 84 i 706 + 9D 1 = 0.05> p> 0.02 f* = o.02> p> 0.01 flf =om1>p>mmn *fff = 0.0o1> p ED3Ü% p.0. »J 5 mg/kg pindoioi ED3Ü% p.0. »J 0,5 mg/kg pindoioi + 10 mg/kg 11,473 De i tabe11 5 sammanstäiïda provningsresuitaten visar att den erforderiiga dosen pind01o1 kan minskas ti11 ungefär en tiondei, om den administreras i kombina- tion med 11,473. Kombinationerna av dessa föreningar kan föijaktiigen med förde] användas för terapeutiska ändamåi. 15 20 25 30 448 204 Propranoioiens hypotensiva effekt kan också ökas genom att propranoioien kombineras med ett medei som biockerar noradrenaiinets biosyntes, och som exempei på ett sådant medei kan nämnas 11,130. De med dessa kombinationer erhåiina prov- ningsresuitaten är sammanstälida i tabeii 6.
Tabe11 6 Effekt av propranoioi, 11,130 och kombinationer därav på bïodtrycket hos genetiskt hypertensiva råttor i vaket tiiistånd.
B1odtryck, mm Hg H _ D05 Antaï Basvär- F°*e“““9 mg/kg försaks- ' efter efter efter P-°- djur de 2 tim. 5 tim. 24 tim Proprenolol 1 5 l67;5 l70;O l68;7 15725 +l2.6 ¿l2.9 +l3.8 i 3.7 Proprancmol 1 15 10915 101.9 140.1* 105.9 11,150 20 +21.o ¿20.0 +19.7 +25. fw0pran0101 5 10 100.4 17o;e 175.9 101.8 ~ ' +l5.6 +l5.4 _ 124.5 ¿l6.8 Pr0pr@n0101 10 15 17s;o 170.0 140.5* 105.7 +16.l +l5.2 +l0.G 124.7 11,150 20 5 174.0 105.0 170;0 172;0 +12.9 118.2 ¿10.2 +l4.4 f = 0.001 > p ED15% P.o.,~/ 10 mg/kg propranoioi ED15% D.o. ,~1 1 mg/kg propranoioi + 20 mg/kg 11,130 De i tabe11 6 sammanstäiida provningsresuitaten visar att kombinationen av propranoioi och 11,130 ger ungefär en tiofaidig ökning av aktiviteten hos den 9 -receptorbïockerande komponenten. 10 448 204 w 2) Bestämning av den hypotensiva effekten på hundar i vaket tillstånd, som li- der av renal hypertension Proven genomfördes på hundar som led av renal hypertension och underkas- tats operation på sätt som beskrives av Grollman (A. Grollman: Proc. Soc. Exp.
Biol. Med. §Z, 102 /1944/). Effekterna bestämdes genom mätning av blodtrycket i kaudalartären och bestämning av pulsfrekvensen. Provningsresultaten erhållna med pindolol, 11,121 och kombinationer därav är sammanställda i tabell 7.
De i tabell 7 sammanställda resultaten visar att pindololens hypotensiva karaktär även förändras gynnsamt, när man som försöksdjur använder hundar.
J] f) 448 204 nå? Nó H ñmflu ïäw mófi mómn mómfl m SHI; mšmfi 063 Numå mami mwjflflfl oflomfl ouowfl w fio Hofiëøflm 1 131% 1 WN m 1 1Ow1H1 1 mm m 1 wmmfi 1w...ß1fl1 www, 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 oßwfl mnwfi ämm." oßå Eg 055 oäwfi m m .S13 913m o.m H TN u m6 u 951 931. m6? 1 Ûmmfl 063 ïwmfi oämfl mšmfl mšmfi ßómfl m H6 Hofiâfim ..._31 ä ...i m ...ap q .FS m. ...i N .EE _ % är. .än Lwp+m Lmwwm Lmwwm Lmwwm Lmwwm Lwuww 1Lw>wmm 1w¥mmLm+ mx\ms mcwcwgmm :Så SQ mI EE . vfišxvfiorm .cowwcwv 1LmQ>: Pøcwß wws gmuczg m=¥~> mo; ~u¥u>»»wo~n ma >mLmu cowvmcwnsox cm :ua ._N~._« fl~o~on:~Q >m @¥w+»m N Fpwnmh 10 15 20 448 204 12 3) Toxicitetsprov På grundvaï av de under rubrikerna 1 och 2 här ovan angivna data kan man draga den s1utsatsen,atten'väsentHgpotentierande synergism uppträder med avseen- de på den hypotensiva effekten, när man använder föreningarna I i kombination med föreningarna V. Här nedan ska11 redovisas för undersökningar beträffande huruvida denna synergism också uppträder med avseende på toxiciteten. I den förs- ta försöksserien bestämdes LD50 - värdenaför de enskiida komponenterna på möss (CFLP). Föreningarna administrerades orait och försöksdjuren höiïs under obser- vation i en vecka. L050-värdena för de enskiida föreningarna var föijande : Pindo1o1: LD5Û 300 mg/kg p.o. 11,121: LD50 = 2900 mg/kg p.o. 11,473: LDSÛ 360 mg/kg p.o.
För bestämning av toxicitetsvärdena för kombinationerna användes doser beräknade på basis av isobo1konstruktionsprincipen. Försöksdjuren förbehandiades i en timme med oïika doser av 11,473 e11er 11,121 och därefter administrerades varierande doser pindoioï. Resuïtaten är sammanstäiida i tabelï 8.
De i tabe11 8 sammanstäiïda resuïtaten visar att en förbehandïing med 100 eiïer 200 mg/kg 11,473 e11er med 100 e11er 1000 mg/kg 11,121 knappast påverkar pindoioïens toxicitet och föïjaktïigen föreïigger ingen icke önskvärd potentie- ring av toxiciteten. 20 25 30 13 448 204 Tabeïï 8 Toxicitetsvärden för pindo1o1 + 11,473 och pindoioi + 11,121.
Mortaïitet (%) PinÉo1o1 çindo- 11,473 p.o. 11,121 p.o. m9 9 ° mo zoo zoo ioo _ _ b t iooo zooo p ° e" E" mo/ko mo/ko mo/ko fog/ko mg/kg mg/kg so o o o 5o o 0 50 90 o o o 50 o o 11,0 155 8 o o 70 o o oo zoo 16 eo 20 - o 1o go 500 46 40 70 1 - 50 50 40 '+50 75 70 - - so 45 so Provningsresuitaten visar otvetydigt att de nya kombinationerna enïigt förevarande uppfinning gör det möjiigt att appïicera de aktiva ämnena i mindre mängder e11er i mera effektiva former med en hög säkerhetsmargina1.
Uppfinningen ska11 i närmare detaij beïysas med hjä1p av föijande ickebe- gränsande exempeï.
Exempeï 1 Framstäiining av tabietter Sammansättningen hos en tabiettz Pindoïoi 2,5 mg 11,121 100,0 mg Mikrokristaiïinisk ceïiuiosa 88,5 mg Magnesium stearat 2,0 mg Taik 6,0 mg Ko11oida1 kiseidioxid 1,0 mg Tabietterna som i genomsnitt väger 200 mg förses med en ytfiim. 448 204 14 Exempel 2 Framställning av kapslar Sammansättning hos en kapsel: _ Pindolol 2,5 mg 11,473 100,0 mg a Talk 3,0 mg Magnesium stearat 2,0 mg Kollodial kiseldioxid 0,5 mg Blandningen fylles i självslutandehârda gelatinkapslar. En kapsel inne- håller i genomsnitt 108 mg av den ovan angivna blandningen.
Exempel 3 Framställning av tabletter Sammansättning hos en tablett: Propranol 3,0 mg 11,653 100,0 mg Mikrokristallinisk cellulosa 88,5 mg Magnesium stearat 2,0 mg Talk 6,0 mg Kollodial kiseldioxid 1,0 mg Exempel 4 Framställning av tabletter Sammansättning hos en tablett: Atenolol 2,5 mg 11,702 80,0 mg Mikrokristallinisk cellulosa 80,0 mg Magnesium stearat 2,0 mg Talk 6,0 mg Kollodial kiseldioxid 1,0 mg
Claims (4)
1. Farmaceutisk beredning med stegrad hypotensiv verkan, k ä n n e t e c k n a d därav, att den som aktiv bestånds- del innehåller en förening med formel III eller ett farma- ceutiskt godtagbart salt därav Rs-o-cflz-crz-caz-NH-Rö III OH vari R5 är en naftyl-, 4~indolyl-, 2,5~diklorfenyl-, 4-(2- -metoxietyl)-fenyl-, 4-aminokarbonylmetylfenyl- eller 2- -allyloxifenylgrupp och R6 är en C1-C4-alkylgrupp, och an- tingen a) en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt god- tagbart salt därav HO _ I R vari R1 är en nitro- eller C1-C4-alkoxikarbonylgrupp; eller b) en förening med formeln II eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav 2 133 R - NHN = C \\\ 4 II I GHz/n - coon vari R2 är en 3-klorpyridazinyl-, 3-metylpyridazinyl- eller 3-karbamoylpyridazinylgrupp1 R3 är en C1-C4-alkylgrupp och R4 är väte eller en C1-C4-alkylgrupp samt n är ett heltal 1-3; 10 15 20 448 204 16 och dessutom kännetecknad av att den innehåller farmaceu- tiskt godtagbara adjuvantia.
2. Farmaceutisk beredning enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d innerhåller 2-hydroxi~5-karbometoxibensyloxiamin~hydro- därav, att den som aktiva beståndsdelar klorid och 1-(4~indolyloxi)-3-isopropylamino-2-propanol- -hydroklorid.
3. Farmaceutisk beredning enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den som aktiva beståndsdelar innehåller 3-hydroxi-4-nitrobensyloxiamin-hydroklorid och 1-(1-naftyloxi)-3-isopropylamino-2-propanol-hydroklorid_
4. Farmaceutisk beredning enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d innerhåller 3-(etoxikarbonyl)-2-propyliden-(3-klor-6-py- därav, att den som aktiva beståndsdelar ridazinyl)-hydrazin och 1-(4-indolyloxi)-3-isopropylamino- -2-propanolhydroklorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU78GO1412A HU178552B (en) | 1978-07-14 | 1978-07-14 | Process for producing new blood pressure lowering composition of increased activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7906089L SE7906089L (sv) | 1980-01-15 |
| SE448204B true SE448204B (sv) | 1987-02-02 |
Family
ID=10996865
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7906089A SE448204B (sv) | 1978-07-14 | 1979-07-12 | Farmaceutisk beredning med stegrad hypotensiv verkan |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4287194A (sv) |
| JP (1) | JPS5562015A (sv) |
| AU (1) | AU530948B2 (sv) |
| BE (1) | BE877623A (sv) |
| CH (1) | CH641957A5 (sv) |
| DE (1) | DE2928395A1 (sv) |
| FR (1) | FR2430767A1 (sv) |
| GB (1) | GB2028654A (sv) |
| HU (1) | HU178552B (sv) |
| IL (1) | IL57693A (sv) |
| IT (1) | IT1162757B (sv) |
| NL (1) | NL7905401A (sv) |
| SE (1) | SE448204B (sv) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5334601A (en) * | 1984-03-14 | 1994-08-02 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| US5202347A (en) * | 1984-03-14 | 1993-04-13 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| DE3426419A1 (de) * | 1984-07-18 | 1986-01-23 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte |
| JP5583592B2 (ja) * | 2007-11-30 | 2014-09-03 | ニューリンク ジェネティクス コーポレイション | Ｉｄｏ阻害剤 |
| US9974759B2 (en) | 2013-05-31 | 2018-05-22 | Indiana University Research And Technology Corporation | Beta 2 adrenoceptor antagonists for treating orthostatic hypotension |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3462536A (en) * | 1960-07-22 | 1969-08-19 | Merck & Co Inc | Method of inhibiting decarboxylase |
| HU176972B (hu) * | 1977-06-13 | 1981-06-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piridazinil-gidrazona |
-
1978
- 1978-07-14 HU HU78GO1412A patent/HU178552B/hu unknown
-
1979
- 1979-06-29 IL IL57693A patent/IL57693A/xx unknown
- 1979-07-05 AU AU48675/79A patent/AU530948B2/en not_active Ceased
- 1979-07-06 US US06/055,263 patent/US4287194A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-11 NL NL7905401A patent/NL7905401A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-07-11 FR FR7917963A patent/FR2430767A1/fr active Granted
- 1979-07-11 BE BE1/9463A patent/BE877623A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-12 SE SE7906089A patent/SE448204B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-07-12 GB GB7924358A patent/GB2028654A/en not_active Withdrawn
- 1979-07-13 DE DE19792928395 patent/DE2928395A1/de not_active Withdrawn
- 1979-07-13 CH CH653879A patent/CH641957A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-13 JP JP8916879A patent/JPS5562015A/ja active Pending
- 1979-07-16 IT IT24364/79A patent/IT1162757B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5562015A (en) | 1980-05-10 |
| IL57693A (en) | 1982-09-30 |
| AU530948B2 (en) | 1983-08-04 |
| US4287194A (en) | 1981-09-01 |
| AU4867579A (en) | 1980-02-21 |
| FR2430767B1 (sv) | 1983-04-08 |
| IT7924364A0 (it) | 1979-07-16 |
| SE7906089L (sv) | 1980-01-15 |
| NL7905401A (nl) | 1980-01-16 |
| GB2028654A (en) | 1980-03-12 |
| CH641957A5 (de) | 1984-03-30 |
| HU178552B (en) | 1982-05-28 |
| DE2928395A1 (de) | 1980-01-24 |
| FR2430767A1 (fr) | 1980-02-08 |
| BE877623A (fr) | 1980-01-11 |
| IT1162757B (it) | 1987-04-01 |
| IL57693A0 (en) | 1979-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3676383B2 (ja) | 中枢性カンナビノイドレセプターアンタゴニストの欲求（ａｐｐｅｔｅｎｃｅ）を制御するための使用 | |
| NZ521878A (en) | Active substance combination containing an opioid having a fentanyl-type structure and ketamine | |
| JPH07509456A (ja) | ２型糖尿病および肥満の治療および予防のための１，３−ジシクロプロピメチル−８−アミノ−キサンチンの使用 | |
| CA2163840A1 (en) | Potentiation of drug response | |
| AU2004286819A1 (en) | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain | |
| NZ264774A (en) | Use of fluoxetine, venlafaxine, milnacipran and duloxetine with a synergist in pharmaceutical compositions | |
| CA2590903A1 (en) | Compositions comprising pde4 modulators and their use for the treatment or prevention of airway inflammation | |
| EP0595910A1 (en) | S-(3-(4(5))-imidazolyl)propyl)isothiourea as selective trhistomine h3 receptor antagonist | |
| SE448204B (sv) | Farmaceutisk beredning med stegrad hypotensiv verkan | |
| RU2238726C2 (ru) | Применение саредутанта и его фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных продуктов, которые полезны при лечении или предупреждении больших депрессивных расстройств | |
| KR20070107016A (ko) | 양성자 펌프 억제제에 의해 유발될 수 있는 위 배출 지연을치료하기 위한 5-ｈｔ4 효능제의 용도 | |
| EP0610021A1 (en) | Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence | |
| WO1992000103A1 (en) | Pharmaceutical preparations | |
| CA1316458C (en) | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives | |
| US4859665A (en) | Antihypertensive combination products containing a dihydropyridine and a pyridazodiazepine | |
| NZ189159A (en) | Oral antihypertensive compositions containing proline derivatives | |
| US4157394A (en) | Cardio-protective pharmaceutical composition | |
| AU719159B2 (en) | NK-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal injury and stroke | |
| DK165966B (da) | Forbedret piroxicamholdigt anti-inflammatorisk praeparat | |
| JPH05247025A (ja) | 神経保護的作用を有する組み合わせ調製物 | |
| WO2009074835A1 (en) | Dose reduction of a cannabinoid cb1 receptor antagonist in the treatment of overweight or obesity | |
| US4806548A (en) | Anti-ulcer composition | |
| WO2008035177A2 (en) | Combination of mt1 and mt2 melatonin receptor agonists and a norepinephrine/dopamine reuptake inhibitor | |
| PL206268B1 (pl) | Kompozycja przeciwbólowa i/lub przeciwzapalna oraz jej zastosowanie | |
| US3360434A (en) | Method for reducing blood pressure with phenylalanine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7906089-3 Effective date: 19940210 Format of ref document f/p: F |