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"Neue 9ß, 10α-Steroide, Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen,
pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, und
Yerfahren zum Herstellen dieser Präparate".
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Die Brfindung bezieht sich auf nueue 9ß, 10α-Steroide
| der allgemeinen Formel : H2 R |
| C-ruz |
| H I = 0 |
| 3 |
| p'i |
| CH3 C-0 x |
| æW Ou |
| 6 |
| 6 |
in weloher Formel : R3 eine 3-Keto-4-dehydro-.
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3-Keto-4,6-bisdehydro-, 3-seto-1s4-bisdehydro-, 3-Alkoxy-3a5-bisdehydro
oder 3-Acyloxy~395-bisdehydrogruppe ist ; R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder
Bromatom oder eine Methylgruppe ist ; R21 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-oder
Acyloxygruppe ist ; X ein Wasserstoffatom vder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-oder
Heterocyclylgruppe ist; X ein Wasserstoffatom oder
eine Alkyl-,
Aryl-, Aralkyl-oder Heterocyclylgruppe ist, mit Ausnahme der Kombination : R3 ist
eine Acyloxy-3,5-bisdehydrogruppe und R6 ist ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom.
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WennR-eine3-lkoxy-3,5-bisdehydrogruppedarstellt, ist die Alkoxygruppe
vorzugsweise eine aliphatische oder gemischt aliphatisch-aromatische oder eine alicyclische
Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methoxy-, Athoxy-, ropoxy-,
tert. Butoxy~ Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy-oder Benzyloxygruppe.
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Wenn R3 eine Acyloxygruppe ist, so ist diese Gruppe vorzugsweiee
die Acyloxygruppe einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
z. B. Ameisensäure Essigsäure, Propionsäure oder ButtersSure.
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Wenn R21 eine Acyloxygruppe darstellt, so ist diese Gruppe vorzugsweise
die Acyloxygruppe einer aliphatischen Mono-, Di-oder Tricarbonsäure mit 1 bis 20
Kohlenstoffatomen oder die Acyloxygruppe einer gemischt aliphatisch-aromatischen
Carbonsäure. Als Beispiel dieser Acyloxygruppen sien erwähnt die Formoxy-, Acetoxy-,
Propionoxy-und Butyroxygruppe und die Acyloxygruppen von Malonsäure, Bernsteinsäure,
Zitronensäure, Stearinsäure, Palmitinsäure.
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Es sei bemerkt, dass die stereochemische Konfiguration des Steroidskelettes
der erfindungsgemässen Verbindungen an den Kohlenstoffatomen 8, 9, 10, 13 und 14
die gleiche ist wie die des Dihydroisolumisterons. Castells u. a. (Proc. Chem. Soc.
1958, S. 7) haben nachgewiesen, dass diese letzte Verbindung die Konfiguration 8ß,
9ß, 10α, 13ß, 14α hat. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden als"9ß,
10a-Sterolde"bezeichnet, um anzugeben, an welchen Kohlenstoffatomen (9 und 10) die
Stereo-Konfiguration von derjenigen der
normalen Steroide abweicht
und in welchem Sinne (9p, 10a im Gegensatz zur 9α,10ß-Konfiguration der normalen
Steroide). Die erfindungagemaasen Verbindungen haben eine besondere pharmakologisohe
Wirkn-ng.
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Insbesondere haben aie eine hormonaleWirkung.DieVerbindungensind in
allgemeinen progestativ. Namentlich 16α,17α-Isopropylidendioxy-90, 10α-pregn-4-en3,20-dion
ist oral und parenteral progestativ, nicht androgen, nicht Setrogen, ee induziert
Deoiduomata, es hält die Schwangerschaft aufrecht, insbesondere bei gleichzeitiger
Verabreichung einer ostrogen wirksamen Verbindungt und hemmt die Ovulation, Die
Verbindung 16α,17α-Isopropylidendioxy-9ß,10α-pregna-4-dien-3,20-dion
hat qualitativ die gleichen Eigenschaften wie die vorstehende Verbindung. Weiter
sind sowohl 9ß,10α-Pregna-4, 6-dien-3,20-dion-[16α,17α-d] 2'a-phenyl-2'p-methyl-1',
3'-dioxolan als auch 16a-17a-(1'α- (2"-Furyl)-äthylendioxy)-9ß, 20-digon oral
und parenteral progestativ.
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Ale Beispiele der erfindungogeniesen Verbindungen arien erwahntt
16α,l7α-Isopropylidendioxy-9ß, 10α-pregn-4-en-3,20-dion 16α-17α-Isopropylidendioxy-9ß,10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion
9ß,10a-Progna-4,α-dien-3,20-dion[16α,17α-d]2'α-phenyl-2'ß-methyl-1',
3'-dioxolan 16α-17α-(1'α-(2"-Furyl)-äthylendioxy)-9ß,10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion
6α-Methyl-16α,17α-isopropylidendioxy-9ß,10α-pregn-4-en-3,20-dion
oß-Methyl-16a, 17α-isopropylidendioxy-9ß,10α-pregna-3,5-dien-20-on 6-Chloro-16α,17α-isopropylidendioxy-9ß,10α-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion
6-Fluoro-16a, 17m-isopropylidendioxy-9ß, 1Oa-pregna-4, 6-dien-3, 20-dion 6α,17α-Isopropylidendioxy-9ß,10α-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion
b-Chloro-16n, 17a-isopropyl. idendioxy-90, 10a-pregnaa-4 6-dien-3, 20-dion 21-Acetoxy-16α,17α-isopropylidendioxy-9ß,1Oα-pregna-4,6-dien-3,20-dion
21-Acetoxy-16α,17α-isopropylidendioxy-9ß,10α-pregn-4-en-3,20-dion
61aor1<*,7*-i'oppyltdendioxy-9,Oapregn<1,4dien-3,20<-<U.on 6-Methyl-16α,17α-isopropylidendioxy-9ß,10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion,
l6et-.<7<t-tooprpylidndio-9ß,10a.pMna<-l,,4-diwn-$&0-Aiwa 6ß-Chloro-16α,17α-isopropylidendioxy-9ß,10α-pregna-1,4-dien-3,20-dion
-'',i' 6(α @n ß)-Fluoro-16α,17α-isopropylidendioxy-9ß,10α-pregn-4-@n-3,20-dion
Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich gemäss den für die Herstellung ähnlicher
Verbindungen brauchbaren Verfähren an iMbMonderekoMttnfttrdi<NinfRhrundr&pptlbindunt<m
<m Oon Xtllon 1t2 un 6t7, f@t die Einführung einer 3,3-Bisdehydro-.
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3-@noläthere bzw. -estergruppe, für die Einführung der 21-Hydroxy-,
21-Acyloxy- und der 16,17-Ketalgruppe und für die Einführung einer 6-@@lo- oder
einer 6-Methylgruppe in ein 9α,10ß-Steroid Verfahren in lfrago# die in allgemeinen
auch zur Einführen dieser Gruppen oder Substituenten in die entsprechenden Stellungen
bei norxmien Steroiden Anwendung findenkSanen Die erfindungsgemässen Verbundungen
lassen sich insbesondere dadurch herstellen dasat a) la Verbindung der Formel t
in welcher Formel R3, R6, und R21 die in Anspruch @ angegebene Bedeutung haben,
mit der Massgabe, dass R3 nicht eine 3-Acyloxy-oder 3-Alkoxy-3,5-bi@dehydrogruppe
sein kann, Mit einem Keton oder Aldehyd. der gormel X1
X2 behandelt wird, in welcher ltsten
Formel X1 und X2 ein Wasserstoffatom,
eine Alkyl~ Aryl-, Aralkyl-, oder sine Heterocyclygruppe ist, wobei Xi und X2 gleiche
oder veroohiedeM Syuppon) soin können. b) *in* Torbindung der allge@einen Formel
in welcher Formel R6, R21, X1 und X2 die bereite erwähnte Bedeutung haben, trend
ferner eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6, 7 vorhanden soin kannw
zum Sinfnhren einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2, mit BeO2,
2, 3-Dichloro-5, 6-dicyanobensochinon behandelt wird.
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O) eine Verbindung der allgemeinen Formel !
in welcher Formel R6, R21, X1 und X2 die bereits erwähnte Bedeutung haben mit eines
Benzoohinon behandelt wird, bei dam mindestens 2 der Wasserstoffatone entweder durch
Chlor oder durch Chlor oder eine ..., Cyangruppe substituiert sind, z. B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon
oder 2,3-5,6-Tetrachlorbenzochinon (Chloranil) zum Einführen einer Doppelbindung
zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 d) eine Verbindung der allgemeinen Formel:
in welchor Formel OR eine Alkoxy-oder eine Acyloxygruppe ist und weiter R6 R21 XI
und X die bereits erwähnte Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel, wie Braunatein,
2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanobenzochinon (D. D. Q.) oder tertlkem Butylchromat, behandelt
wird, wodurch sioh die entsprechende 3-Keto-4,6-bisdehydroverbindung ergibt ; e)
eine Verbindung der alicemeinen Formel i
in welcher Verbindung R6 219 XI und X2 die bereits angegebene Bedeutung haben, durch
Reaktion mit einem Orthoameisenaiurealkylester in Gegenwart eines Katalysators,
z.B. Par@-Toluolsulfonsäure oder Salissure, in eine 3-Alkoxy-3,5-bisdehydroverbindung
umgewandelt wird ; f) eine Verbindung der allgemeinen Formels
in welcher Formel R6, R21, X1 und X2 die bereite erwähnte Bedeutung haben, su Herstellen
der enteprechenden 3-Alkoxy-3,5-bisdehydrover-
-7-bindncng in G*genwsrt
eines Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure, mit einem Dialkoxypropen behandelt
wird; @) eine Verbindung der allge@@inen Formel:
in welcher Formel R6 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R21, X1
und X2 die in Anspruch 9 sn6egebene Bedeutung haben, zus Herstellen der entsprechenden
3-Acylioxy-3,5-bi@dehydroverbindung in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure,
mit einem Ver@sterungsmittel, wie einem Acylanhydrid oder einem leopropenylacylat,
behandelt xi. xd 3 h eine Verbindung der allgemeinen Formel:
in welcher Formel R-0 eine Alkoxy-oder Acyloxygruppe darstellt und R21 und X2 die
bereits erwähnte Bedeutung haben, zum Herstellen der entsprechenden 3-Keto-4-dehydro-6-fluor-(oder
6-chlor- oder 6-brom-)-verbindung mit Perchlorylfluorid oder mit einem N-Halo-imid,
wie N-Brom- oder N-Chlorsuccini@id,oder mit Chlor oder Brom halogeniert wird ; j)
eine Verbindung der allgemeinen Formel :
in welcher Formel R ein Wasseratoff-, Chlor-oder Bromatom und n = 2 ist, und R21,
X1 und X2 die bereits erwähnte Bedeutung haben, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators
auf einem Träger mit Wasseratoff hydriert wird, bei welcher Reaktion die 6-Di R'-methylengruppe
in eine 6-Methylgruppe usgewandelt wird ; k) eine Verbindung der allgemeinen Formel
!
in welcher Formal R219 x und X die bereits erwkhnto Bedeutung haben, zum Herstellen
der entsprechenden 6ß-Methylverbindung, in einem organischen Lösungsmittel, wie
Essigsäure oder Dioxan, mit einer Saure, wie Salzsäure, isomerisiert wird; 1) eine
Verbindung der allgeinen Formel :
R3 eine 3-Keto-4-dehydro- oder 3
3-Keto-4,6-bisdehydro- oder 3-Keto-@,4,6-trisdehudrogruppe
ist, R6 ein Wasserstoffatom oder eine Mtethylgruppe ist und xI und X2 die bereits
erwähnte Bedeutung haben, durch Behandlung mit einem Alkäliacylat und gegebenenfalls
nachfolgende Yereeltung der gebildeten 21-Aoyloxygruppe einer Acylolyse unterworfen
wird.
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Die Reaktionen kdnnen auf eine Weise durchgeführt werden, mit der
der experte auf diesem Gebiet der Chemie vertraut ist. Im allgemeinen werden die
Reaktionen in Gegenwart von Lösungsmitteln und bei Temperaturen zwischen-20°C und
etwa +100°C ausgeführt, während es sich empfiehlt, manche Reaktionen in einer Atmosphare
eines inerten Gages, B. in einer Stickstoffatmosphare, durchzutiihren.
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Viele der. im vorstehenden erwähnten Gruppen von Ausgangsmaterialien
sind noch nicht in der Literatur beschrieben worden. Nachstehend wird kurs erklärt,
auf welche Weise sich diese Verbindungen herstellen lassen (die Buchstaben a bis
1 weisen auf die im vorstehendon entsprechend angegebenen Absätze hin).
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Zu a) l6a, 17a-Dihydroxy-9ß ; lQa-steroide sind dadureh herstellbar,
dass ein 20-Keto-9,ß,10α-steroid, dass an der Stellung 17 ein a-Wasserstoffatom
und as Kohlenstoffatom 16 zwei Wasserstoffatome hat, mikrobiologisch hydroxyliert
wirag z. b. mit SepedonumamDullosuorum Damons Seoedonium chrvsosnermum (Bull. Fr.
Boudyn) oder Stagono$Dora curti8ii (Berk et Cke) Saoc, wobei am Kohlenstoffatom
16 eine a-Hydroxylgruppe eingeführt wird, wonach aus der entstandenen Yerbindung
Waaser abgespalten wird, z. B. mit Hilfe verdünnten Natriumhydroxydes oder mit Schwofelasure,
wodurch sich ein 20-Keto-l6-dehydro-9ß, 10asteroid bildet, welche Verbindung mit
Osmiumtetraoxyd behandelt wird, wonach das als chnprodukt gebildete Osmat mit Schwefelwasserstoff
zersetzt
wird, oder eine 16-Dehydroverbindung mit Kaliumper@@nganat under noutralon oder,
iafolge der Gegenwart von Ameisensäure, schwach @aueren Bedingungen hydroxyliert
wird.
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Wennim gemünschten Endprodukt eine 1- und 6-Debydrodoppelbindugt
ein 6-Halogenatom oder ein 21-Aoyloxy-oder 21-Hydroxygruppe vorhanden aind, empfiehlt
es sich, die 16, 17-Ketalisierungsreattion, bsw. die vorangehende Binfiihrung einer
16-und einer 17-Hydroxylgruppe vor der Einführung der erwähnten Doppelbindungen
und/ oder Substituenten vorzunehmen. Im allgemeinen sind die erfindungsgemtMen 16t17-Ketal
verhältnismässig stabile Verbindungen, was vorteiihttft ist, wenn in diese Verbindungen
Substituenten eingeführt werdenmüssen.
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Die Ketalisierungereaktion salbat wird vorzugsweise in Gegenwart
eine Katalynators, wie @@lzsäure, Bortrifluorid oder Perohlorsäure, durchgeführt.
Ale Aldehyd oder Keton
wird vorzugsweiae eine Verbindung gewählt, bei der X und X2 beide eine Alkylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen o'der ein Wasserstoffatom aind oder bei der einee
von beiden ein Wasserstoffatom und das andere eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatoaen
ist, z. B.
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Formaldehyd, Acetaldehyd oder Aceton. Ausserdem werden auch Bit Aaetophenoa
und mit Acetofuran sehr gute Ergebnisse erreicht.
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Zu @) Die @nolverätherung gelingt besonders gut mit Orthoameisensäurealkylester,
dessen Alkylteil aus einer aliphatiaohen aruppe nit 1 bd 6 Kohlenstoffatomen, z.B.
Methyl oder Athyl, besteht.
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Zu g) Die Reaktion wird vorzugsweise mit Isopropenylacetat oier ait
Essigsäur@anhydrid durchgeführt. Be sol bemsrkt, dasx Enolveresterung eines 6-Halogen-9ß,10α-steroides
mit den angewandten Verfahren nicht zum erwünschten Ergebnis führte.
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Zu j) Die Ausgangsmaterialien für diese Reaktion zerfallen in zwei
verschiedenen Gruppen, nä@lich die 6-Dihalomethylenverbindungen und dit 6-Methylverbindungen,
die je auf eine exigent Weise hargestellt werden.
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Für die Herstellung der 6-Dihalomethylenverbindungen kann man von
einem 3-@thoxy-3,5-bisdehydro-9ß,10α-steroid ausgehen, das in Gegenwart einer
organischen Base, z. Bo Collidin oder Pyridin, mit einon Totrahaloaethan, x'B. Tetrabromethan
oder Triohlormonobrosmsthan, reagiert wird, erforderliohenfalle in Gegenwart eines
Peroxydes, wie des Benzoylperoxydes, oder unter Bestrahlung mit Ultraviolettlicht.
Wahrend dieser Reaktion bildet sich eine 3-Keto-4-dehydro-6-trihalomethylverbindung.
Diese Verbindung wird dann auf die übliche Weise ait einer Base in einem aliphatischen
Alkohol zum gewünschten Asgangsnaterial (6-Dihalomethylen) dehydrohalogenieri.
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Die 6-Methylenverbindungen können durch die sogenannten "Vilsmeier"-Reaktion
hergestellt werden. Zu diesem Zweck wird z.B.
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3-Athoxy-3,5-bisdehydro-9ß,10α-steroid mit Dimethylformamid
und Phosgen reagiert. Bei der Hydrolyse der ale Zwischenprodukt gebildeten Iwiniuaverbindung
ergibt sich das entsprechende 3-Athoxy-3,5-bisdehydro-6-formyl-9ß,10α-steroid.
Diese Verbindung lässt sich durch katalytische Reduktion oder durch Reduktion mit
Natrius-oder Lithiumborhydrid in die entsprechende 6-Hydroxymethyl-3-äthoxy-3,5-bisdehydroverbindung
umwandeln. Durch Behandlung der zuletzterwahnten Verbindung mit wässrigen verdünnten
Säuren tritt Hydrolyse der Phenol&thergruppe auf, wobei gleichzeitig die 6-Hydroxymethylgruppe
unter Bildung eines 3-Keto-4-dehydro-6-methylen-9ß, 10a-steroides dehydratiert wird.
Dieser letztere Teil der Reaktion wird vorzugsweise in verdunnter w&ssriger
Essigsaure oder in verdünntem methanolischem
oder athanoliaohem
Chlorwasserstoff oder in Schwefelsäure ausgeführt.
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Die Hydrierung der 6-Dihalomethylengruppe kann sehr aweokm&aaigmiteine*aufSfrontiumoarbonatniedergeschlagenen
Palladiumkatalysätor in Gegenwart einer organischen Base, z.B. eines tertßren Amines,
z.B. Diäthylamin, ausgeführt werden. Dia Hydrierung ftthrt in der Regel sur Bildung
in* Produktes, das im U@berschu@@ sus der 6α-Methylverbindung besteht. Diese
lässt sich durch saure Isorerisierung in die 6ß-Methylverbindung umaetaen.
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Zu 1) Die Herwtellung von 21-Jod-20-keto-9ß,10α-steroiden kann
auf dde nachstehende Weise erfolgen. Sln 9ß,10α-Steroid, das am Xohlintoffaton
17 eine Acetylgruppe in ß-Stellung hat, wird einer Kondensation@reaktion mit einem
Oxalsäur@dialkylester, z.B. mit don Dimethyl oder Diäthylester, in Gegenwart einer
Base, wie Natriumhydrid oder Natriu@methylat, unterworfen. Durch Behandlung dox
entstandenen Kondenaationsproduktea) ait Jod ergibt aioh das e 21-Jod-20-keto-9ß,10α-steroid
als Ausgangsmaterial für dis @eylolyserektion.
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Die erfindungagemissen Terbindungen können auf die übliche Weise
su pharmazeutieahen oder waterinären Präparaten verarbeitet werden. Injektionaflüasigkeiten
werden dadurch hergaatellt, das8 eine erfindungsgemässe Verbindung in Methylenohlorid
gelost, dieee Losung in Arachisol gelUst und dann das Methylenchlorid abgedampft
wird.
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Z pfchen laseen sich durah innige Mischung einer wirksamen Verbindung
mit einan Ester eines höheren aliphatischen Alkohols und einer höheren aliphatischen
Carbonsäure, z. B. Carbowachse oder Kakaobutter, oder mit einen Gemisch aus Gelatinpoder
Glycerol herstellen. Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich weiter mit
den {lichen Füllmitteln, wie Stärke oder Bindemitteln oder Gleitmitteln, z. B.
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Magneaiuzatearat, Carboxymethyloelluloae u. dgl., zu Tabletten verarbeiten.
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AUSFUHRUNGSBEISPIELE: t. Herstellung von 9ß,10α-Pregna-4,16-dien-3,20-dion
aus 16α-Hydroxy-9ß,10α-pregn-4-en-3,20-dion.
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5 g 16α-Hydroxy-9ß,10α-pregn-4-en-3,20-dion wurden in
500 ml Benzol gelost. Nach Zusatz von 100 mg p-Toluolaulfonsäure wurde die Losung
1 Stunde an einem Rückflusskühler erhitzt. Das Lösungsnittel wurde dann in Vakuum
abdestilliert und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Naoh haschen mit
Natriumbicarbonat und sasser und naoh Trocknen wurde trockengedampft und der trockne
Rückstand (4,9 g) über Silicagel chromatographiert. Es ergaben sich 3,8 g einer
reinen Fraktion, die nach Kristallisation aus Lethanol bei 165-167°C schmols.
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Im Infrarotspektrus waren u. a. die folgenden Banden vorhandens 1663,1616,1579,1368,1233t947,662und
824 c 1. c (A mae 240)-25. 300.
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2. Herstellung von 16α,17α-Dihydroxy-9ß,l0α-pregn-4-en-3,20-dion
aus 9ß,10α-Pregna-4,16-dien-3,20-dion.
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Lösung t 10 g 9ß, 10a-Pregna-4, l6-dien-3, 20-dion wurdein 250 ml
Acaton gelöst, wonach der Lasung 23 ml Ameisensaure (10%) zugesetzt wurde.
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Lösung B : 6,3 g Kaliumpermanganat wurde in 90 ml Wasser gelost, wonach
der Losung 160 ml Achten zugesatzt wurde.
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Die Losung A wurde in elnen graduierten Scheidetrichter und die Losung
B in einen zweiten gleichfalla graduierten Soheidetricher getrotsen. Die beiden
Scheidetrichter waren duroh kurze Guamischläuche mit 2 Glaeechlangen yerbunden,
die ihrerseits mit einem Y-Stück verbunden sind. Das dritte Rohr des Y-Stückes war
gleichfalls
Mit einer Glassohlange verbunden. Das aus den Glasschlangen und den Y-Sttok bestehende
Gebilde wurde in einem Gefäss angeordnett so dass daß Reaktionasystem in Kohlenailure-Aceton
gekühlt (istwerden konnte. Man lie@s die zwei Lösungen A und B mit einer derartigen
Geschwindigkeit zusammenf Hessen, daas die gonamto Kontaktzeit etwa 10 Sekunden
betrug. Die Reaktionstemperatur wurde auf etwa -5°C eingestellt. Das Reaktionsgemisch
liess man in eine gerührte Natriumbisulfitlosung (40 ml, 10%) ausströmen, der eine
geringe Menge an Mangansulfat zugesetzt worden war. Nach Abfiltern des gebildeten
Braunsteines, der gut mit Aceton gewaschen wurde, wurde das Aceton in Vakuum vos
Filtrat abfiltriert. Das gebildete Kristallisat wurde abgesaugt, mit Wasser gewasohen
und getrocknet. Ausbeute 80% an nahezu reinem l6α,17α-Dihydroxy-9ß,10α-pregn-4-en-3,20-dion.
Ein analytisch reines Präparat zeigte die nachstehenden physikalischen Konstantent
Sohaelzpunkt 209-212°C, t 241.5 mm = 16.600, [α]D25 = -138°, Infrarotspektrum
860, 1321, 1348, 1415,1615,1661 und 1693 ¢k-1, 3. Herstellung von 16α,17α-Isopropylidendioxy-9ß,10α-pregn-4-en-3
20-dion aus 16α,17α-Dihydroxy-9ß,10α-pregn-4-en-3,20-dion.
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13,85 g 16α,17α-Dihydroxy-9ß,10α-pregn-4-en-3,20-dion
wurde in 400 ml Aceton suspendiert. Bei Zimmertemperatur wurdetmnter Stiokstoff
4 al Perchlorsäure (70 %) sugetroptft. Durch die Umsetzung in das 16,17-Ketal wurde
das Reaktionsgemisch nach wenigen Minuten klar. Es wurde 45 Minuten nachgerührt,
und die Losung wurde in 2 Liter Tasser auegegossen. Wach Extraktion mit Äther und
Waschou des
Extraktes wurde das Lösungsmittel beseitigt. Kristallisation
aus Ether ergab 16α,17α-Isopropylidendioxy-9ß,10α-pregn-4-en-3,20-dion
in einer Ausbeute von 89 %, Schmelzpunkt 150-151°C, @ 241 mm = 16.600 IR 859, 1038,
1211, 1343, 1374, 1382, 1421, 1608, 1666 und l?l2cm* 4 5 5 g 16α,17α-Isopropylidendioxy-9ß,10α-pregn-4-en-3,20-dion
vurdmin Chloroform gol5st und die Ldßung homogen nit 185 g Lactoae torsetzt. Das
GeNieoh wurde I Stunde bei 40°C getrocknet. Dae Gemisch wurde mit einer 10%-igen
wässrigen LÖsung von 1,5 g Gelatinebenetzt, und dann durch ein 20-Maschensieb gemahlen.
Das Gemisch wurde 24 tarnten bei 45°C getrocknet und wieder durch ein 20-Maschem@ieb
gemthlen.ieXSmerwurdengewogen.Dannwurdenproportionale Jungen kartoffeletärke, Talcum
venetum und Magnesiumstearat in Mengen von optimal 33,5 g 8 g bzw. 2 g zugesetzt.
Das erhaltene Gemisch wurde homogenisiert und zu Tabletten von je 235 mg aufgearbeitote
5. 0.2 Mol 16α-Hydroxy-9ß,10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion wurde 3 Stunden
unter emeotroper Destillation in Ben$ol don 6 g p-Toluolsulfon@äure zugesetzt worden
war, gekocht. Dabei ergab sich go. 1Oα-pregna-4,6,16-trien-3,20-dion, das
nach Umkristallisation aue einem Gemisch ss gleichen Teilen Methylenehlorid und
Diathylither einen Schmelspunkt von 132, 5-133°C hatte.
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[α]D25-430 # 5 (Dioxan). t<t3 # 5(Dioxan). t (\max237,5)-12.000
@ (# (# max 284) = 27.400 18, 15 g der so erhaltenen-Verbindung wurdewin 300 al
Benzol gelost, wonach 37, 5 g Pyridin und 15 g Osmiumtetraoxyd in 500 ml Benzol
zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 3 Tage bei Zimmertemperatur im Dunkeln gerfihrt.
Den Reaktionsprodukt wurde Xthylacetat zugesetzt,
wonach das Gemisch
bei -10°C mit Schwefelwasserstoffgas behandelt wurde, wobei sich das Heaktionsprodukt
des Steroides mit Osmiumtetraoxyd zersetzte. Das entstandene Oemiumsulfid wurde
abfiltriert und das erhaltene Semisch an 9ß,10α-Steroiden über Silicagel chromatographiert.
Aus der Benzol-Athylacetat (1:1)-Fraktion wurde 16α, 17α-Dihydroxy-9ß,10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion
isoliert.
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Schnelzpunkt 210-215°C (nach Umkristallisation aus Methylenchlorid
und Diisopropylither).
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-4g2 5 (Dioxan).
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[α]D25 = -452 # 5 (Dioxan). t (A max 284) = 27.100 Die so erhaltene
Verbindung wurde mit Aceton und 70%-iger Perchlorure-alg Katalyeator in 16α,17α-Isopropylidendioxy-9ß,10α-pregna-4
6-dien-3, 20-dion umgesetzt. Die aus einem Gemisch aus ltethylenchlorid und Diiaopropylather
kristallisierte Substanz hatte einen Schmelzpunkt von 182-183°C.
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26 o-452 t 5 (Dioxan). t (# max 284) = 27.100 6. l6α,17α-Isopropylidendioxy-9ß,10α-pregn-4-en-3,20-dion
wurde mit Isopropenylaoetat und p-Toluolsulfoneaure als Katalysator in Benzol in
3-Acetoxy,16α,17α-isopropylidendioxy-9ß,10α-pregna-3t5-dien-20-on
ungewandelt. Die Verbindung wurde aus Methanol, dem sine Spur Pyridin zugesetzt
cordon war, umkristallisiert.
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Schmelzpunkt 108-112°C. t (Amax234)-18.200 7. 9ß, Oa-Pregna-4, 6-dien-3,
20-dion- (16a, 17a-d]-2'ß-2'a-phenyl-l', 3'-dioxolan.
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In einer Stickstoffatmosphdre wurden 689 mg (2 mmol) 16α,17α-Dihydroxy-9ß,10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion
in 50 ml frisch
destilliertem Aottophenol suspendiert. Der maßnetisch
gerührten Suspension wurde 0,3 3 ml 70%-ige Perchlorsure zugesetzt. Dss Steroid
ging innerhalb von 15 Minuten in L8sung und wurde übernacht bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Silicagel (40Q-facb in bezug auf
das Steroid) filtriert. Der groaate Tell des Acetophenoneo wurde mit t'etroläther
und Benzol eluiert, wlhrtnd das Steroid zusammen mit etwas Acetophenon mit Mithylacetat
eluiert wurde. Dan reatliche Acetophenon wurde im Hochvakuum beseitigt, und dsa
90ß,10α-Progna-4,6-dien-3,20-dion-[16α,17α-d]-2'ß-methyl-2'α-phenyl-1',
3'-dioxolan wurde durch Hekristallisation aus Benzol/ Ligroin und schliesslich au8
Diisopropylather in roiner Form erhalten ; Schzelzpunkt t90-191°C, [α]D25
= 507° # 5° (Dioxan) UV :# max EtOH = 284.5 m@/@ = 25.600.
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Die IR-und X pektren stehen mit der btruktur im Einklang.
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8. 9ß,10α-Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[16α,17α-d]-2'α-methyl-2'ß-(2''-furyl)-1'3'-dioxolan(II)
und 9ß,10α-Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[16α,17a-d]-2'ß-methyl-2'α-(2''-furyl)-1',3'-dioxolan
(III).
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A. ne Suspension von 1,034g(3Mol)l6<x7a-Dihydroxy-9ß, 10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion
in 10 g frisch destilliertem 2-Furylmethylketon, 6 al Chlorofdrm und 0.5 ml. 70%-iger
Perchlorsaure wurde in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 35 Minuten war das
Steroid völlig gelost. Nach2 Stunden wurden2 ml einer geiXttigten Kaliumkarbonatlosung
zugesetzt und das Gemisch wurde in Hochvakuum zu einem dünnflüssigen Brei eingedampft
(Temperatur des Bades 35-40°C). Der Rückstand wurde in Ather/Methylenchlorid 4t1
aUfgenommen und dann nacheinander einmal mit Wasser, zweimal mit einer 2%-iger Natriumbicarbonatlösung
und zweimal mit Wasser gewaschen.
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DK organische Phone wurde aber Natriumaulfat getrooknet und is Vakuum
eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und zu einer Silioagel'aure (10-faoh)
gegeben. JEine geringe Menge an redlichen 2-Furylmethylketon wurde mit Benzol und
Isoootan-tthylaoetat 5 : 1 eluiert. Isoootan/Athylacetat 3 a 1 eluierte ein Gemisch
au den überschriebenen Ketzlen (Verhältnie zwischen II und III etw&4<1, patch
JYR st Hrtei ; ,Schmelzpunkt 183-186°C.
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Dan 9ß,10α-Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[16α,17α-d]-2'α-methyl-2'ß-(2"-furyl)-1',3'-dioxolan
(II) wurde duroh Kristallisation aus Methylenchlorid/Ather rein erhalten, Schmelzpunkt
245-247°C, [α]D25 = -426° # 5° (Dioxan) UV: # maxEtOH = 284 mµ/e = 28.200.
mas IR- und NMR-Spektren stehen mit der Struktur is ßinklang.
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B. Eine-Suspension von 1,034 g (3 nnol) 16a, t7a-Dihydroxy-9ß,10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion
(I) in 5 al Benzol, 11, 0 g 2-Furylmethylketon und 0,05 ml 70%-iger Perchlorsäure
wurde in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 45 Minuten hatte sich das Steroid
völlig gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Ather/Athylenchlorid 4 X 1 (500 ml) wurde zugesetzt. Die organische Phase wurde
dreimal mit einer 2%-igen. Natriumcarbonatlösung und dreimal mit tasser extrahiert,
{ber Natriumaulfat. getroaknet und unter herabgesetztem Druck eingedampft. Der Ueberechuwa
an 2-Furylmethylketon wurde im Hochvakuum beaeitigt. Das Steroid wurde in Benzol
gelgst und über Silicagel (10-fach) ohromatographiert. Dos Ketal III, das Hauptprodukt,
wurde mit Isoo@tan/Athylaceta 5 : 1,4 : 1, und 3 : 1 eluiert, eine geringe gouge
eine* Oemiechea aus den Ketalen II und III wutde mit Ieoootan/ athylaoetat) 3 1
und 1 ; 1 erhalten, wahrend etwas unreagiertes Diol I mit Athylacetat eluiert wurde.
Das Ketal III @urde aus Methylenchlorid
/Diisopropylither rekristallieiert
und reines 9pg10a-Pregna-4, 6-dien-3,20-dion-[16α,17α,d]2'ß-methyl-2'α-(2''-furyl)-1',3'-dioxolan
(III) wurde erhalten.
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Schmelzpunkt 197-198°C, CJ-474°5° (Dioxon), U UV : # maxHtOH = 284
mµ/# = 26.200.
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IR-und NMR-Spektren stehen mit der Struktur im Einklang.
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9. 16α,17α-Isopropylidendioxy-9ß,10α-pregna-1,4-dien-5.
0-di A. aviner L8gung von 360 ag (1 Mol) 16α,17α-Isopropylidendioxy-9ß,10α-pregn-4-en-3,20-dion
in 5 ml gereinigtem trocknem Dioxan,das 1%Salzsäure enthielt, wurde in einer Stickstoffatomsphare
eine L8sung ton 295 eg (1,3 mmol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzoohinon in 10 rl Dioxon,
das 1 °/00 Salzsäure enthielt, zugetropft.
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Das Reaktionagezitoh wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt,
ait einer Ueterechu* an Natriumbicarbonat und einer Spur weber behandelt und 3 Minuten
an Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vkuum eingedazpft.
Der Rückstand wurde in Benzol MtfgenoMen und liber Silicagel (60-fach) chromatographiert.
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Etwas Ausgangsmaterial wurde ait Petroläther/Ather 2 X i und das Dehydrierungsprodukt
mit Petrol###äther/Ather 2 a 1 und 1 : 1 eluiert.
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Bas 16α,17α-Isopropylidendioxy-9ß10α-pregna-1,4-dien-3,20-dion
wurde aus Methylenchlorid/Diiaopropylther rekristallieiert, Schmelzpunkt 172-174°C,
[α]D25 = - 28° # 5° (Dioxan), '-S41-H/e-4.600 DOUX IR-, §Kß-und Maaaenapektren
stehen mit der Struktur im Einklang.
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B, Sine Suspension von 386 mg t1 mmol) 16a, 17a-Isopropylidendioxy-9ß,10α-pregn-4-en-3,20-on
und 295 mg (1. 3 @mol)
2,3-Dichlor-5, 6-dicyanobenzochinon in 10
ml gereinigtem Dioxan wurde 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Innerhalb von 20 Minuten
war all das Material in Lösung gegangen. Nach Abkühlen wurden Natriumbicarbonat
und eine Spur Wasser zugesetzt und das Gemisch 3 Minuten am Rückfluss erhitzt. Das
Gemisch wurde filtriert, das Filtrat. wurde in Vakuum eingedampft, in Benzol gelât
und über Silicagel ohromatographiert, auf ähnliche Weise wie/m vorstehenden beschrieben
worden ist.
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Das reine 16α,17α-Isopropylidendioxy-9ß,10α-pregna-1,4-dien-3,20-dion
wurde nach Rekristallisation aus Methylenchlorid/Diisopropyläther rein erhalten,
Schmelzpunkt 173-174°C: die physikalischen Eigenschaften warin derjenigen des vorstehenden
Materials (A) völlig gleich.
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10. 16a, 17α-Isopropylidendioxy-9ß,10α-pregna-1,4,6-trien
-3, 20-dion. (II) Eine Losung von 384 mg (1 mmol) 16α,17α-Isopropylidendioxy-9ß-10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion
(I) und 295 mg (1n3 mol 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in 10 nl gereinigtem
Dioxan, das 2 °/oo Salzzaure enthielt, wurde 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerUhrt.
Bin U@berschuss an Natriumcarbpnat und eine bpur Nasser wurden ttugejwetzt. Ban
Gemisch wurde 3 Minuten am Rückfluss erhitzt und filtriert, und das Filtrat wurde
im Vakuum eingedampft.Der Riokstand wurde in Benzol gelost und über Silicagel (40-faoh)
chromatographiert. Do 16a, 17α-Isopropylidendioxy-9ß,10α-pregna-1,4,6-trien-3,
20-dion (II) wurde mit Petroläther/Ather 1 : 1 eluiert und aus Methylenchlorid/Diisopropyläther
rekristallisiertf Schnelspunkt 203°C, [α]D25= 327° # 5 (Dioxan), UV UV: #
maxEtOH(@) : 221,5 mµ (12.600), 252 mµ (9660), 252 mp (9660), 300,5 mµ (13.080).
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IR-, NMR-und Massenspektren sind mit der Struktur im Einklang.
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11. 2 g 16a, 17a-Isopropylidendioxy-9p, 10a-pregn-4-en-3,20-dion..
urde in Chloroform gelost, wonach die Lösung gleichmässig mit 194 g Lactose gemischt
wurde. Das Gemisch wurde bei 40 C 1 Stunde getrocknet. Das Gemisch wurde mit einer
10%-igen wassrigen Losung von 2 g Gelatine benetzt und dann durch ein 20-Maschensieb
gemahlen.
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Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 40 getrocknet, wonach die Körner
durch ein 20-Maschensieb gemahlen wurden. Das Gemisch wurde gewogen, wonach proportionale
Uengen an Talcum venetum und Magnesiumstearat in optimale Mengen von 25 mg bzw.
2 mg zugesetzt wurden. Das erhaltene Gemisch wurde homogenisiert, und zu Tabletten
von je 225 mg verarbeitet.
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12. Injektionsflüssigkeiten die 1oa, 17a-Isopropylidendioxy -9ß,10α-pregna-4,6-dien-3,
20-dion als @irkstoff enthielten, wurden wie folgt hergestellt.
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5, 00 g Wirkstoff wurde in 90 ml einer Lösung von 2 Volumprozent
Benzylalkohol und 46 Volumprozent Benzylbenzoat in Rizinusöl bei einer Temperatur
von bU°C gelost. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, und mit der vorerwähnten
kizinusöllösung auf 100 ml nachgefüllt. Das Gemisch wurde durch rühren homoreniaiert
und filtriert.'Ampullen und Phiolen wurden mit der filtrierten Löswlg gefiillt,
zugescholzen und durch Erhitzen während 1 stunde auf 120 C sterilisiert.