CN102770121B - 包含溶剂混合物和维生素d衍生物或类似物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

基本上无水的局部药物组合物，包含非醇类的三组分溶剂混合物和溶解于其中的生物学活性的维生素D衍生物或类似物以及药学上可接受的载体，所述的组合物可以用于治疗皮肤状况。

Description

包含溶剂混合物和维生素D衍生物或类似物的药物组合物
技术领域
本发明涉及包含溶解于三重溶剂混合物中的生物学活性的维生素D衍生物或类似物的局部药物组合物，及其在治疗皮肤疾病或状况中的用途。
背景技术
牛皮癣是慢性炎性皮肤病，其表现为由过度角化导致的红斑、干、鳞斑。斑最常见于肘、膝盖和头皮上，尽管更广泛的损伤可能出现在身体的其他部分、特别是腰骶区。轻度到中度的牛皮癣的最普通的治疗包括局部施用含有作为活性成分的皮质类固醇的组合物。有效的同时，皮质类固醇具有大量不良反应的缺点，例如皮肤萎缩、条纹、痤疮样药疹、口周皮炎、皮肤真菌和细菌的过度生长、着色皮肤的色素沉着不足和酒渣鼻。
然而，许多年来，牛皮癣的有益的非甾体治疗是用配制在软膏组合物中的维生素D类似物化合物卡泊三醇(由LEO Pharma以或软膏进行销售)的局部治疗，其中卡泊三醇存在于溶液或乳膏组合物(由LEO Pharma以或乳膏进行销售)中。软膏组合物中的溶剂是丙二醇，其具有提高活性成分透过进入皮肤、从而导致改善的功效的优点，但是也已知其是皮肤刺激物。因此，已经报道了局部组合物中包含丙二醇经常导致患者患上接触性皮炎(一项研究报道了12.5%的对丙二醇的刺激反应，参见M.Hannuksela等,Ccontact Dermatitis 1,1975,第112-116页)，并且当使用高浓度的丙二醇时，刺激反应的量增加(参见J.Catanzaro和J.Graham Smith,J.Am.Acad.Dermatol.24,1991,第90-95页的综述)。由于丙二醇的存在所引起的卡泊三醇透过进入皮肤的改善，已经发现Daivonex软膏在牛皮癣损伤的治疗中比Daivonex霜剂更有效，但是也在相当比例的牛皮癣患者中造成了皮肤刺激。
因此，本发明的目的是提供包含作为活性成分的维生素D衍生物或类似物的局部组合物，其具有与Daivonex软膏相当的皮肤透过性和生物活性，但其不含作为溶剂的丙二醇。
虽然以前已经将植物油及其衍生物(例如基于椰子油馏分的中链甘油三酯)用作醇类溶剂的替换物从而配制局部组合物中的维生素D衍生物(参见US 2008/0239681)，但其溶解维生素D类似物(例如卡泊三醇)的能力相当低。因此，我们发现在所测试的软膏组合物中为了完全溶解卡泊三醇需要约50% MCT。当处于这种MCT水平时，组合物是物理不稳定的，发现了显著的相分离。因此，本发明的一个目的是确定能够以足够低从而当与软膏基质进行混合时基本上避免相分离的量完全溶解卡泊三醇的非醇类溶剂的混合物。另一方面，溶剂的混合物应能使卡泊三醇(已知其在酸性物质或杂质的存在下是不稳定的)在软膏组合物的货架期内不显著降解。
发明概述
人类皮肤，特别是外层、角质层，提供了抵御微生物病原体和毒性化学物质的透过的有效屏障。皮肤的这种性质通常是有益的，但是这使药物的经皮给药复杂化，这是因为大量的(即便不是大多数的)施用于患有皮肤病的患者的皮肤上的活性成分无法渗透进入活性皮肤层(活性成分在该处发挥其活性)。为了保证活性成分能够充分地透过进入真皮和表皮，通常优选包括溶解状态的活性成分，通常存在醇(例如乙醇)或二醇(例如丙二醇)的形式的溶剂。丙二醇是已知的渗透促进剂，即能够穿透角质层并“拖动”载体中的低分子组分例如治疗活性组分进入表皮的物质。丙二醇本身可以导致显著的皮肤刺激，并且其也能够“拖动”载体的低分子和潜在的刺激性组分进入表皮，这导致包括丙二醇的常规载体的总的刺激作用。出于此原因，在打算用于治疗炎性皮肤疾病的组合物中存在作为溶剂的丙二醇可能加重炎症应答。
在导致本发明产生的研究中，一个目的是鉴别与低分子醇或二醇同样有效地溶解微溶的化合物(例如维生素D类似物)、但不是醇的溶剂。已出人意料地发现，选自不同溶剂类别的溶剂的某些混合物使本发明人能够提供均相和物理稳定的局部组合物，并且维生素D类似物在其中是化学稳定的，同时保证了维生素D类似物在活性皮肤层中的令人满意的透过性。
因此，在一个方面，本发明涉及贮藏稳定的、基本上无水的局部组合物，所述的组合物包含以下组分的均相混合物
(a)治疗有效量的溶解的形式的维生素D衍生物或类似物；
(b)基本上由脂肪酸酯溶剂、脂肪族烷基醚共溶剂和亲脂性渗透促进剂组成的溶剂混合物，所述的亲脂性渗透促进剂选自吡咯烷酮或其衍生物，组合物中所包含的所述溶剂混合物的量足以有效地溶解所述的维生素D衍生物或类似物，和
(c)基本上无水的药学上可接受的载体。
在另一个方面，本发明涉及用于治疗皮肤疾病或状况的如本文所公开的组合物。
附图说明
图1是显示本发明组合物的卡泊三醇的透过的图。
图2是维生素D3在人角质细胞中激活编码Cathelicidin的基因的图示。如在以下实施例6中所详述的，将Cathelicidin基因激活机制用于使用重建的人表皮(为了形成人皮肤的表皮层特征而培养的人角质细胞)的生物分析，将本发明的含有卡泊三醇的组合物涂抹于所述的重建的人表皮之上从而激活Cathelicidin。
发明详述
定义
术语“维生素D衍生物”是指维生素D3的有生物学活性的代谢物(例如骨化三醇)或该代谢物的前体(例如α-骨化醇)。
术语“维生素D类似物”是指包含带有侧链修饰和/或骨架自身修饰的维生素D骨架的合成的化合物。类似物表现出与天然存在的维生素D化合物相当的对维生素D受体的生物学活性。
“卡泊三醇”是下式的维生素D类似物
已经发现卡泊三醇以两种晶形存在，无水物和一水合物。卡泊三醇一水合物及其制备记载于WO 94/15912中。
术语“贮藏稳定性”或“贮藏稳定的”是指组合物表现出化学和物理稳定性特性，其允许组合物在冷藏温度或优选在室温下在足够长的时间段内贮藏从而使组合物在商业上可行，例如至少12个月，特别是至少18个月，优选至少2年。
术语“化学的稳定性”或“化学上稳定的”是指“化学稳定性”，其表示在室温下、在产品的货架期(通常是2年)内不超过10%、优选不超过5%的卡泊三醇一水合物降解。通过使组合物在40℃下经历加速稳定性研究来估计在室温的化学稳定性。如果在40℃下在3个月后低于约10%的物质降解，这通常被认为相当于在室温下2年的货架期。当组合物包含活性成分时，“化学稳定性”通常表示在药品成品中卡泊三醇不会随着时间推移而显著地降解成24-表卡泊三醇或卡泊三醇的其他降解产物。
术语“物理稳定性”或“物理上稳定的”是指在产品的货架期内组合物保持其宏观和微观形态，例如卡泊三醇未从溶剂相中沉淀或者没有可见的溶剂相和载体相的相分离。
术语“基本上无水的”是指软膏组合物中的游离水的含量按重量计不超过组合物的约2%、优选不超过约1%。
术语“中链甘油三酯”用于表示具有6-12个碳原子链长的脂肪酸的甘油三酯。中链甘油三酯的普遍优选的实例是辛酸(C8)和癸酸(C10)甘油三酯的混合物，例如可以商品名Miglyol 812得到。
术语“增溶容量”是指溶剂或溶剂的混合物溶解给定物质的能力，表达为使物质完全溶解所需要的量。
术语“皮肤透过”是指活性成分扩散进入皮肤的不同层，即角质层、表皮和真皮。
术语“皮肤渗透性”是指穿过皮肤进入体循环的活性成分的量，或者在例如以下实施例5中所报道的体外实验的情况中，实验所用的Franz扩散池的接收液。
术语“生物学活性”是指当涂抹于皮肤时，本发明组合物中的维生素D衍生物或类似物的活性。在体外实验中通过在包含培养的人角质细胞的重建的人表皮模型中测量编码Cathelicidin的靶基因的活化来测定组合物的生物学活性，如以下实施例6中所详述的。
发明的实施方式
本发明的组合物中所包含的维生素D衍生物或类似物可以选自卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇和α-骨化醇。已经证实可有效治疗牛皮癣的优选的维生素D类似物是卡泊三醇。在溶解于溶剂混合物中之前，卡泊三醇可以是无水物或一水合物的形式，优选一水合物。
在用于本发明组合物的溶剂混合物中，脂肪酸酯溶剂组分优选选自甘油酯，例如脂肪酸(例如C6-24脂肪酸)的甘油三酯，同时也可以使用C10-18链烷酸或链烯酸的异丙酯例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、亚油酸异丙酯、单油酸异丙酯，以及辛基十二烷醇或者丙二醇酯，例如丙二醇二壬酸酯。虽然中链甘油三酯(如本文所定义的)通常是优选的，但是其不能独自使用，因为需要使用很大的量(按组合物重量计约为50％)以使维生素D类似物完全溶解。已经发现在软膏基质中包含大量的脂肪酸酯溶剂将导致物理不稳定性(相分离)，并且当维生素D类似物是卡泊三醇时也会导致化学不稳定性，这极有可能是因为在溶剂中存在脂肪酸残留物形式的酸性杂质。
溶剂混合物进一步包含脂肪族烷基醚共溶剂，其优选是通式I的化合物，H(OCH2C(R2)H)xR1，其中R1是直链或支链C1-20烷基，每一个R2单独地是氢或CH3，并且x是2-60的整数。合适的共溶剂的实例是聚氧丙烯-15-硬脂基醚、聚氧丙烯-11-硬脂基醚、聚氧丙烯-14-丁基醚、聚氧丙烯-10-十六基醚、聚氧丙烯-3-十四烷基醚、聚氧丙烯-5-十六烷基聚氧乙烯醚20。除了增加混合物的增溶容量外，已经令人惊讶地发现包含该类共溶剂增加了组合物中所包含的卡泊三醇的化学稳定性。
溶剂混合物进一步包含渗透促进剂，所述的渗透促进剂选自N-烷基哌啶酮、N-烷基吡咯烷酮(例如N-甲基吡咯烷酮)、N-羟基烷基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。渗透促进剂优选是N-甲基吡咯烷酮或2-吡咯烷酮。
已经令人惊讶地发现在本发明的溶剂混合物中，每一种溶剂均发挥增加混合物的增溶容量的作用，以致溶解全部卡泊三醇所需的混合物中的每一种溶剂的量均远小于单独每一种溶剂的量。因此，组合物中所包含的溶剂混合物的量按重量计优选是组合物的约0.1-15%、特别是约1-14%、约2-12%或约5-10%、例如约10%。已经发现，可以将该量的溶液均一地掺入组合物中而没有发现任何相分离或维生素D衍生物或类似物的沉淀。
在本发明的组合物中，脂肪酸酯溶剂:脂肪族烷基醚共溶剂:渗透促进剂之间的比例优选是在约40:25:35至约99:0.9:0.1的范围内。脂肪酸酯溶剂:脂肪族烷基醚共溶剂:渗透促进剂之间的优选的比例在约50:25:25至约75:10:15的范围内。已经发现约60:15:25的脂肪酸酯溶剂:脂肪族烷基醚共溶剂:渗透促进剂之间的比例提供了活性成分的增溶容量、皮肤透过性、物理稳定性和化学稳定性之间的良好的平衡。
本发明的组合物优选地包含约0.5-12%w/w、约1-10%w/w、约2-8%w/w或约4-7%w/w或约5%w/w或约6%w/w的脂肪酸酯溶剂。
本发明的组合物优选地包含约0.1-5%w/w、约0.2-4%w/w、约1-3%w/w或约1.2-2%w/w、例如约1.5%w/w的脂肪族烷基醚共溶剂。
本发明的组合物优选地包含约0.1-6%w/w、约0.3-5%w/w、约0.5-4%w/w、或约1-3.5%w/w、或约2-3%w/w或约2.5%w/w的渗透促进剂。
软膏载体可以是具有从C5至C60的链长的烃或烃的混合物。常用的软膏载体是矿脂或白软石蜡，其由峰值在约C40-44的不同链长的烃组成，或者是矿脂和液体石蜡(由峰值在C28-40的不同链长的烃组成)的混合物。矿脂封闭被治疗的皮肤表面，从而减少水的经皮流失并增强组合物中活性成分的治疗效果，但其易于产生油腻或发粘的感觉，这种感觉在施用后持续相当的时间，并且其不易涂开。因此，优选使用由略微较低链长的烃组成的石蜡，例如由峰值在C14-16、C18-22、C20-22、C20-26的链长的烃或其混合物组成的石蜡。已经发现这些石蜡是化妆品上更加可接受的，这是因为其在施用时有较低程度的油腻或发粘感并且更容易涂开。因此，预期其可导致改善的患者依从性。被称为矿脂的该类型的适宜石蜡由Sonneborn生产并且以商品名Sonnecone(例如Sonnecone CM、Sonnecone DM1、SonneconeDM2和Sonnecone HV)销售。在WO 2008/141078中进一步公开和描述了这些石蜡，将其引入本文作为参考。除了其良好的化妆品性质外，已经令人惊讶地发现含有这些石蜡作为载体的组合物比含有常规石蜡的组合物的耐受性更好。(石蜡的烃组成通过气相色谱测定)。
为了赋予本发明的组合物所需要的粘度，其可以合适地包含亲脂性增粘成分，例如蜡。蜡可以是由高分子量烃、例如饱和的C35-70链烷组成的地蜡，例如微晶蜡。或者，蜡可以是植物或动物蜡，例如C14-32脂肪酸和C14-32脂肪醇的酯，例如蜂蜡。增粘成分的量可以根据成分的增粘力而改变，但是其通常可以是组合物重量的约1-20%。当增粘成分是微晶蜡时，其通常存在的量是组合物重量的约5-15%、例如约10%。
组合物可以另外包含软化剂，其可以发挥使牛皮癣斑的增厚的表皮软化的作用。本发明的组合物所包含的合适的软化剂可以是硅酮蜡或挥发性硅酮油，因为已经发现硅酮的存在有助于卡泊三醇透过进入皮肤。还发现包含硅酮的组合物导致较少的皮肤刺激。本发明的组合物所包含的合适的硅酮油可以选自环甲硅油和二甲基硅油。本发明的组合物所包含的硅油的量通常是1-10%w/w，例如约5%w/w。
已知卡泊三醇是对酸性条件(在水性组合物中pH在约7.0以下或者在非水性组合物中的酸性反应物)极其敏感的物质，酸性条件有助于卡泊三醇的迅速降解。为了保证在组合物的货架期内物质的充分化学稳定性，其包含能够中和酸性杂质的化合物是可取的，所述的酸性杂质可能存在于组合物的一种或多种赋形剂中并且对卡泊三醇的化学稳定性不利。在无水组合物中，酸中和化合物可以有利地是亲脂性化合物，例如胺，例如三乙醇胺、氨基丁三醇、单乙醇胺或二乙醇胺，组合物中所包含的量是约0.1-2%w/w。
本发明的组合物也可以包含通常用于皮肤制剂的其他的组分，例如抗氧剂(例如α-生育酚)、防腐剂、色素、皮肤安抚剂、皮肤愈合剂和皮肤调理剂，例如尿素、甘油、尿囊素或没药醇，参见CTFA Cosmetic IngredientsHandbook,第2版,1992。在优选的实施方案中，组合物可以包含抗刺激剂，例如薄荷醇、桉叶油素或烟酰胺。普遍优选的抗刺激剂是薄荷醇，因为已经发现其也增加卡泊三醇透过进入皮肤，参见图1。组合物中所包含的薄荷醇的量可以是组合物的约0.05-0.1%w/w、特别是约0.08%w/w。
在一个实施方案中，组合物包含
0.003-0.008%w/w卡泊三醇(一水合物)
5-8%w/w中链甘油三酯
1-3%w/w N-甲基吡咯烷酮
1-2%w/w聚氧丙烯-15-硬脂基醚
80-90%w/w石蜡载体。
通过向需要该治疗的患者局部给予有效量的根据本发明的组合物，本发明的组合物可以用于治疗牛皮癣、脂溢性牛皮癣、掌跖脓疱病、皮炎、鱼鳞病、酒渣鼻和痤疮以及相关的皮肤病。所述的方法优选包括每日1次或2次局部给予足以治疗的剂量的所述的组合物。出于此目的，根据本发明的组合物优选含有约0.001-0.5mg/g、优选约0.002-0.25mg/g、特别是0.005-0.05mg/g的维生素D衍生物或类似物。设想本发明的组合物可以有利地用于这些皮肤病的维持治疗，即在可见的症状消失之后的持续的治疗，从而推迟症状的复发。
为了提供皮肤疾病或状况的更有效的治疗，可能需要在组合物中包含一种或多种另外的治疗活性成分。这些另外的活性成分的实例非限制性地包括抗炎药，例如皮质类固醇，例如倍他米松及其酯(例如戊酸或二丙酸酯)、氯氟美松或其酯(例如丙酸酯)、氢化可的松或其酯(例如醋酸酯)；非甾体抗炎药，例如甲氧萘丙酸、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、右布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康或萘丁美酮，磷酸二酯酶4抑制剂(例如在WO 2008/077404、WO 2008/104175、WO2008/128538或WO 2010/069322中公开的化合物)或p38MAP激酶抑制剂(例如在WO 2005/009940或WO 2006/063585中公开的化合物)。
已经令人惊讶地发现本发明的组合物中的溶剂混合物能够溶解用于容器(例如管)或者作为用于在使用前贮藏组合物的容器的内涂层的某些类型的塑料。因此，应该小心地选择用于贮藏组合物的材料以便可以使溶解或其他形式的降解降至最低或者完全避免。
通过以下实施例进一步解释说明本发明，这些实施例并不想以任何方式限制所请求保护的发明的范围。
实施例
实施例1
测试不同的溶剂混合物
测试如以下表1中所示的组合物中的卡泊三醇一水合物的溶解度。
表1
  成分mg/g   溶液1   溶液2  溶液3  溶液4  溶液5  溶液6   溶液7   溶液8  溶液9
  Miglyol 812   1.2  1.2  60  60   1.2  1.2
  NMP   0.5   0.5  0.5  25  25  25
  2-吡咯烷酮   0.5   0.5  0.5
  Arlamol E   0.3  0.3  15  15   0.3  0.3
  轻液状石蜡   998.3   999.2  998  915  960  900   998.3   999.2  998
通过在控温室内在25±2℃振摇3ml溶媒和过量的卡泊三醇一水合物24小时来测定溶解度。以双重测定进行实验。在24小时后，混悬液用-LCR过滤器进行过滤，将滤液移至干净的反应试管并用异丙醇进行稀释。通过反相HPLC用UV检测(264nm)与标准曲线相比测定浓度。
各溶液中的卡泊三醇一水合物的溶解度如下表2中所示。
表2
 溶液1   ~1μg/g
 溶液2   ~1μg/g
 溶液3   ~1μg/g
 溶液4   ~97μg/g
 溶液5   ~60μg/g
 溶液6   ~130μg/g
 溶液7   ~1μg/g
 溶液8   ~1μg/g
 溶液9   ~1μg/g
该实验的结果表明含有中链甘油三酯、N-甲基吡咯烷酮和聚氧丙烯-15-硬脂基醚的溶液6的增溶容量明显优于其他溶液的增溶容量。
实施例3
不同的溶剂混合物中的卡泊三醇的稳定性
含有25%NMP和0%或15%聚氧丙烯-15-硬脂基醚的3种溶剂混合物的组成如下表3中所示。
表3
溶剂混合物在40℃贮藏1个月和在25℃和40℃贮藏3个月，此后用HPLC测定卡泊三醇的含量。结果在下表4中以初始测定的百分数展示。
表4
  贮藏   混合物1，起始的%   混合物2，起始的%   混合物3，起始的%
  起始   100.0   100.0   100.0
  3个月/25°C   70.5   nd   98.1
  1个月/40°C   71.8   68.1   99.6
  3个月/40°C   26.8   23.0   99.1
结果表明，表现出令人满意的稳定性的唯一的溶剂混合物是含有15%E(聚氧丙烯-15-硬脂基醚)的溶剂混合物3。
实施例4
含有卡泊三醇的软膏组合物的制备
将在N-甲基吡咯烷酮中的卡泊三醇一水合物的溶液与中链甘油三酯和聚氧丙烯-15-硬脂基醚进行混合。
为了制备组合物A，将Sonnecone DM1和微晶蜡在80-85℃熔化，并且在80℃边搅拌边加热在液体石蜡中的DL-α-生育酚的溶液直至熔化，然后加入三乙醇胺。在冷却至70-75℃之后，边搅拌边加入含有卡泊三醇的溶剂混合物。在冷却至约40℃之后，加入薄荷醇并且搅拌所得到的软膏，同时冷却至30℃以下。将软膏填入15g试管并贮藏备用。
为了制备组合物B，将白软石蜡在80-85℃熔化并且冷却至70-75℃，然后边搅拌边加入溶剂混合物。搅拌所得到的软膏并同时冷却至30℃以下，填入15g试管贮藏备用。
将在2-吡咯烷酮中的卡泊三醇一水合物的溶液与中链甘油三酯和聚氧丙烯-15-硬脂基醚进行混合。
为了制备组合物C，将Sonnecone DM1和微晶蜡在80-85℃熔化，并且在80℃边搅拌边加热在液体石蜡中的DL-α-生育酚的溶液直至熔化，然后加入三乙醇胺。在冷却至70-75℃之后，边搅拌边加入含有卡泊三醇的溶剂混合物。在冷却至约40℃之后，加入薄荷醇并且搅拌所得到的软膏，同时冷却至30℃以下。将软膏填入15g试管并贮藏备用。
为了制备组合物D，将白软石蜡在80-85℃熔化并且冷却至70-75℃，然后边搅拌边加入溶剂混合物。搅拌所得到的软膏并同时冷却至30℃以下，填入15g试管贮藏备用。
组合物
  成分   组合物A  组合物B   组合物C  组合物D
  卡泊三醇一水合物   50μg  50μg   50μg  50μg
  中链甘油三酯   60mg  60mg   60mg  60mg
  N-甲基吡咯烷酮   25mg  25mg
  2-吡咯烷酮   25mg  25mg
  聚氧丙烯-15-硬脂基醚   15mg  15mg   15mg  15mg
  薄荷醇   0.8mg   0.8mg
  三乙醇胺   10mg  10mg   10mg  10mg
  液体石蜡   50mg   50mg
  DL-α-生育酚   0.02mg   0.02mg
  白矿脂(Sonnecone DM1)   739.2mg   739.2mg
  微晶蜡(Multiwax 180MH)   100mg   100mg
  白软石蜡  890mg  890mg
实施例5
透过性研究
为了研究本发明组合物的卡泊三醇的皮肤透过性和渗透性，进行皮肤扩散实验。在研究中使用来自猪耳的全层皮肤。在使用前将耳朵在-18℃冷冻保存。在实验的前一天，将耳朵置于冰箱(5±3℃)中缓慢解冻。在实验当天，使用兽医用毛发剪除去毛发。使用解剖刀清除皮肤的皮下脂肪，从每一个耳朵上切下2片皮肤并且以平衡的顺序将其固定在Franz扩散池上。
基本上以T.J.Franz,“The finite dose technique as a valid in vitromodel for the study of percutaneous absorption in man”,Current Problemsin Dermatology,1978,J.W.H.Mall(Ed.),Karger,Basel,pp.58-68所述的方式使用具有3.14cm2的有效扩散面积和8.6至11.1ml的接收容量的静态Franz型扩散池。对每一个池测量并登记比容。将磁棒置于每一个池的接收室中。在固定皮肤之后，将生理盐水(35℃)填入各接收室中用于皮肤的水合。将池置于控温的水浴器中，控温的水浴器置于设定为400rpm的磁力搅拌器上。水浴器中的循环水保持在35±1℃，从而导致在皮肤表面上的温度约为32℃。1小时后，用接收介质(0.04M等渗磷酸盐缓冲液、pH 7.4(35℃)、含有4%牛血清白蛋白)替换盐水。在研究期间始终维持漏槽状态，即接收介质中的活性化合物的浓度低于化合物在介质中的溶解度的10%。
每一个试验组合物的体外皮肤渗透性重复测6次(即n=6)。在0小时将每一个试验组合物以4mg/cm2的预期剂量涂抹于皮肤膜上。用玻璃刮刀进行涂抹，并且测定组合物的残留量以便得出实际涂抹于皮肤上的组合物的量。
使皮肤透过实验进行21个小时。然后从以下室收集样本：
使用胶带(直径22mm,CuDerm Corp.,Dallas,Texas,USA)通过用胶带剥离10次来收集角质层。使用标准压力将每一个胶带施用于试验区5秒钟并以一次轻柔、连续的动作将其从试验区移除。对于每一个重复的条带，撕去的方向是不同的。然后以相似的方式从皮肤抽查有活性的表皮和真皮。
收集并分析保留在扩散池中的接收液的样本(1ml)。
通过LC质谱测定样本中卡泊三醇的浓度。
结果见图1，其显示了在有活性的皮肤(真皮和表皮)和接收液中发现的卡泊三醇的量占所施用的剂量的％。结果表明，向组合物中加入薄荷醇导致卡泊三醇的皮肤渗透性显著提高。
实施例6
组合物的生物学活性
如图2中所示，Cathelicidin是在人角质细胞中表达的抗微生物肽。当皮肤感染或皮肤屏障被破坏时强烈诱导Cathelicidin的表达。在牛皮癣中，牛皮癣患者的病变皮肤中Cathelicidin的水平增加。已经发现维生素D3或维生素D类似物、例如卡泊三醇通过结合到维生素D受体上可以诱导编码Cathelicidin的基因的表达(参见TT Wang等人,J.Immunol.173(5),2004,pp.2909-2912；J Schauber等人,Immunology 118(4),2006,pp.509-519；Schauber和Gallo,J.Allergy Clin Immunol 122,2008,pp.261-266；M.Peric等人,PloS One 4(7),7月22日,2009,e6340)。已经利用该发现来建立分析方法，其中通过测定编码Cathelicidin的基因的诱导水平测定来自试验组合物的卡泊三醇在人角质细胞中的摄取和生物学活性。
在分析中，将如以上实施例2所述制备的组合物A以10μl的量一式三份地局部涂抹于重建的人表皮上，所述的重建的人表皮由在0.5cm2聚碳酸酯过滤器(可从Laboratories,Nice,France得到)上培养12天的正常的人角质细胞组成。对组织处理2天，然后从聚碳酸酯过滤器分离表皮并且在液氮中进行速冻。从细胞提取RNA并通过常规方法合成cDNA。然后使用来自Applied Biosystems的以下分析方法进行定量实时PCR(qPCR)：CAMP Hs0018038_m1和GAPDH Hs99999905_m1。将Cathelicidin的表达水平标准化为GAPDH并且通过与软膏比较进行相对定量。
结果表明Cathelicidin的生物学活性相对于软膏增加了4.4倍。
实施例7
小型猪中的局部耐受性研究
通过皮肤涂敷每日向小型猪给药4周，由此评估实施例2的组合物A的局部耐受性。每天动物暴露于试验项目8个小时。
在10头SPF小型猪中进行该研究。每一个动物有6个施用部位并且每个施用部位接受250mg容量的试验制剂。
每天记录临床征象并且在开始给药前每天一次并在尸体解剖的当天对施用部位的与红斑和浮肿相关的皮肤反应进行打分。每天记录食物消耗量，并且每周记录体重。在治疗期末，对所有动物进行肉眼尸检并且从组织病理学检查收集皮肤样本。
结果表明在研究期间没有发现有害的治疗相关的临床征象。对于实施例2的组合物A，没有发现与红斑相关的得分。结果暗示本发明的组合物在人类患者中也将有良好的耐受性。

Claims (48)

1.贮藏稳定的、无水的局部组合物，其包含以下组分的均相混合物
(a)治疗有效量的溶解的形式的卡泊三醇；
(b)由脂肪酸酯溶剂、脂肪族烷基醚共溶剂和亲脂性渗透促进剂组成的溶剂混合物，其中：
脂肪酸酯溶剂选自甘油酯、C10-18链烷酸或链烯酸的异丙酯、或者丙二醇酯或其混合物；
脂肪族烷基醚共溶剂是通式I的化合物H(OCH2C(R2)H)xR1，其中R1是直链或支链C1-20烷基，每一个R2单独地是氢或CH3，并且x是2-60的整数；亲脂性渗透促进剂选自N-烷基哌啶酮、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或2-吡咯烷酮；
其中脂肪酸酯溶剂:脂肪族烷基醚共溶剂:渗透促进剂之间的比例在50:25:25至75:10:15的范围内；
组合物中所包含的所述溶剂混合物的量足以有效地溶解所述的卡泊三醇，和
(c)无水的药学上可接受的其它载体。
2.根据权利要求1的组合物，其中脂肪酸酯溶剂由中链甘油三酯组成。
3.根据权利要求1的组合物，其中脂肪酸酯溶剂选自脂肪酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、亚油酸异丙酯、单油酸异丙酯、丙二醇二壬酸酯或其混合物。
4.根据权利要求1的组合物，其中脂肪族烷基醚共溶剂是聚氧丙烯-15-硬脂基醚、聚氧丙烯-11-硬脂基醚、聚氧丙烯-14-丁基醚、聚氧丙烯-10-十六基醚、聚氧丙烯-3-十四烷基醚或聚氧丙烯-5-十六烷基聚氧乙烯醚20。
5.根据权利要求1的组合物，其中的亲脂性渗透促进剂是N-甲基吡咯烷酮。
6.根据权利要求1的组合物，其中组合物中所包含的所述溶剂混合物(b)的量按组合物的重量计在0.1%至15%的范围内。
7.根据权利要求6的组合物，其中组合物中所包含的所述溶剂混合物(b)的量按组合物的重量计在1-14重量%的范围内。
8.根据权利要求7的组合物，其中组合物中所包含的所述溶剂混合物(b)的量按组合物的重量计在2-12重量%的范围内。
9.根据权利要求8的组合物，其中组合物中所包含的所述溶剂混合物(b)的量按组合物的重量计在5-10重量%的范围内。
10.根据权利要求9的组合物，其中组合物中所包含的所述溶剂混合物(b)的量为组合物重量的10%。
11.根据权利要求1的组合物，其中脂肪酸酯溶剂:脂肪族烷基醚共溶剂:渗透促进剂之间的比例为60:15:25。
12.根据权利要求1的组合物，其包含0.5-12%w/w的脂肪酸酯溶剂。
13.根据权利要求12的组合物，其包含1-10%w/w的脂肪酸酯溶剂。
14.根据权利要求13的组合物，其包含2-8%w/w的脂肪酸酯溶剂。
15.根据权利要求14的组合物，其包含4-7%w/w的脂肪酸酯溶剂。
16.根据权利要求15的组合物，其包含5%w/w的脂肪酸酯溶剂。
17.根据权利要求15的组合物，其包含6%w/w的脂肪酸酯溶剂。
18.根据权利要求1的组合物，其包含0.1-5%w/w的脂肪族烷基醚共溶剂。
19.根据权利要求18的组合物，其包含0.2-4%w/w的脂肪族烷基醚共溶剂。
20.根据权利要求19的组合物，其包含1-3%w/w的脂肪族烷基醚共溶剂。
21.根据权利要求20的组合物，其包含1.2-2%w/w的脂肪族烷基醚共溶剂。
22.根据权利要求21的组合物，其包含1.5%w/w的脂肪族烷基醚共溶剂。
23.根据权利要求1的组合物，其包含0.1-6%w/w的渗透促进剂。
24.根据权利要求23的组合物，其包含0.3-5%w/w的渗透促进剂。
25.根据权利要求24的组合物，其包含0.5-4%w/w的渗透促进剂。
26.根据权利要求25的组合物，其包含1-3.5%w/w的渗透促进剂。
27.根据权利要求26的组合物，其包含2-3%w/w的渗透促进剂。
28.根据权利要求27的组合物，其包含2.5%w/w的渗透促进剂。
29.根据权利要求1-28中任意一项的组合物，其进一步包含抗刺激剂。
30.根据权利要求29的组合物，其中抗刺激剂是薄荷醇、桉叶油素或烟酰胺。
31.根据权利要求1-28中任意一项的组合物，其进一步包含能够中和组合物中所存在的酸性杂质或降解产物的试剂。
32.根据权利要求31的组合物，其中所述的试剂是三乙醇胺、氨基丁三醇、单乙醇胺或二乙醇胺。
33.根据权利要求1-28中任意一项的组合物，其中载体包含至少一种石蜡，所述的石蜡选自具有C5至C60的链长、链长峰值由气相色谱所测定在C14-16、C18-22、C28-40和C40-44的烃或其混合物。
34.根据权利要求33的组合物，其中载体包含石蜡，所述的石蜡选自具有C5至C60的链长、链长峰值由气相色谱所测定在C20-22的烃。
35.根据权利要求1-28中任意一项的组合物，其中载体包含石蜡，所述的石蜡选自具有C5至C60的链长、链长峰值由气相色谱所测定在C20-26的烃。
36.根据权利要求1-28中任意一项的组合物，其进一步包含增粘成分。
37.根据权利要求36的组合物，其中增粘成分是蜡。
38.根据权利要求1-28中任意一项的组合物，其进一步包含硅酮蜡或挥发性硅酮油。
39.根据权利要求38的组合物，其中挥发性硅酮油是环甲硅油或二甲基硅油。
40.根据权利要求1-28中任意一项的组合物，其包含0.001-0.5mg/g的卡泊三醇。
41.根据权利要求40的组合物，其包含0.002-0.25mg/g的卡泊三醇。
42.根据权利要求41的组合物，其包含0.005-0.05mg/g的卡泊三醇。
43.贮藏稳定的、无水的局部组合物，其包含
0.003-0.008%w/w卡泊三醇
5-8%w/w中链甘油三酯
1-3%w/w N-甲基吡咯烷酮
1-2%w/w聚氧丙烯-15-硬脂基醚
80-90%w/w石蜡载体。
44.根据权利要求1-28中任意一项的组合物，其进一步包含一种或多种另外的治疗活性成分。
45.根据权利要求44的组合物，其中该另外的活性成分选自抗炎药。
46.根据权利要求45的组合物，其中所述抗炎药选自倍他米松及其酯、氯氟美松或其酯、和氢化可的松或其酯。
47.根据权利要求46的组合物，其中所述抗炎药选自倍他米松戊酸或二丙酸酯、氯氟美松丙酸酯和氢化可的松醋酸酯。
48.根据权利要求45的组合物，其中所述抗炎药是选自甲氧萘丙酸、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、右布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康或萘丁美酮、磷酸二酯酶4抑制剂或p38MAP激酶抑制剂的非甾体抗炎药。
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