KR20010032864A

KR20010032864A - 비타민 ｄ3 유도체를 함유하는 로션제

Info

Publication number: KR20010032864A
Application number: KR1020007006193A
Authority: KR
Inventors: 미야우찌에이이찌; 사까이야스유끼; 사노게이꼬
Original assignee: 나가야마 오사무; 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 1997-12-09
Filing date: 1998-12-08
Publication date: 2001-04-25
Also published as: AU743582B2; AU1353099A; JP4387465B2; CA2312060A1; US6395287B1; WO1999029325A1; EP1051974A1; EP1051974A4; US6372233B1; US20020051803A1

Abstract

본 발명의 목적은, 막사칼시톨이 안정적으로 유지되어 있음과 동시에 우수한 경피흡수성을 갖는 로션제를 제공하는 것이다. 본 발명에 의하면, 유효성분으로서 막사칼시톨을 함유하고, 배합제로서 비이온성 계면활성제를 함유하는 로션제, 및 배합제로서 비이온성 계면활성제에 첨가하여 다가 알콜류와 용해제를 부가로 함유하는 로션제가 제공된다.

Description

비타민 Ｄ3 유도체를 함유하는 로션제 {LOTIONS CONTAINING VITAMIN D3 DERIVATIVES}

어떤 종류의 활성 비타민 D₃유도체, 예컨대, 1α,3 β-디히드록시-20 α-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9,10-세코-5,7,10 (19)-프레그나트리엔 (22-옥사-1 α,25-디히드록시 비타민 D₃; 본 명세서중에서는 막사칼시톨(maxacalcitol)이라고도 함) 은, 피부표피세포 증식억제작용 및 분화유도작용 등을 가지며, 건선증에 대한 약리효과가 기대되고 있다 (일본 공개특허공보 소61-267550 호, 일본 공개특허공보 소63-183534 호).

막사칼시톨은 화학적으로 불안정하며, 특히 수용액에 있어서 신속하게 분해하는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 비타민 D 관련 유도체의 안정화효과발현에 관한 개선기술로서는,

(1) 각종 아미노산 (알라닌, 발린, 리신 등: 일본 공개특허공보 소62-17 호) 을 배합하는 것에 의한 안정화기술;

(2) 아스코르브산 또는 그 염과 킬레이트화제와의 조합에 의한 안정화기술 (일본 특허공보 소61-44845 호);

(3) 아스코르브산 단독배합계에 의한 안정화기술 (일본 공개특허공보 평5-238936 호); 및

(4) 시클로덱스트린에 의한 포접화에 의한 안정화기술 (일본 공개특허공보 소63-83021 호, 일본 공개특허공보 소51-128417 호);

등의 기술이 보고되고 있다. 그러나, 이들 기술은 조작이 번잡하고, 안정화효과가 불충분한 등의 결점이 있고, 막사칼시톨을 안정적으로 유지하는 로션제를 조제하는데는 충분한 것이 아니다.

또, 생물학적 특성의 범위인 경피흡수성에 관해서는, 그 흡수촉진제로서, 올레산으로 대표되는 불포화지방산류의 배합 혹은, AZONE 류로 대표되는 화학물질의 사용이 보고되고 있다 (제 8 회 경피흡수형제제 심포지움, 동경, 1996 년 2월 21일, 프로그램 ·강연초록 제 21 페이지, 모리모토 등).

한편, 이들의 흡수촉진제는, 그 촉진기구에서 피부로 손상을 부여함으로써 높은 흡수효율을 얻을 수 있으며, 반복투여 (도포) 되는 경우가 많은 제제에서의 사용을 위해서는 바람직하지 못하다.

이상과 같이, 막사칼시톨을 안정적으로 유지함과 동시에 우수한 경피흡수성을 갖는 로션제를 개발할 필요가 여전히 존재한다.

본 발명은, 외용 의약품으로서 유용한 막사칼시톨을 안정적으로 함유하는 로션제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은, 배합성분의 조성의 제어에 의하여, 유효성분인 막사칼시톨의 화학적 안정성 및 경피흡수성의 콘트롤을 가능하게 한 외용 의약품으로서의 로션제에 관한 것이다.

막사칼시톨은, 수용액중에서의 안정성 거동에 관하여, 그 액성을 알카리측으로 이행함으로써 안정성이 확보되는 것으로 알려져 있다. 그러나, 알카리성 제제는 피부에 대한 자극성이 매우 강하고, 부작용면의 강조로 이어질 염려가 있다. 그리하여, 막사칼시톨을 피부적용제제에 배합하는 경우에는, 중성부근의 액성에 있어서 주제 (막사칼시톨) 의 안정화작용의 발현을 달성하는 것이 바람직하다.

본 발명의 목적의 하나는, 유효성분으로서의 막사칼시톨이 안정적으로 유지되어 있는 로션제, 특히 중성부근의 pH 를 갖는 로션제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은, 종래기술에서는 용이하게는 달성되지 못했던 막사칼시톨의 화학적 안정화라는 과제를, 어떤 종의 비이온성 계면활성제 및 다가 알콜류를 배합함으로써 간이적으로 해결하려고 하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은, 피부에 대하여 자극성이 낮은 다가 알콜류의 배합량을 조정함으로써 경피흡수성을 제어하고, 특히 경피흡수성의 우수한 로션제를 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명자들은 예의 검토한 결과, 유효성분으로서 막사칼시톨을 함유하는 로션제에 대하여 일정한 비이온형 계면활성제를 배합함으로써, 의외로 중성 부근의 pH 에 있어서도 유효성분이 안정적으로 유지되는 것을 발견하였다. 비이온형 계면활성제는 본래, 물에 대하여 난용성 물질의 가용화 물질로서 이용되어 온 것이나, 본 발명에서는, 일정의 비이온형 계면활성제를 사용함으로써 유용성 물질의 가용화에 부가하여, 높은 안정화 효과를 달성하는 것에 성공한 것이다. 비이온형 계면활성제가 유용성 물질 (본 명세서중에서는 막사칼시톨) 의 가용화와 안정화라는 양쪽의 효과를 동시에 달성할수 있다는 것은 지금까지 보고되지 않아, 전혀 의외의 발견이었다. 또한, 본 발명자들은, 다가 알콜, 비이온성 계면활성제 및 용해제를 로션제중의 배합성분으로서 선택함으로써, 유효성분인 막사칼시톨의 열안정성 및 경피흡수성의 양 특성을 제어하는 것에 성공하고, 또한 특정 성분을 사용하여 로션제를 조제하여, 열적안정성과 경피흡수성의 양 특성에 관하여 최적이 되는 배합량의 설정에 성공하였다. 본 발명은, 이들의 견지에 의거하여 완성한 것이다.

즉, 본 발명에 의하면, 유효성분으로서의 막사칼시톨과 배합제로서의 비이온성 계면활성제를 함유하는 로션제가 제공된다.

본 발명의 바람직한 양태에서는, 비이온성 계면활성제로서, 에테르형 계면활성제가 사용된다.

본 발명의 더욱 바람직한 양태에서는, 에테르형 계면활성제로서, 블록폴리머형 비이온 계면활성제 또는 폴리옥시에틸렌알킬에테르류가 사용된다.

본 발명의 더욱 바람직한 양태에서는, 에테르형 계면활성제로서, 프루로닉형 또는 폴리옥시에틸렌세틸에테르의 계면활성제가 사용된다.

특히 바람직하게는, 프루로닉(Pluronic)계 또는 폴리옥시에틸렌세틸에테르계의 계면활성제로서 각각, 프루로닉 F-68 또는 세토마크로골 1000 이 사용된다.

보다 바람직하게는, 본 발명의 로션제는, 계면활성제로서, 프루로닉 F-68 을 0.1 중량% ∼ 20 중량%, 또는 세토마크로골 1000 을 0.1 중량% ∼ 2 중량% 함유한다.

가장 바람직하게는, 본 발명의 로션제는, 계면활성제로서, 프루로닉 F-68 를 1 중량% ∼ 5 중량%, 또는 세토마크로골 1000 을 0.5 중량% ∼ 2 중량% 함유한다.

본 발명의 하나의 양태에 따르면, 배합제로서 비이온성 계면활성제에 부가로 다가 알콜류와 용해제를 부가로 함유하는 로션제가 제공된다.

본 발명의 로션제는 바람직하게는, 다가 알콜로서 글리콜류를 함유하고, 비이온성 계면활성제로서 에테르형 계면활성제를 함유하고, 용해제로서 1 가 알콜을 함유한다.

본 발명의 로션제는 더욱 바람직하게는, 다가 알콜류로서 프로필렌글리콜 및/또는 1,3-부틸렌글리콜을 함유하고, 비이온성 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌알킬에테르류 또는 프루로닉형 계면활성제를 함유하고, 용해제로서 에탄올 또는 이소프로판올을 포함한다.

본 발명의 로션제는 보다 바람직하게는, 다가 알콜류로서 프로필렌글리콜 및 1,3-부틸렌글리콜을 포함하고, 비이온성 계면활성제로서 세토마크로골 1000 을 함유하고, 용해제로서 에탄올을 함유한다.

본 발명의 로션제는 특히 바람직하게는, 1 ∼ 70 중량% 의 프로필렌글리콜, 1 ∼ 45 중량%의 1,3-부틸렌글리콜, 0.1 ∼ 5 중량% 의 세토마크로골 1000, 1 ∼ 20 중량% 의 에탄올, 및 잔부의 물을 함유한다.

본 발명의 로션제는 특히 바람직하게는, 50 ∼ 70 중량% 의 프로필렌글리콜, 1 ∼ 20 중량% 의 1,3-부틸렌글리콜, 0.1 ∼ 2 중량% 의 세토마크로골 1000, 1 ∼ 20 중량% 의 에탄올, 및 잔부의 물을 함유한다.

본 발명의 로션제는 가장 바람직하게는, 50 ∼ 70 중량% 의 프로필렌글리콜, 1 ∼ 20 중량% 의 1,3-부틸렌글리콜, 1 중량% 의 세토마크로골 1000, 1 중량% 의 에탄올, 및 잔부의 물을 함유한다.

본 발명은, 유효성분으로서 막사칼시톨을 포함하고, 배합제로서 비이온성 계면활성제를 포함하는 로션제, 및 배합제로서 비이온성 계면활성제에 부가로 다가 알콜류와 용해제를 더욱 포함하는 로션제에 관한 것이다.

본 발명의 로션제중에 유효성분으로서 함유되는 1α, 3β-디히드록시-20 α-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9,10-세코-5,7,10(19)-프레그나트리엔 (22-옥사-1α, 25-디히드록시 비타민 D₃; 본 명세서중에서는 막사칼시톨이라고도 함) 은, 공지된 비타민 D₃유도체이고, 예컨대 일본 공개특허공보 소61-267550 호에 기재된 방법으로 합성할 수 있다.

본 발명의 로션제중에 함유되는 막사칼시톨의 양은 적용되는 피부질환에 치료상 유효한 양이고, 통상 로션제중의 농도로서는, 약 1 ㎍/g ∼ 약 200 ㎍/g 의 범위내이고, 바람직하게는 약 2 ㎍/g ∼ 약 100 ㎍/g 의 범위내이다.

본 발명에서 사용되는 비이온성 계면활성제는 일반적으로는, 난용성물질의 가용화물질로서 이용되어 온 것이다. 그러나, 본 발명에서는 유용성 물질의 가용화에 부가로, 유효성분인 막사칼시톨의 열안정성의 향상을 위하여 비이온성 계면활성제가 배합되어 있다. 따라서, 비이온형 계면활성제의 종류는, 유효성분인 막사칼시톨의 가용화작용과 안정화작용을 동시에 달성할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 에테르형 계면활성제이다.

에테르형 계면활성제 중에서도 특히, 블록폴리머형 비이온 계면활성제로 분류되는 프루로닉형 계면활성제 (폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜), 또는 폴리옥시에틸렌 알킬에테르류가 바람직하다.

또한, 프루로닉형 계면활성제의 구체예로서는, 예컨대 친수성의 물리특성을 갖는 F-68 (아사히덴까코오교 상품명: 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜) 이 있다. F-68 은, 일반적으로는 0.1 중량% ∼ 20 중량%, 바람직하게는 1 중량% ∼ 5 중량% 의 배합량에 있어서, 적합한 효과를 갖는다.

폴리옥시에틸렌알킬에테르류의 구체예로서는, 세틸에테르류에 속하는 세토마크로골 1000 을 들 수 있다. 세토마크로골 1000 은, 일반적으로는 0.1 중량% ∼ 2 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% ∼ 2 중량% 의 배합량에 있어서 적합한 효과를 가진다.

상기한 대로, 본 발명의 로션제에 있어서는, 비이온형 계면활성제는 주제인 막사칼시톨의 안정화작용과 가용화작용을 동시에 발현하는 것이다.

또한, 상기 비이온형 계면활성제를 로션계에 첨가하는 것으로, 제제의 액성을 막사칼시톨의 열안정성을 손상시키지 않고 중성부근에 설정할 수 있다. 상기 비이온형 계면활성제는 일반적으로, 외용제제, 특히 유화계 의약품에 있어서 그 물리적 안정화 작용을 갖는 것이고, 사용 실적 혹은 제품경제성의 양면에서, 로션제로의 배합에도 적합하다.

그리고, 비이온형 계면활성제의 또 하나의 분류인 에스테르형 계면활성제 (폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류) 에 관해서는, 가용화효과는 충분히 발현되었으나, 막사칼시톨의 안정화효과에 관해서는 대조적인 결과를 얻었다. 이점에서 계면활성제의 화학구조적인 특성의 차이에 의한 차별화가 가능하다.

본 발명의 한 형태에 의하면, 로션제는 배합제로서 비이온형 계면활성제에 부가로 다가 알콜과 용해제를 더욱 포함한다.

본 발명의 로션제를 위하여 사용되는 다가 알콜류는 일반적으로, 그 물성으로부터 종래의 외용제에 있어서는 습윤 (보습) 제로서 배합되어 있는 것이다. 그러나, 본 발명에서는 이 특성에 부가하여, 유효성분인 막사칼시톨의 열안정성의 제어 또는 향상을 위하여 배합되어 있다.

다가 알콜류의 종류는, 유효성분인 막사칼시톨의 열안정성을 제어 또는 향상할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 2 가 알콜류이다. 2 가 알콜류의 예로서는 글리콜류를 들 수 있고, 예컨대 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜 등을 들 수 있다.

본 발명의 로션제를 위하여 사용되는 용해제는 유효성분인 막사칼시톨을 용해하기 위한 시약이다. 용해제로서는, 1 가 알콜류, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올 등이 있다. 용해제는 바람직하게는 에탄올이다.

본 발명의 로션제에 있어서 열안정성 및 경피흡수성의 양 특성의 제어가 가능해지는, 구체적 처방성분의 배합영역은 이하에 나타낸다.

폴리옥시에틸렌세틸에테르류의 세토마크로골 1000 에 관해서는, 그 배합율 0.1 중량% ∼ 5 중량% 의 범위에서 상기 2 특성의 제어가 가능해졌다.

에탄올에 관해서는, 그 배합율 1 중량% ∼ 20 중량% 에 있어서 상기 2 특성의 제어가 가능해졌다.

프로필렌글리콜에 관해서는, 그 배합율의 0 중량% ∼ 70 중량% 에 있어서 상기 2 특성의 제어가 가능해졌다.

1,3-부틸렌글리콜에 관해서는, 그 배합율 0 중량% ∼ 45 중량% 에 있어서 상기 2 특성의 제어가 가능해졌다.

또, 제제로서의 최적 처방을 제안할때 지표가 되기 위한 각 배합제 특성 및 그 배합율의 기준은 이하와 같다.

세토마크로골 1000 에 관해서는, 0.1 중량% ∼ 2 중량% 의 배합량이 안정성과 경피흡수성의 양 특성을 고려할때 적합한 배합량이다.

에탄올에 관해서는, 1 중량% ∼ 20 중량% 의 배합량이, 안정성과 경피흡수성의 양 특성을 고려할때 적합한 배합량이다.

프로필렌글리콜에 관해서는, 주로 경피흡수성에 그 첨가효과가 인정되어, 첨가량은, 의약품으로서의 사용실적을 고려한 경우, 70 중량% 까지 가변적으로 배합하는 것이 가능하다. 특히 저흡수성이 요구되는 제제의 경우에는, 0 중량% ∼ 50 중량% 의 배합량, 또 높은 흡수성이 요구되는 제제의 경우에는, 50 중량% ∼ 70 중량% 의 배합량이 첨가효과를 발휘하는데 적합하다. 그러나, 프로필렌글리콜은, 막사칼시톨의 열안정성에 대해서는 경피흡수성과는 반대로, 농도 의존적으로 마이너스의 첨가효과를 갖는 것을 부기한다.

1,3-부틸렌글리콜에 관해서는, 주로 열안정성에 그 첨가효과가 인정되어, 그 첨가량은 의약품으로서의 사용실적을 고려한 경우, 45 중량% 까지 임의로 설정가능하다. 경피흡수성을 고려한 경우, 높은 경피흡수성이 요구되는 경우에는 그 첨가효과는 없는 것을 부기한다.

그리고, 상기와 같이 제제 양 특성에 있어서 상반하는 특성을 갖는 프로필렌글리콜 또는 1,3-부틸렌글리콜은, 단독 또는 복합배합에 있어서 사용하여, 용법 ·용도에 따라서 상기에 기술한 각각의 기여특성을 고려하여, 배합량을 임의로 설정할 수 있다.

예컨대, 본 발명자가 권장하는 높은 화학적 안정성을 가짐과 동시에 높은 경피흡수성을 갖는 제제는, 그 배합기제로서 프로필렌글리콜의 배합량 50 ∼ 70 중량%, 1,3-부틸렌글리콜의 배합량 0 ∼ 20 중량%, 세토마크로골 1000 의 배합량 0.1 ∼ 2 중량%, 바람직하게는 1 중량%, 에탄올의 배합량 1 ∼ 20 중량%, 바람직하게는 1 중량% 를 함유하는 제제이다.

또, 상기 배합제는 일반적으로, 외용제의 분야에서 사용실적 혹은 제품경제성의 양면에서 범용되는 것이고 배합의 실현성은 매우 높은 것이다.

또 본 발명의 로션제중에는 필요에 따라서, 파라옥시벤조산 에스테르류 및 소르브산류 등의 방부제, 혹은 상품성 향상을 의도하여, CMC-Na 등의 증점제, 습윤 (보습)제, 관능성 등의 효과를 갖는 멘톨류, 이소프로판올 등을 첨가할 수도 있다.

본 발명의 로션제의 제조방법은 특별히 한정되는 것은 아니다. 예컨대 소정량의 막사칼시톨을 소정양의 에탄올 등의 용해제에 용해한다. 이것과는 별도로, 소정량의 비이온성 계면활성제를 적당한 완충액 (예컨대, 인산완충액 등) 에 용해한다. 이어서, 상기 2 종의 용액을 혼합하여 로션제로 할 수 있고, 혹은 또, 이 상기 2 종의 혼합액에 소정량의 다가 알콜을 목적에 따라서 첨가혼합하여, 마지막으로 상기와 같은 완충액으로 전량 조제하여, 로션제를 얻을 수도 있다.

본 발명의 로션제는, 예컨대, 심상성 건선, 농포성 건선, 적상 건선, 홍피형 건선, 관절증 건선, 중증형 건선 등의 각종 건선의 치료에 사용할 수 있다. 투여량은, 질환의 정도 등에 따라서 상이하지만, 예컨대 막사칼시톨을 1 ㎍/g ∼ 200 ㎍/g 함유하는 로션제를 1 일당 1 ∼ 수회 투여하는 것이 바람직하다.

이하의 실시예에 따라서 본 발명을 상세히 설명하겠으나, 본 발명은 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

실시예 A-1: 배합제로서 비이온성 계면활성제를 함유하는 로션제

일반적 조제법

본 발명의 로션제의 조제법에 대하여 설명한다. 우선, 이하의 표 A-1 의 시험처방에 나타나는 대로의 소정량의 막사칼시톨 원체를 소정량의 에탄올에 용해시킨다 (용액 1). 별도로 소정량의 계면활성제를 25 mM 의 인산완충액 (pH8) 에 용해한다 (용액 2). 다음은 용액 2 에 용액 1 을 혼입, 혼합하고, 시험샘플로 한다.

시험방법

이하의 표 A-1 에 시험처방을 제시한다.

* F-68:아사히덴까코오교 상품명

폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜

** TL-10: 닛꼬 케미칼 상품명 폴리소르베이트 20

*** TO-10M: 닛꼬 케미칼 상품명 폴리소르베이트 80

시험예

계면활성제의 첨가효과를 확인검토하기 위하여 상기 처방을 갖는 시험예에 관하여, 통풍식 항온조를 사용하여, 60 ℃ 일정온도하, 경시적 (1,2,4 주) 으로 그 막사칼시톨 잔존율을 대 초기 백분율 표시로 평가한다. 결과를 표 A-2 에 나타낸다.

이상의 시험예에서 나타나듯이, 비이온성 계면활성제, 특히 에테르형 계면활성제 (시험예 A2 ∼ A7) 의 안정성에 대한 첨가효과가 에스테르형 계면활성제 (시험예 A8 ∼ A13), 또는 비첨가계 (시험예 A-1)의 그것보다도, 극적인 안정성 개선효과로서 확인되었다.

실시예 B-1

시험예 B-1 으로서 다가 알콜류의 종류에 관한 사례를 제시한다.

(1) 제제의 조제법

본 발명의 로션제에 관한 조제법에 대하여 설명한다. 우선, 소정량의 막사칼시톨 원체를 소정량의 에탄올에 용해한다 (용액 1). 별도로, 소정량의 계면활성제 (세토마크로골 1000) 을 25 mM 의 인산완충액 (pH 8) 에 용해한다 (용액 2). 다음은 용액 2 에 용액 1 을 혼입한다 (용액 3). 용액 3 에 소정량의 다가 알콜을 혼합하고, 상기의 인산완충액으로 전량 조제하여, 시험샘플로 한다.

이하의 표 B-1 에 조제한 시험처방을 제시한다.

시험예	막사칼시톨	EtOH	세토마크로골1000	PG	1,3-부틸렌글리콜	글리세린	완충액(전량)
B-1	50 ㎍	10 ㎕	10 ㎎	450 ㎎	-	-	1 g
B-2	50 ㎍	10 ㎕	10 ㎎	-	450 ㎎	-	1 g
B-3	50 ㎍	10 ㎕	10 ㎎	-	-	450 ㎎	1 g

EtOH: 에탄올

PG: 프로필렌글리콜

(2) 열안정성 시험

다음은 열안정성 시험의 방법에 대하여 설명한다. 본 시험은, 조제한 피험샘플에 관하여 통풍식 항온조를 사용하여, 각 설정온도하, 경시적으로 막사칼시톨의 잔존율을 대 초기 백분율로 평가한다.

얻어진 열안정성의 결과를 이하의 표 B-2 에 나타낸다.

열안정성 평가: 대 이니셜 잔존율 표시 (%)

보존조건	시험예 B-1	시험예 B-2	시험예 B-3
1 주간 80 ℃	61.8	76.7	14.3
2 주간 60 ℃	89.1	99.5	84.0
4 주간 60 ℃	75.0	89.4	62.7

표 B-2 의 결과로부터 알 수 있듯이, 열안정성에서의 안정화에 대한 기여순위는, 1,3-부틸렌글리콜＞프로필렌글리콜＞글리세린의 순서인 것이 확인되었다. 특히, 1,3-부틸렌글리콜에 높은 첨가효과가 확인되었다.

(3) 경피흡수시험

다음은, 경피흡수시험에 대한 그 방법을 설명한다. 피험동물로서 SD 계 수컷 래트 6 주령을 항온 (25 ℃, 습도 50 ∼ 60 %) 하에서 1 주간의 순화를 행하고, 7 주령으로 실험을 실시한다.

다음은 투여방법에 대하여 설명한다. 투여 전날에 래트 경배부를 바리캉 및 쉐이버로 체모하고, 개별 케이지로 1 일간 순화시킨다. 이어서, 투여 당일, 래트 체모부에 3 ×4 ㎝ 의 면적에 15 ㎍/0.3 g 로션/㎏ 상당량의 피험샘플을 단회 경피투여를 행한다. 투여후 4, 24 시간후에 로션 도포부위를 70 % 에탄올 용액을 함유한 탈지면으로 닦아내고, 또 닦아낸 부위의 피부를 절취하여, 각각 측정 샘플로 한다.

그리고, 닦아낸 탈지면에서 미흡수 막사칼시톨의 양을 측정한다. 투여량에 대한 회수량을 백분율로 표시하는 것으로, 미흡수율로서 평가한다.

얻어진 결과를 표 B-3 에 나타낸다. 평가는 4, 24 시간에서의 막사칼시톨 미흡수율 (%) 로 실시한다. 그리고 각 값은 평균 ±SE 표시이다.

경피흡수성 평가: 막사칼시톨 미흡수율 (%)

투여후 시간	시험예 B-1	시험예 B-2	시험예 B-3
4 시간	69.77 ±4.76	81.74 ±1.89	80.38 ±3.16
24 시간	41.56 ±3.98	미평가	50.53 ±2.38

표 B-3 에서 알 수 있듯이, 경피흡수성에 관해서는, 기제종간의 흡수성의 초기 흡수 (4 시간까지) 의 기여순위로서 글리세린과 1,3-부틸렌글리콜이 동일한 정도의 효과를 나타내며, 프로필렌글리콜이 전 2 기제보다도 플라스의 첨가효과를 갖는 경향이 관찰되었다.

실시예 B-2

실시예 B-2 에 있어서는, 실시예 B-1 에서 경피흡수성이 양호하였던 프로필렌글리콜의 배합량에 관한 검토사례를 나타낸다.

그리고, 검토처방의 조제법, 열안정성 시험의 방법, 경피흡수성 시험의 방법 등에 관해서는, 실시예 B-1 에 준하여 실시한다.

이하의 표 B-4 에 실시예 B-2 의 시험처방을 제시한다.

시험예	막사칼시톨	에탄올	세토마크로골1000	프로필렌글리콜	인산완충액(전량)
B-4	50 ㎍	10 ㎕	10 ㎎	200 ㎎	1 g
B-5	50 ㎍	10 ㎕	10 ㎎	450 ㎎	1 g
B-6	50 ㎍	10 ㎕	10 ㎎	700 ㎎	1 g

이하의 표 B-5 에 실시예 B-2 의 처방예의 열안정성의 결과를 제시한다.

열안정성 평가: 대 초기 잔존율 표시 (%)

보존조건	시험예 B-4	시험예 B-5	시험예 B-6
2 주간 60 ℃	94.0	89.1	85.4
4 주간 60 ℃	90.1	75.0	69.3

열안정성에 있어서의 안정화에 대한 기여는, 프로필렌글리콜은 농도의존적으로 막사칼시톨의 화학적 안정성에 대하여 마이너스의 첨가효과를 나타내는 것이 확인되었다.

경피흡수시험의 결과를 표 B-6 에 제시한다. 평가는 투여후 4 시간에서의 막사칼시톨의 미흡수율 (%) 로 실시한다. 그리고, 각 값은 평균 ±SE 을 표시한다.

경피흡수성 평가

	시험예 B-4	시험예 B-5	시험예 B-6
막사칼시톨 미흡수율(%)	71.44 ±1.479	69.77 ±4.764	62.21 ±3.800

경피흡수성에 관해서는, 기제종 사이의 흡수성의 초기 흡수 (4 시간까지) 의 기여순위로서는, 열안정성 시험결과와 상반하는 결과가 되어 프로필렌글리콜 첨가량은 경피흡수에 대하여 플라스의 첨가효과를 갖는 경향이 확인되었다.

실시예 B-3

실시예 B-3 으로서, 프로필렌글리콜 70 % 처방에 관한 정밀조사확인 검토사례를 제시한다.

그리고, 처방은 실시예 B-2 의 시험예 B-6 를 사용하고, 조제법, 열안정성 시험 및 경피흡수시험에 관해서는 상기 실시예 B-1 에 준하는 것으로 한다. 그리고 경피흡수시험에 있어서는, 닦아낸 탈지면에서 미흡수 막사칼시톨양을 측정하고, 절취한 피부에서 피부중 막사칼시톨양을 측정한다. 또한, 각각의 투여량에 대한 회수율을 백분율 표시함으로써, 미흡수율, 피부중 잔존율로서 비교평가한다.

이하의 표 B-7 에 실시예 B-3 의 처방을 나타낸다.

시험예	막사칼시톨	에탄올	세토마크로골1000	프로필렌글리콜	인산완충액(전량)
B-7	50 ㎍	10 ㎕	10 ㎎	700 ㎎	1 g

이하의 표 B-8 에 실시예 B-3 의 처방예의 열안정성의 결과를 제시한다.

열안정성 평가: 대 초기 잔존율 표시 (%)

기간 (주)	보존온도와 잔존율 (대 초기 백분율)
기간 (주)	80 ℃	60 ℃	40 ℃	25 ℃
2	45.3	85.4	99.2	-
4	-	69.3	98.3	-
12	-	69.3	96.0
24	-	53.6	91.4	101.0

상기 결과에서 아레니우스 계산에 의한 장기예측을 한 결과, 25 ℃ - 95 % 보존예측 2.7 년, 25 ℃ - 2 년 잔존율 예측은 98.1 % 였다. 이것으로써, 열안정성 면에서는 아레니우스 예측 결과로부터, 실온보존이 가능한 제제인 것이 시사되었다.

실시예 B-3 의 처방예에 관한 경피흡수 시험결과를 표 B-9 에 제시한다. 그리고 평가는, 4, 24 시간후에서의 미흡수 막사칼시톨율 및 피부중 막사칼시톨율에 관하여 명시하였다.

경피흡수평가 (실시예 B-3: 시험예 B-7 의 처방을 사용) (평균 ±SE 를 표시)

경과시간	미흡수 막사칼시톨율	피부중 막사칼시톨율
0 시간	100 %	0 %
4 시간	49.70 % ±2.855	14.31 % ±1.077
24 시간	34.68 % ±2.175	16.62 % ±1.032

경피흡수성에 관해서는, 초기 흡수과정은, 매우 신속하면서, 또한 피내에서의 체류성은 양호하였다. 약효부위로의 신속한 도달, 체류는 이 종류의 외용제에서는 필수조건이라고 할 수 있고, 시험예 B-7 의 처방은 이것을 충분히 만족시킨다는 것이 증명되었다.

이상의 결과로부터 시험예 B-7 의 처방에 관해서는, 외용제제로서의 물리화학적, 혹은 생물학적 필요조건을 만족시키는 것이고, 상품으로서의 가치는 충분히 존재하는 사례인 것을 부기한다.

실시예 B-4

다음은, 실시예 B-4 로서 다가 알콜 (프로필렌글리콜 및 1,3-부틸렌글리콜) 의 혼합계에 관한 사례를 제시한다. 상기 실시예 B1 ∼ B3 까지의 결과로부터, 열안정성에 관해서는, 1,3-부틸렌글리콜에, 또 경피흡수성에 관해서는 프로필렌글리콜에 첨가효과를 인정하였다. 본 실시예는 이들을 조합하는 것으로 양 제제 특성을 동시에 제어하는 것을 가능하게 하고, 또한 이상적인 제제의 구축을 목표로 하기 위한 것이다.

방법으로서는, 복합형 실험계획법을 이용하여, 열안정성 및 경피흡수성의 양 제제 특성의 동시 최적화 처방을 견적한 것이다. 구체적으로는, 어느 매트릭스실험에 의하여 구해진 기제배합량과 그것이 형성하는 제제의 특성치의 함수관계를 각각 통합하고, 하나의 통합함수로서 그 답을 구하는 것으로 요구제제를 검색하는 것을 특징으로 한다. 본법과 같은 수법을 사용하는 것에 의한 제제설계의 실시는 효율면 등에서 유용한 방법이라고 할 수 있다. 단, 본 복합형 실험계획법의 이론은 범용성이 있는 수법이고, 본 특허에서의 위치는 어디까지나 발명을 유도하기 위한 수단이고, 신규성을 갖는 것은 아니라는 것을 부기한다.

그리고, 조제법, 열안정성 시험 및 경피흡수 시험에 관해서는 상기 실시예 B-1 에 준하는 것으로 한다.

실시예 B-4 에서 조제한 처방을 이하의 표 B-10 에 나타낸다.

EtOH: 에탄올

PG: 프로필렌글리콜

이하의 표 B-11 에 실시예 B-4 의 처방예의 열안정성 시험 및 경피흡수시험의 결과를 제시한다. 그리고, 열안정성 시험에 관해서는 40 ℃ - 12 주에 있어서의 대 초기 잔존율 (%), 또, 경피흡수성 시험에 관해서는 투여후 4 시간의 투여량에 대한 막사칼시톨 미흡수율 (%) 로 평가한다.

실시예 B-4 에서의 결과로부터, 세토마크로골 1000 및 에탄올의 양은 필요최소한으로 해도, 열안정성 및 경피흡수성을 동시에 향상시키는 것이 가능하다는 것이 시사되었다.

실시예 B-5: 동시 최적해 확인처방

실시예 B-4 의 결과에 의거하여, 최종적으로 프로필렌글리콜 및 1,3-부틸렌글리콜의 배합량의 최적화를 도모하기 위하여, 이하의 표 B-12 에 나타나는 처방예를 조제한다.

EtOH: 에탄올

PG: 프로필렌글리콜

이하의 표 B-13 에 경피흡수성 시험결과를 제시한다. 평가는 투여 막사칼시톨양에 대한 4 시간-미흡수 막사칼시톨양을 백분율 표시로 실시한다.

시험예	B-35	B-36	B-37	B-38	B-39	B-40	B-41
미흡수율(%)	78.5	70.4	65.2	70.6	66.0	52.2	51.7

최적 처방으로서 제안할만한 방안은, 흡수성이 양호한 처방으로서, 상기 실시처방 B-40 및 B-41 에 있어서 정밀조사한 검토사례를 이하에 나타낸다.

상기 실시 시험예 B-40 및 B-41 에 관하여 경시적 열안정성 시험의 결과를 이하의 표 B-14 에 나타낸다.

열안정성 시험: 대 초기 잔존량 표시 (%)

	60 ℃-2주간	60 ℃-1개월	40 ℃-1개월
시험예 B-40	99.0	99.7	99.7
시험예 B-41	99.0	99.9	100.1

상기 실시시험예 B-40 및 B-41 에 관하여, 경시적 피부 흡수성의 결과를 표 B-15 에 나타낸다. 표 B-15 에서는, 2, 4 및 24 시간 막사칼시톨 미흡수율 및 피부중 잔존율 (그리고, 비교대조를 위하여 앞의 프로필렌글리콜 70 % 처방과의 비교데이터를 나타냄) 을 제시한다. 그리고, 각 값은 평균 ±SE 표시이다.

로션중에 잔존한 미흡수 막사칼시톨 (%)

경과시간	시험예 B-40	시험예 B-41	대조
0 시간	100	100	100
2 시간	56.6 ±2.8	66.4 ±6.7	78.3
4 시간	58.8 ±3.8	54.6 ±3.6	49.8 ±2.8
24 시간	40.4 ±1.3	39.2 ±4.1	34.7 ±2.2

피부중에 흡수된 막사칼시톨 (%)

경과시간	시험예 B-40	시험예 B-41	대조
0 시간	0	0	0
2 시간	14.0 ±2.5	8.0 ±0.6	19.0
4 시간	13.0 ±2.6	18.0 ±0.2	14.3 ±1.1
24 시간	23.5 ±3.1	20.3 ±1.2	16.6 ±1.0

열안정성에 관해서는, 그 열가속 시험에 있어서 프로필렌글리콜 70 % 처방에 비하여 극적인 개선효과가 인정되고, 또한 경피흡수성에 관해서도, 초기 흡수과정은 프로필렌글리콜 70 % 처방과 동일하게, 매우 신속하면서 또한 약효부위인 피내에서의 체류성도 양호하였다. 약효부위로의 신속한 도달, 체류는 이 종류의 외용제에서는 필수조건이라고 할 수 있고, 시험예 B-40 및 B-41 의 처방은 이것을 충분히 만족시키는 것으로 증명되었다.

본 발명에 의하여, 범용 기제의 배합량의 제어에 의하여 열안정성 및 경피흡수성의 효율적인 콘트롤이 가능해지고, 그것에 입각한 처방의 제안에 대해서도 동시에 가능해졌다. 이 제제특성의 콘트롤에 의하여, 용도 ·용법 등에 의한 최적 요구제제의 효율적인 제안으로 이어지는 것이 명확해졌다.

근년, 어떤 종의 활성 비타민 D₃유도체, 특히, 막사칼시톨은, 그 피부표피세포증식 억제작용 및 분화유도작용 등에 의거하여, 건선증에 대한 국소적인 약리효과가 기대되는 것이며, 또 PTH 분비 ·산생억제작용, 분화유도작용, 면역조정작용 등의 전신성 작용에 있어서 약리효과가 예상되는 것이다. 이와같이, 전신성, 국소성 쌍방에 약리작용을 갖는 제제에 있어서, 외용제 적용에서의 흡수제어는 약효발현에 있어서 매우 중요하다는 것이 시사된다. 본 발명은, 이 기술과제에 대한 시사를 동시에 부여하는 것이다.

또, 배합성분의 배합량의 변경에 의하여 주로 경피흡수성을 콘트롤하는 것으로부터, 약효 혹은 부작용면 등에서 요구되는 최적 처방의 제안이 실현되는 것이고, 나아가서는 국소적용성 혹은 전신적용성 외용제 등의 용도별 제제의 제안의 실현가능성이 예상되는 것이다.

즉, 본 발명에 의하여, 배합성분의 조성의 제어에 의하여 유효성분인 막사칼시톨의 화학적 안정성 및 경피흡수성의 콘트롤을 가능하게 한 외용의약품으로서의 유용한 로션제가 제공된다.

Claims

유효성분으로서의 막사칼시톨과 배합제로서의 비이온성 계면활성제를 포함하는 로션제.
제 1 항에 있어서, 비이온성 계면활성제로서 에테르형 계면활성제를 포함하는 로션제.
제 2 항에 있어서, 에테르형 계면활성제로서, 블록폴리머형 비이온계면활성제 또는 폴리옥시에틸렌알킬에테르류를 함유하는 로션제.
제 2 항에 있어서, 에테르형 계면활성제로서, 프루로닉형 또는 폴리옥시에틸렌세틸에테르의 계면활성제를 포함하는 로션제.
제 4 항에 있어서, 프루로닉계 또는 폴리옥시에틸렌세틸에테르계의 계면활성제로서 각각, 프루로닉 F-68 또는 세토마크로골 1000 을 포함하는 로션제.
제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한항에 있어서, 계면활성제로서, 프루로닉 F-68 을 0.1 중량% ∼ 20 중량%, 또는 세토마크로골 1000 을 0.1 중량% ∼ 2 중량% 포함하는 로션제.
제 6 항에 있어서, 계면활성제로서, 프루로닉 F-68 을 1 중량% ∼ 5 중량%, 또는 세토마크로골 1000 을 0.5 중량% ∼ 2 중량% 포함하는 로션제.
제 1 항에 있어서, 배합제로서 비이온성 계면활성제에 첨가하여 다가 알콜류와 용해제를 부가로 함유하는 로션제.
제 8 항에 있어서, 다가 알콜로서 글리콜류를 함유하고, 비이온성 계면활성제로서 에테르형 계면활성제를 함유하고, 용해제로서 1 가 알콜을 함유하는 로션제.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 다가 알콜류로서 프로필렌글리콜 및/또는 1,3-부틸렌글리콜을 함유하고, 비이온성 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌알킬에테르류 또는 프루로닉형 계면활성제를 함유하고, 용해제로서 에탄올 또는 이소프로판올을 함유하는 로션제.
제 8 항 내지 제 10 항중 어느 한항에 있어서, 다가 알콜류로서 프로필렌글리콜 및 1,3-부틸렌글리콜을 함유하고, 비이온성 계면활성제로서 세토마크로골 1000 을 함유하고, 용해제로서 에탄올을 함유하는 로션제.
제 8 항 내지 제 11 항중 어느 한항에 있어서, 1 ∼ 70 중량% 의 프로필렌글리콜, 1 ∼ 45 중량% 의 1,3-부틸렌글리콜, 0.1 ∼ 5 중량% 의 세토마크로골 1000, 1 ∼ 20 중량% 의 에탄올, 및 잔부의 물을 함유하는 로션제.
제 8 항 내지 제 12 항중 어느 한항에 있어서, 50 ∼ 70 중량% 의 프로필렌글리콜, 1 ∼ 20 중량% 이 1,3-부틸렌글리콜, 0.1 ∼ 2 중량% 의 세토마크로골 1000, 1 ∼ 20 중량% 의 에탄올, 및 잔부의 물을 함유하는 로션제.
제 8 항 내지 제 13 중 어느 한항에 있어서, 50 ∼ 70 중량% 의 프로필렌글리콜, 1 ∼ 20 중량% 의 1,3-부틸렌글리콜, 1 중량% 의 세토마크로골 1000, 1 중량% 의 에탄올, 및 잔부의 물을 함유하는 로션제