KR20010032892A

KR20010032892A - 비타민 ｄ３유도체를 함유하는 크림제

Info

Publication number: KR20010032892A
Application number: KR1020007006223A
Authority: KR
Inventors: 야스까와사또시; 사노게이꼬; 우찌오다까시
Original assignee: 나가야마 오사무; 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 1997-12-09
Filing date: 1998-12-08
Publication date: 2001-04-25
Also published as: EP1040832A1; EP1040832A4; AU1353199A; CA2312731A1; AU743486B2; US6432422B1; WO1999029326A1; JP4511639B2

Abstract

본 발명의 목적은, 유효성분 막사칼시톨의 피부흡수성과 열적안정성을 높인 O/W 형 크림제를 제공하는 것이다. 본 발명에 의하면, 막사칼시톨을 유상 및/또는 수상중에 함유하는 O/W 형 크림제, 더욱 구체적으로는, 막사칼시톨 및 유화제를 함유하고, 막사칼시톨이 유상중에 존재하는 O/W 형 크림제, 및 막사칼시톨이 수상에 존재하고 있는 것을 특징으로 하는 O/W 형 크림제가 제공된다.

Description

비타민 Ｄ３유도체를 함유하는 크림제{CREAMS CONTAINING VITAMIN D3 DERIVATIVES}

어떤 종류의 비타민 D₃유도체, 예컨대, 1 α, 3 β-디히드록시-20 α-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9,10-세코-5,7,10 (19)-프레그네트리엔(pregnatriene) (22-옥사-1 α,25-디히드록시 비타민 D₃; 본 명세서중에서는 막사칼시톨이라고도 함) 은, 피부표피세포증식억제작용 및 분화유도작용을 가지며, 건선치료약으로서 유용하다는 것이 보고되고 있다 (일본 공개특허공보 86-267550 호, 일본 공개특허공보 88-183534 호). 건선치료약용의 제제형태를 개발하는데 있어서는, 건선치료시의 약효 발현부위가 피부표피세포이므로, 국소적용제제가 바람직하다고 생각된다.

그러나, 막사칼시톨을 유효성분으로서 함유하면서, 또한 우수한 성능을 갖는 국소적용제제는 지금까지는 보고되지 않고있다.

본 발명은, 유효성분으로서의 막사칼시톨(maxacalcitol)의 피부이행성 및 물리적·화학적 안정성을 높인 O/W 형의 피부적용 크림제, 더욱 상세하게는 유효성분으로서의 막사칼시톨이 유상 및/또는 수상중에 존재하는 O/W 형 크림제에 관한 것이다.

도 1 은, 막사칼시톨이 유상중에 존재하는 본 발명의 크림제에 관하여, 세토스테아릴알코올 농도와 피부이행율과의 관계를 나타내는 그래프이다.

본 발명을 실시하기위한 바람직한 형태

본 발명은, 막사칼시톨이 유상 및/또는 수상중에 존재하고 있는 O/W 형 크림제에 관한 것이다.

본 발명의 크림제중에 유효성분으로서 함유되는 1 α, 3 β-디히드록시-20 α-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9,10-세코-5,7,10 (19)-프레그네트리엔 (22-옥사-1 α,25-디히드록시 비타민 D₃; 본 명세서중에서는 막사칼시톨이라고도 함) 은 공지된 비타민 D₃유도체이고, 예컨대 일본 공개특허공보 86-267550 호에 기재된 방법에 의하여 합성할 수 있다.

본 발명의 크림제중에 함유되는 막사칼시톨의 양은 적용되는 피부질환에 치료상 유효한 양이고, 통상 크림제중의 농도로서는, 약 1 ㎍/g ∼ 약 200 ㎍/g 의 범위내이고, 바람직하게는 약 2 ㎍/g ∼ 약 100 ㎍/g 의 범위내이다.

본 발명의 크림제는, 막사칼시톨이 유상중에 존재할 경우, 수상중에 존재할 경우, 유상과 수상의 양쪽에 존재하는 경우, 3 가지 형태가 있다. 이하, 이들의 유상에 존재하는 경우와 수상에 존재하는 경우의 2 가지 형태에 대하여 개별적으로 설명하겠으나, 이들 내용은, 막사칼시톨이 유상과 수상의 양쪽에 존재하는 경우에도 동일하게 적용된다.

(1) 막사칼시톨이 유상중에 존재하는 경우:

본 발명의 크림제를 위하여 사용하는 계면활성제로서는, 에테르형의 계면활성제가 바람직하고, 특히 폴리옥시에틸렌알킬에테르류, 구체적으로는 세토마크로골 1000 (Cetomacrogol 상표명)등을 들 수 있다. 또, 계면활성제는 내부 유상과 외부 수상의 양쪽에 배합하는 것이 안정적인 유화계를 제조하기 위하여 바람직하다.

본 발명의 크림제를 위하여 사용하는 계면활성 보조제로서는 고급알콜이 바람직하고, 특히 스테아릴알코올, 세틸알코올, 또는 양자의 혼합물인 세토스테아릴알코올 등을 들 수 있다.

유화계의 안정성을 유지하는 한편 유효 성분의 피부이행율을 높이는 관점에서, 계면활성제와 계면활성 보조제와의 합계농도는 크림제 전중량에 대하여 2 중량 ％ ∼ 7 중량 ％ 의 범위내인 것이 바람직하다. 또 계면활성제와 계면활성보조제의 함유비율에 관해서는, 1:1 ∼ 1:11 의 범위내에서 안정적 유화계를 얻을 수 있었으나, 특히 바람직하게는 양자의 비가 1:4 인 경우에 안정적인 유화계가 생성된다.

O/W 형 크림제의 유상의 기제로서는, 바셀린, 유동파라핀, 왁스 등이 있다. 막사칼시톨을 유상에 배합할때는, 막사칼시톨의 용해를 돕기 위하여 적합한 용해제 및 용해보조제 등을 사용하는 것이 편리하다. 유상의 조제방법으로는, 예컨대, 막사칼시톨을 우선 에탄올 등의 용해보조제에 용해하고, 이것을 이어서 중쇄지방산 트리글리세리드 (MCT) 등의 용해제에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 바셀린 등의 기제중에 배합하면 된다.

그리고, 용해제로서는 중쇄지방산 트리글리세리드 (MCT) 외에도, 미리스트산이소프로필, 아디핀산디이소프로필, 트리아세틴 등을 사용할 수 있다.

O/W 형 크림제의 수상은, 계면활성제를 목적에 따라서 포함할 수도 있고, 또 적합한 완충액 (PBS 등) 에 의하여 pH 를 조정할 수 있다.

또, 유상 및 수상에는 방부제 (메틸파라벤 등) 등을 적당히 첨가할 수 있다.

(2) 막사칼시톨이 수상중에 존재하는 경우:

외부 수상에 막사칼시톨을 분산시키는 경우, 그 방법으로는, 제트밀 등으로 막사칼시톨 원체를 미분쇄한 것을 균일하게 분산시키는 방법, 혹은 에탄올 등의 유기용매에 막사칼시톨을 용해시킨후, 외부 수상에 균일하게 분산시키는 방법중 어느 것이라도 유효한 수단이다.

또 막사칼시톨은 수용액중에서 안정성이 나쁘고, 단순히 미분쇄처리후에 분산시키거나, 혹은 에탄올 용액 등으로서 분산시키는 것만으로는 열적안정성을 유지시키는 것이 불충분한 경우가 있다. 그리하여, 외부 수상 용액중에 막사칼시톨의 열적안정성을 향상시키는 목적으로 알코올류 및/또는 비이온성 계면활성제를 함유시킬 수 있다. 그 결과, 막사칼시톨의 열적안정성 뿐 아니라 피부이행성도 제어하는 것이 가능해졌다.

외부 수상중에 첨가할 수 있는 알코올류로서는, 1 가 알코올 또는 2 가 알코올이 있고, 1 가 알코올로서 에탄올이 바람직하고, 2 가 알코올로서 글리코올류가 바람직하며, 글리코올류로서는 프로필렌글리코올 및 1,3-부틸렌글리코올이 특히 바람직하다.

또 외부 수상중에 첨가할 수 있는 비이온성 계면활성제로서는 에테르형 계면활성제가 바람직하고, 특히 폴리옥시에틸렌알킬에테르류, 프루로닉(Pluronic 상표명)형 계면활성제를 들 수 있다. 비이온성 계면활성제의 구체예로서는, 세토마크로골 1000 등이 있다.

본 발명의 O/W 형 크림제의 수상중에 유효성분으로서의 막사칼시톨을 함유할 경우, 해당 수상은 적합한 완충액 (PBS 등) 을 사용함으로써 목적하는 pH 로 조정할 수 있다.

O/W 형 크림제의 유상의 기제로서는, 바셀린, 유동파라핀, 왁스 등이 있다.

유상 및 수상중에는 또한, 안정된 유화계를 얻을 목적으로, 계면활성제 및/또는 계면활성보조제를 첨가할 수 있다.

유상중에 존재하는 계면활성제의 예로서는, 에테르형의 계면활성제가 바람직하며, 특히 폴리옥시에틸렌알킬에테르류, 구체적으로는 세토마크로골 1000 등이 있다.

유상중에 존재하는 계면활성보조제의 예로서는, 고급알코올이 바람직하고, 특히 스테아릴알코올, 세틸알코올, 또는 양자의 혼합물인 세토스테아릴알코올 등이 있다.

계면활성제와 계면활성보조제와의 합계 농도는 적당히 조정할 수 있고, 본 발명에서는 특히 한정되지 않으나, 일반적으로는 약 2 중량 ％ ∼ 약 7 중량 ％ 의 범위내이다. 또, 계면활성제와 계면활성보조제의 함유비율도 본 발명에서는 특별히 한정되지 않으나, 일반적으로는 1:1 ∼ 1:11 의 범위내이고, 특히 바람직하게는 1:4 이다.

O/W 형 크림제 (막사칼시톨이 유상에 존재하는 경우와 수상에 존재하는 경우의 양쪽을 포함함) 중의 유상의 비율은 적당히 선택할 수 있으나, 바람직하게는 30 중량 ％ ∼ 50 중량 ％ 이고, 가장 바람직하게는 약 40 중량 ％ 이다.

본 발명의 크림제는, 예컨대 심상성 건선, 농포성 건선, 적상건선, 홍피형 건선, 관절증 건선, 중증형 건선 등의 각종 건선치료에 사용할 수 있다. 투여량은, 질환의 정도 등에 따라서 상이하지만, 예컨대 막사칼시톨을 2 ㎍/g ∼ 100 ㎍/g 함유하는 크림제를 1 일당 1 ∼ 수회 투여하는 것이 바람직하다.

이하의 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명하겠으나, 본 발명은 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

실시예

제제예 A-1

하기의 처방예 A-1 에 나타나는 유상성분 및 수상성분을 75 ℃ ∼ 80 ℃ 유욕상에서 용해시킨다. 막사칼시톨의 전 크림중의 함량은 50 ㎍/g 이고, 세토스테아릴알코올 농도는 7.2 중량 ％, 세토마크로골 1000 의 농도는 1.8 중량 ％ 이다.

처방예 A-1:

유상성분 양

막사칼시톨 5.0 ㎎

에탄올 50 ㎕

MCT 1.0 g

세토스테아릴알코올 7.2 g

세토마크로골 1000 1.8 g

메틸파라벤 0.04 g

백색 바셀린으로 총중량을 40.0 g 으로 한다

수상성분

세토마크로골 1000 0.02 g

메틸파라벤 0.04 g

PBS (25 mM, pH 8.0) 로 총중량을 60.0 g 으로 한다

유상성분과 수상성분을 혼합하여, 온도를 75 ℃ ∼ 80 ℃ 로 유지시킨 상태에서, 호모믹서 및 패들믹서로 교반한다. 호모믹서를 정지하고, 패들믹서로 교반하면서 냉각하고, 목적으로 한 크림을 얻는다.

제제예 A-2

막사칼시톨 농도가 50 ㎍/g, 세토스테아릴알코올 농도가 5 중량 ％, 세토마크로골 1000 농도가 1.25 중량 ％ 가 되도록 한 것 외에는 제제예 A-1 과 동일한 방법으로 크림을 조제한다.

제제예 A-3

막사칼시톨 농도가 50 ㎍/g, 세토스테아릴알코올 농도가 4 중량 ％, 세토마크로골 1000 농도가 1 중량 ％ 가 되도록 한 것 외에는 제제예 A-1 과 동일한 방법으로 크림을 조제한다.

제제예 A-4

막사칼시톨 농도가 50 ㎍/g, 세토스테아릴알코올 농도가 3 중량 ％, 세토마크로골 1000 농도가 0.75 중량 ％ 가 되도록 한 것 외에는 제제예 A-1 과 동일한 방법으로 크림을 조제한다.

제제예 A-5

막사칼시톨 농도가 50 ㎍/g, 세토스테아릴알코올 농도가 2 중량 ％, 세토마크로골 1000 농도가 0.5 중량 ％ 가 되도록 한 것 외에는 제제예 A-1 과 동일한 방법으로 크림을 조제한다.

시험예 A-1 (피부흡수성시험)

상기 제제예 A-1 ∼ A-5 에서 얻은 크림제를 사용하여, 7 주령의 SD 계 수컷쥐의 등쪽 피부상에 크림을 도포하고, 4 시간후의 피부상 막사칼시톨 잔존율 및 피부중 막사칼시톨 농도를 측정한다.

쥐는 항온, 항온하에서 사육하고, 기간중에는 고형사료 및 물을 자유로 섭취시켜, 투여 전날에 목과 등부분을 전기 바리캉 및 쉐이버로 체모한다. 시험당일, 에테르 마취하, 체모부에 4 ×3 ㎝ 의 프라스틱 제조틀을 고정하고, 주걱 등을 사용하여 15 ㎍ 막사칼시톨/0.3 g 크림/㎏ 이 되도록 정확하게 틀내 피부에 도포한다. 4 시간후에 크림 도포부를 70 % 에탄올로 적신 탈지면 3 장으로 닦아내고, 피부상 막사칼시톨 잔존량으로서 정량한다. 닦아낸 후, 도포부의 피부 3 ×4 ㎝ 를 절취하여, 피부중 막사칼시톨 양으로서 정량한다.

얻어진 결과를 표 1 에 나타낸다.

시험예 A-2 (안정성 시험)

제제예 A2 ∼ A5 의 크림제를 사용하여, 크림의 물리적 및 화학적 안정성을 평가한다. 즉, 바이얼에 충전한 크림을 항온조에서 가속하고, 시간에 따라 샘플링을 행한다. 얻어진 크림의 유화상태를 육안으로 관찰하고, 또한 크림중의 막사칼시톨 양의 정량을 행하여, 초기량에 대해 막사칼시톨의 잔존율을 평가한다.

얻어진 결과를 표 1 에 나타낸다.

	제제예 A-5	제제예 A-4	제제예 A-3	제제예 A-2
세토스테아릴알코올초기(%)	2 %100	3 %100	4 %100	5 %100
80 ℃, 1 주 (%)80 ℃, 2 주 (%)80 ℃, 3 주 (%)	83.21#60.44#44.94#	83.11#60.63#46.36#	84.47#69.76#54.51#	82.94#63.82#40.99#
60 ℃, 2 주 (%)60 ℃, 4 주 (%)60 ℃, 3 개월 (%)	96.27#94.06#73.21#	94.83#93.66#79.40#	94.88#94.78#81.59#	91.98#91.76#75.22#
50 ℃, 2 주 (%)50 ℃, 4 주 (%)	#96.38#	99.61#101.53#	99.22#100.77#	#95.67#
40 ℃, 4 주 (%)40 ℃, 3 개월 (%)	97.14#95.13#	98.9996.21	98.9096.64	95.7797.32

# : 상분리가 일어남.

요구되는 크림제로서는, 피부흡수성이 높고 약물의 유효이용이 가능하면서 또한 높은 보존안정성을 갖는 것이다. 초기단계로서, 시판발매품 크림을 참고로 처방설정을 행하여 평가를 실시한 (제제예 A-1) 결과, 피부흡수성이 낮아 한층 높은 흡수성의 개선이 필요한 것으로 생각되었다. 흡수성이 낮아지는 요인으로서,

1) 막사칼시톨과 유상기제와의 친화성이 높다, 2) 유상의 피부로의 도달, 접촉확율이 낮다, 3) 피부로의 이행단계인 유상중에서의 방출과정이 저해되고 있다는 등을 생각할 수 있고, 개선을 위한 처방개량을 실시하였다.

요인 1) 의 대책으로서, 용해보조제인 MCT 양을 감소시키고, 요인 2) 의 대책으로서 유상비율을 높이는 것, 요인 3) 의 대책으로서 유수계면 및 유상입자의 주위에 존재하는 계면활성제 농도를 감소시키는 것을 생각하였다. O/W 형 크림의 유화형태를 유지하기 위해서는, 적어도 제제중 농도로서 2 % 의 세토스테아릴알콜이 필요하고, 이때 가장 바람직한 세토마크로골 1000 농도는 세토스테아릴알코올 농도의 1/4 량인 0.5 % 였다 (제제예 A-5, 이후 유화제 농도로서 표기하는 것은 모두 제제중의 세토스테아릴알코올 농도로 하고, 특히 제한이 없는 경우는 세토마크로골 1000 농도는 그 1/4 양으로 한다).

유화계를 유지할 수 있는 한에서는 가급적 유화제 농도를 작게한 크림제를 사용하여, 피부흡수성 및 물리적 ·화학적 안정성을 평가한다 (도 1, 표 1). 유화제농도를 낮게한 크림제는, 피부흡수성은 향상되지만, 40 ℃, 2 주에서 상분리를 일으켜 물리적 안정성이 낮은것으로 판명되었다. 이 크림은, 현미경 관찰에 있어서도 유화안정성이 높은 크림에 비하여 유상입자의 지름 및 입도분포가 크고, 또 바셀린으로 추측되는 미세한 입자덩어리도 보여, 유화제 농도의 부족에 의하여 유화가 불완전한 것으로 나타났다.

저하한 물리적 안정성을 확보하기 위해서는, 유화제를 증량하여 안정된 유화계를 완성시키는 것이 불가결한 것으로 생각되어, 3 % ∼ 5 % 로 증량한 크림 (제제예 A-2 ∼ A-4) 을 사용하여, 피부흡수성과 물리적 ·화학적 안정성을 평가한다 (도 1, 표 1). 세토스테아릴알코올 농도 3 % ∼ 5 % 의 피부흡수성은, 초기의 처방에 비하여 높은 피부이행율을 나타내었으나, 이 범위에서는, 유화제 농도에 비의존적이며 모두 동일한 정도의 피부이행율이었다. 또, 표 1 로부터 명확하듯이, 세토스테아릴알코올 농도 2 % 일때 인정된 조기 상분리는 인정되지 않고, 제제의 물리적 안정성 향상이 인정되었다. 또, 화학적 안정성에 관해서는, 세토스테아릴알코올 농도 3 % 이상의 크림에 관하여 세토스테아릴알코올 농도 3 % ∼ 5 % 의 범위에서 모두 높은 막사칼시톨 잔존율을 나타내고, 모든 크림제가 실온조건의 가능성이 시사되었으나, 고온부분에서 안정화 효과가 가장 높았던 세토스테아릴알코올 농도 4 % 의 크림이 가장 바람직한 것으로 생각되었다.

제제예 B-1

하기 처방예 B-1 에 나타나는 유상성분 및 막사칼시톨을 제외하는 수상성분을 75 ℃ ∼ 80 ℃ 유욕상에서 용해시킨다. 이때의 세토스테아릴알코올 농도는 4.0 중량%, 세토마크로골 1000 의 농도는 1.0 중량% 이다. 양자를 혼합하여, 온도를 75 ℃ ∼ 80 ℃ 로 유지시킨 상태에서, 호모믹서 및 패들믹서로 교반한다. 호모믹서를 정지하여, 패들믹서로 교반하면서 냉각하여 크림을 얻는다. 얻어진 크림에, 막사칼시톨의 에탄올 용액을 첨가하여, 균일해질때까지 교반한다.

처방예 B-1

유상

MCT (중쇄지방산 트리글리세리드) 1.0 g

세토스테아릴알코올 4.0 g

세토마크로골 1000 1.0 g

메틸파라벤 0.04 g

백색 바셀린으로 총 중량을 40.0 g 으로 한다

수상

세토마크로골 1000 0.02 g

메틸파라벤 0.04 g

PBS (25 mM, pH 8.0) 로 총 중량을 60.0 g 으로 한다

막사칼시톨 5.0 ㎎

에탄올 50 ㎕

비교예 B-1

비교를 위하여, 하기 비교처방예 B-1 에 나타나는 유상성분 및 수상성분을 75 ℃ ∼ 80 ℃ 의 유욕상에서 용해시킨다. 유효성분인 막사칼시톨은 이 비교처방예 B-1 에서는 유상중에 존재하고 있다. 유상과 수상을 혼합하여, 온도를 75 ∼ 80 ℃ 로 유지시킨 상태에서, 호모믹서 및 패들믹서로 교반한다. 호모믹서를 정지시키고, 패들믹서로 교반하면서 냉각하여 크림제를 얻는다.

비교처방예 B-1 (비교예)

유상

막사칼시톨/에탄올 5.0 ㎎/50 ㎕

MCT (중쇄지방산 트리글리세리드) 1.0 g

세토스테아릴알코올 4.0 g

세토마크로골 1000 1.0 g

메틸파라벤 0.04 g

백색 바셀린으로 총 중량을 40.0 g 으로 한다

수상

세토마크로골 1000 0.02 g

메틸파라벤 0.04 g

PBS (25 mM, pH8.0) 으로 총 중량을 60.0 g 으로 한다

시험예 B-1

상기 제제예 B-1 과 비교예 B-1 의 크림제를 사용하여, 피부이행성, 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 평가한다.

피부이행성을 평가하기 위하여, 쥐를 항온, 항습하에서 사육하고, 기간중은 고형사료 및 물을 자유로 섭취시키고, 투여 전일에 목과 등부분을 전기 바리캉 및 쉐이버로 체모한다. 시험 당일, 에테르 마취하, 체모부에 4 ×3 ㎝ 의 프라스틱 제조 틀을 고정하고, 주걱 등을 사용하여 15 ㎍ 막사칼시톨/0.3 g 크림/㎏ 가 되도록 정확하게 틀내 피부에 도포한다. 4 시간후에 크림도포부를 70 % 에탄올로 적신 탈지면 3 장으로 닦아내고, 피부상 막사칼시톨 잔존량으로서 정량한다.

안정성을 평가하기 위하여, 바이얼에 충전한 크림을 항온조에서 가속하고, 소정의 시점에서 샘플링을 행한다. 얻어진 크림의 유화상태를 육안으로 관찰하고, 또한 크림중의 막사칼시톨 양의 정량을 행하여, 초기량에 대해 막사칼시톨의 잔존량으로서 평가한다.

얻어진 결과를 표 2 에 나타낸다.

	처방예 B-1	비교처방예 B-1
4 시간후 미흡수율	62.1 % (n=3)	81.9 % (n=7)
보존안정성	95.6 % (25 ℃, 6 개월)	96.6 % (40 ℃, 3 개월)

내부 유상에 막사칼시톨을 함유한 크림제 (비교처방예 B-1 에 따라서 조제한 것) 와 비교하여, 동일 처방임에도 불구하고, 외부 수상에 막사칼시톨을 함유한 크림제의 피부이행율은, 표 2 와 같이 4 시간후에서 40 % 로 2 배로 상승하고, 우수한 개선이 인정되었다. 또 보존안정성에 있어서도 25 ℃, 6 개월에서 95.6 % 로 높은 안정성을 나타내었으나, 본 결과로부터 한층 높은 안정성 향상이 요망되었다.

제제예 B-2

처방예 B-2 에 나타나는 유상성분 및 막사칼시톨을 제외한 수상성분을 75 ℃ ∼ 80 ℃ 유욕상에서 용해시킨다. 이때의 세토스테아릴알코올 농도는 4.0 중량%, 세토마크로골 1000 의 농도는 1.0 중량% 이다. 양자를 혼합하여, 온도를 75 ℃ ∼ 80 ℃ 로 유지시킨 상태에서, 호모믹서 및 패들믹서로 교반한다. 호모믹서를 정지하여, 패들믹서로 교반하면서 냉각하여 크림을 얻는다. 얻어진 크림에, 막사칼시톨의 에탄올 용액을 첨가하고, 균일해질때까지 교반한다.

막사칼시톨은 수용액중에서 불안정한 것으로 알려져 있다. 제제예 B-1 의 크림제도 화학적 안정성이 약간 문제가 된다. 여기서, 처방예 B-2 와 같이, 수상에 알코올류, 글리코올류를 함유시킴으로써, 피부이행율을 손상시키지 않고, 화학적 안정성을 비약적으로, 예컨대 수십배로 향상시킬 수 있다. 또 글리코올류의 배합비율을 변화시킴으로써, 이들 인자의 제어가 가능하다.

처방예 B-2

유상

MCT (중쇄지방산 트리글리세리드) 1.0 g

세토스테아릴알코올 4.0 g

세토마크로골 1000 1.0 g

메틸파라벤 0.04 g

백색 바셀린으로 총 중량을 40.0 g 으로 한다

수상

세토마크로골 1000 0.02 g

메틸파라벤 0.04 g

프로필렌글리코올 30.0 g

부틸렌글리코올 12.0 g

PBS (25 mM, pH 8.0) 로 총 중량을 60.0 g 으로 한다

막사칼시톨 5.0 ㎎

에탄올 50 ㎕

국소적용제제로서는 연고, 크림제 또는 로션제 등의 제형이 있다. 각각의 제형은 적용부위가 상이하며, 연고는 전신, 특히 의복하에 사용하며, 크림제는 안면, 손 등 외기에 드러나는 부분에 사용하며, 로션제는 두피 등에 사용되고 있다. 특히 외기에 드러나는 크림제에는, 도포후의 끈적임의 해소, 도포부위가 눈에 띄지않는 등의 이점이 요구되고 있다.

국소적용제제의 한 형태로서의 크림제의 개발에 있어서는, 도포후의 끈적임의 해소, 도포부위가 눈에 띄지 않는 등의 크림제로서의 이점을 추구하기 위하여, 다량의 물을 외부 수상에 포함하는 O/W 형 크림제가 가장 유리하다고 생각된다. 막사칼시톨을 유효성분으로서 함유하는 O/W 형 크림제로서는, 유효성분이 유상에 존재하는 크림제와 수상에 존재하는 크림제의 2 종류를 생각할 수 있다.

막사칼시톨은 물에 거의 용해되지 않고, 또 수용액중에서의 안정성이 나쁜 것으로 알려져 있는 한편, 에탄올 및 클로로포름 등의 유기용매에는 매우 잘 용해되어, 안정성도 이들의 융기용매중에 있어서는 비약적으로 향상되고, 또 바셀린 등의 기제중에서의 안정성도 매우 높은 것으로 알려져 있다. 따라서, 크림제로서 유리한 형태를 유지하면서 또한 유효성분인 막사칼시톨을 안정적으로 함유시키기 위해서는, O/W 형의 크림제에 있어서 막사칼시톨이 내부 유상중에 포함되어 있는 것이 바람직하다고 생각되었다.

그러나, 크림제의 개발에 있어서는, 함유되는 유효성분의 화학적 안정성의 확보 뿐만아니라 유화계의 물리적 안정성의 확보도 중요한 과제이다. 유화계의 물리적 안정성은, 계면활성제와 계면활성보조제의 농도에 의존한다고 생각되어, 양 농도가 높을수록, 또 양자의 비율이 적정치에 가까울수록 안정된 유화를 얻을 수 있다.

한편, 유효성분의 피부흡수성에 관해서는, 1) 막사칼시톨과 유상기제와의 친화성이 높다, 2) 유상의 피부로의 도달, 접촉확율이 낮다, 3) 피부로의 이행단계인 유상중으로부터의 방출과정이 저해되고 있다는 점 등이 흡수성의 저하의 원인이라고 생각되며, 보다 구체적으로는, 계면활성제와 계면활성보조제의 유수계면에서의 존재, 혹은 유상입자의 주위에서의 액정구조의 존재 등에 의하여 피부로의 이행이 저해되는 것을 생각할 수 있다. 즉, 내부 유상에 약물을 함유시키면, 그 방출과정에서 유수계면에 존재하는 계면활성제상, 혹은, 유상입자의 주위에 존재하는 액정구조 등이, 약물 방출의 장해가 될 수 있는 것이라고 생각되었다.

그리하여, 이와같은 상기의 결점이 없고, 또 방출과정의 속도제한요인을 배제하여 피부이행성을 높이기 위하여, 외부 수상에 약물인 막사칼시톨을 함유시킨 크림제의 개발 및 유상에 막사칼시톨을 함유하는 크림제의 개발을 동시에 시도하였다.

상기와 같이, 본 발명의 목적은, 크림형태가 유지되고, 유효성분인 막사칼시톨의 피부흡수성이 높으면서 또한 해당 유효성분이 장기간 안정적으로 유지되고 있는 크림제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은, 유효성분인 막사칼시톨의 피부 흡수성이 높고, 또 해당 유효성분이 장기간 안정적으로 유지되어 있는 크림제를 발견하기 위하여 예의 연구를 행한 결과, 이하의 견해를 얻었다. 유상중에 막사칼시톨이 존재하는 O/W 형 크림제에 있어서는, 계면활성제 및 계면활성보조제의 농도를 상승시킴으로써, 유화계의 안정성은 비약적으로 향상되었으나, 유효성분의 피부이행율은 양자의 상승과 함께 역으로 감소하였다. 피부이행율을 상승시키기 위해서는, 흡수저해요인으로서 생각되는 유수 계면에 존재하는 계면활성제의 존재량 혹은 유상입자의 주위에 존재하는 액정구조의 생성량을 감소시키는 것이 필요하다고 생각되었다. 그리하여 안정된 유화계를 유지할 수 있는 한에서 계면활성제와 계면활성보조제의 첨가량을 적게하는 것을 시도한 결과, 크림제중의 계면활성제와 계면활성보조제의 합계 농도가 2 중량 ％ 에서 7 중량 ％ 의 범위내인 경우에, 우수한 크림이 공급되는 것을 발견하였다. 또, 본 발명자들은 막사칼시톨을 유상중에 배합하는 것으로 흡수성을 콘트롤할 수 있음을 발견하고, 이것으로써 최적의 피부중 농도를 유지하는 것이 가능해졌다. 본 발명의 일부는 이들의 견지에 의거하여 완성한 것이다.

또 본 발명자들은, 수상중에 막사칼시톨을 함유하는 크림제에 관하여, 피부흡수성과 보존안정성에 대한 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 행한결과, 막사칼시톨을 외부 수상에 균일하게 분산시키는 것으로, 막사칼시톨의 보존안정성을 확보하는 것과 동시에, 내부 유상중에 함유한 크림제와 비교하여 피부흡수성이 약 2 배로 비약적으로 향상하는 것을 발견하였다. 본 발명의 일부는 이들의 견지에 의거하여 완성한 것이다.

상술하였듯이, 본 발명자들은, 막사칼시톨을 수상중에 배합함으로써 흡수성을 비약적으로 향상시킬 수 있는 것, 또 유상중에 배합함으로써 한층 더 흡수성을 콘트롤 할 수 있는 것을 발견하고 본 발명을 완성시켰다.

또한 본 발명자들은, 유상과 수상의 양방에 막사칼시톨을 배합함으로써, 막사칼시톨의 피부중 농도를 저농도에서 고농도에 미치는 넓은 범위에 걸쳐서 조절하는 것이 가능해진다는 것도 발견하였다.

즉, 본 발명에 의하면, 막사칼시톨을 유상 및/또는 수상중에 함유하는 O/W 형 크림제가 제공된다.

본 발명의 한 형태에 의하면, 막사칼시톨 및 유화제를 함유하고, 막사칼시톨이 유상중에 존재하고 있는 O/W 형 크림제가 제공된다.

본 발명의 크림제에 있어서, 유화제는 바람직하게는 계면활성제 및 계면활성보조제의 혼합물이다.

본 발명의 크림제에 있어서, 계면활성제와 계면활성보조제의 함유비율은 바람직하게는 1:1 ∼ 1:11 의 범위내이다.

본 발명의 크림제에 있어서, 크림제중에서의 계면활성제 및 계면활성보조제의 합계 농도는 바람직하게는 2 중량 ％ 에서 7 중량 ％ 의 범위내이다.

본 발명의 크림제에 있어서, 계면활성제는 바람직하게는 에테르형 계면활성제이다.

본 발명의 크림제에 있어서, 계면활성제는 특히 바람직하게는 폴리옥시에틸렌알킬에테르류이다.

본 발명의 크림제에 있어서, 계면활성보조제는 바람직하게는 고급알코올이다.

본 발명의 크림제에 있어서, 계면활성보조제는 특히 바람직하게는 스테아릴알코올, 세틸알코올 또는 세토스테아릴알코올이다.

본 발명의 크림제에 있어서, O/W 형 크림제중의 유상의 비율은 바람직하게는 30 중량 ％ ∼ 50 중량 ％ 의 범위내이다.

본 발명의 다른 형태에 의하면, 막사칼시톨이 수상에 존재하고 있는 것을 특징으로 하는 O/W 형 크림제가 제공된다.

막사칼시톨이 수상에 존재하는 것을 특징으로 하는 O/W 형 크림제의 한 실시형태에 있어서는, 결정성의 막사칼시톨을 미분쇄하고, 수상중에 함유시킨 O/W 형 크림제가 제공된다.

막사칼시톨이 수상에 존재하는 것을 특징으로 하는 O/W 형 크림제의 다른 실시형태에서는, 결정성의 막사칼시톨을 유기용매에 용해시킨후, 수상중에 함유시킨 O/W 형 크림제가 제공된다.

막사칼시톨이 수상에 존재하는 것을 특징으로 하는 O/W 형 크림제의 또 다른 실시형태에서는, 수상중에 알코올류 및/또는 비이온성 계면활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는, O/W 형 크림제가 제공된다.

본 발명의 O/W 형 크림제에 있어서는, 처방중의 유화제 농도, 유수 비율 등을 개량함으로써, 혹은 막사칼시톨을 수상중에 적절히 존재시킴으로써, 막사칼시톨의 높은 물리적 ·화학적 안정성이 달성됨과 동시에, 피부이행율의 향상도 달성된다. 즉, 본 발명에 의하여, 유효성분의 피부이행성과 열적안정성의 양쪽이 향상된 우수한 제제의 개발이 가능해진다.

Claims

막사칼시톨을 유상 및/또는 수상중에 함유하는 O/W 형 크림제.
제 1 항에 있어서, 막사칼시톨 및 유화제를 함유하고, 막사칼시톨이 유상중에 존재하고 있는 O/W 형 크림제.
제 2 항에 있어서, 유화제가 계면활성제 및 계면활성 보조제의 혼합물인, 크림제.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 계면활성제와 계면활성 보조제의 함유비율이 1:1 ∼ 1:11 의 범위내인 크림제.
제 2 항에서 제 4 항중 어느 한항에 있어서, 크림제중에서의 계면활성제 및 계면활성 보조제의 합계 농도가 2 중량 ％ 에서 7 중량 ％ 의 범위내인, 크림제.
제 2 항에서 제 5 항중 어느 한항에 있어서, 계면활성제가 에테르형 계면활성제인 크림제.
제 6 항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌알킬에테르류인 크림제.
제 2 항에서 제 7 항중 어느 한항에 있어서, 계면활성보조제가 고급알코올인 크림제.
제 8 항에 있어서, 계면활성보조제가 스테아릴알코올, 세틸알코올 또는 세토스테아릴알코올인, 크림제.
제 2 항에서 제 9 항중 어느 한항에 있어서, O/W 형 크림제중의 유상의 비율이 30 중량 ％ ∼ 50 중량 ％ 의 범위내인, 크림제.
제 1 항에 있어서, 막사칼시톨이 수상에 존재하고 있는 것을 특징으로 하는, O/W 형 크림제.
제 11 항에 있어서, 결정성 막사칼시톨을 미분쇄하고, 수상중에 함유시킨 O/W 형 크림제.
제 11 항에 있어서, 결정성 막사칼시톨을 유기용매에 용해시킨후, 수상중에 함유시킨 O/W 형 크림제.
제 11 항에 있어서, 수상중에 알코올류 및/또는 비이온성 계면활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 O/W 형 크림제.