KR20170137117A

KR20170137117A - 피부용의 의약 조성물

Info

Publication number: KR20170137117A
Application number: KR1020177030398A
Authority: KR
Inventors: 히데토시 에미; 마사히로 푸지이
Original assignee: 마루호 코 엘티디; 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2015-04-15
Filing date: 2015-11-17
Publication date: 2017-12-12
Also published as: JP6786252B2; SG11201708197QA; TW201636025A; RU2017135118A; RU2017135118A3; US20180280293A1; EP3284468A1; EP3284468A4; PH12017501787A1; BR112017022015A2; JP2016204371A; CN107530362A; WO2016166913A1; CA2982424A1; MX2017013017A; AU2015391330A1

Abstract

비타민 D₃ 화합물과 코르티코스테로이드를 유효성분으로 포함하는 제제로써, 각 유효성분의 안정성이 뛰어나고, 적절한 유효성분의 경피 흡수성을 가지는 피부용 의약 조성물을 제공한다.
피부용의 비수성 조성물로써, (a) 맥사칼시톨, (b) 베타메타손 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1종의 코르티코스테로이드, (c) IOB값 0.07 이상 0.20 미만의 적어도 1종의 저극성 에스테르유, (d) 적어도 1종의 비극성 액상 용매를 함유하는 조성물.

Description

피부용의 의약 조성물

본 발명은 염증성 피부질환(특히 건선)의 치료에 유용한 피부용 의약 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로는 본 발명은 활성형 비타민 D₃ 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 피부 도포용의 의약 조성에 관한 것이다.

건선은 표피세포의 이상 증식ㆍ각화 이상, 및 염증성 세포 침윤 및 혈관증생을 특징으로 하는 염증성 각화증이다. 또, 건선은 관해와 악화를 반복하면서 경과하는 난치성의 피부질환이고, 전형적으로는 피부로부터 조금 부풀어 오른 빨간 발진 위에, 은백색의 인비늘이 부착하고, 비듬과 같이 부슬부슬 벗겨져 떨어지는 증상이 동반된다. 건선치료의 기본은 바르는 약에 의한 외용요법으로, 표피세포의 증식 억제, 분화 유도 작용을 가지는 비타민 D₃ 제제와, 항염증작용을 가지는 코르티코스테로이드 제제와의 병용요법이 주류이다.

비타민 D₃ 화합물과, 코르티코스테로이드는 화확적 성질이 서로 다른 것이 알려져 있다. 예를 들면, pH 안정영역의 차이, 구체적으로는, 비타민 D₃ 화합물은 약 알칼리성에서 안정, 스테로이드는 약산성에서 안정적이라는 차이가 있다. 따라서 양자를 하나의 제제로 배합하면, 어느 하나 또는 양쪽의 품질이 떨어진다는 문제가 발생한다.

그 때문에 양자를 미리 배합한 외용제제의 제조는 곤란하다고 여겨지고, 약국 등에 있어서, 비타민 D₃ 화합물을 함유하는 외용제제와 코르티코스테로이드를 함유하는 외용제제를 사용 시 혼합하고, 환자에게 공급하는 방법이 실시되어 왔다. 그렇지만, 2종류의 외용제제를 혼합하면, 혼합시부터 품질의 저하가 시작되기 때문에, 충분한 약효를 기대할 수 없다는 문제가 있다.

이에 대해서 비타민 D₃ 제제와, 코르티코스테로이드 제제를, 별개의 제제로서 환자에게 처방하고, 한쪽의 제제를 도포한 후, 간격을 두고 다른 쪽의 제제를 도포하도록 환자를 지도하는 것이 생각된다. 그렇지만, 2개의 제제를 다른 시간에 도포하는 방법은 도포하는 것을 잊어 버리기 쉽고, 컴플리언스의 저하가 우려된다. 특히, 건선은 만성 질환이고 외용제제의 사용은 장기에 걸치기 때문에 양쪽의 유효성분을 한 번에 도포할 수 있는 제제가 소망되고 있다.

비타민 D₃ 화합물과 코르티코스테로이드의 양쪽을 포함하는 배합제로서, 특허문헌 1에는 적어도 하나의 비타민 D 또는 비타민 D 유도체와, 적어도 하나의 코르티코스테로이드를 포함하는 피부용 의약 조성물이 개시되어 있다. 구체적으로는 특허문헌 1의 실시예 1에서는, 코르티코스테로이드로서 베타메타손디프로피오네이트를, 비타민 D 유도체로서 칼시포트리올을 포함하고, 추가로, 유동 파라핀, 폴리옥시프로필렌-15-스테아릴에테르, α-토코페롤 및 백색 바셀린을 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 또, 상기 조성물에 포함되는 양쪽의 유효성분은 25℃에서 3개월 또는, 40℃에서 1개월/3개월 보관했을 때에도 매우 안정적이라고 기재되어 있다.

또, 특허문헌 2에도 비타민 D₃ 화합물과, 코르티코스테로이드의 양쪽을 포함하는 배합제로서,

(a) 비타민 D 화합물;

(b) 코르티코스테로이드; 및

(c) N,N-디(C₁-C₈)알킬아미노 치환, (C₄-C₁₈)알킬(C₂-C₁₈)카복시산 에스테르(C₁-C₄)-알킬(C₈-C₂₂)카복시산 에스테르;

를 바셀린 담체 중에 포함하고, 및, 임의로, 광유, 토코페롤 또는 광유 및 토코페롤의 조합을 포함하는 건선의 치료에 적합한 저장 안정 연고가 개시되어 있다.

특허문헌 2의 실시예에서는 특허문헌 2에 따른 연고가 상기 특허문헌 1에 대응하는 시판 제품인 TACLONEX(등록상표) 연고에 필적하는 저장 안정성을 가지는 것이 개시되어 있다. 또, 특허문헌 2의 연고를 사용했을 경우, TACLONEX(등록상표)와 비교해서, 비타민 D₃ 화합물(칼시포트리엔)의 피부 침투가 훨씬 높아지는 것, 그 한편, 코르티코스테로이드(베타메타손디프로피오네이트)의 피부 침투는 낮아진다는 개시되고 있다.

일본 공개특허공보 2002-542293호 일본 공개특허공보 2012-504607호

전술한 바와 같이, 특허문헌 1 및 특허문헌 2에 있어서, 비타민 D₃ 화합물과, 코르티코스테로이드의 양쪽을 포함하는 피부용 조성물이 개시되어 있지만, 아직도, 비타민 D₃ 화합물과, 코르티코스테로이드를 안정적으로 유지할 수 있고, 유효성분의 경피 흡수성이 적절한 범위에 있는 피부용 조성물이 소망되고 있다.

따라서 본 발명은 비타민 D₃ 화합물과 코르티코스테로이드의 양쪽을 포함하는 제제로써, 유효성분의 안정성이 뛰어나고, 적절한 경피 흡수성을 가지는 피부용 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다.

상기 과제를 해결할 수 있는 본 발명의 피부용 조성물은 이하의 구성을 갖는다.

피부용의 비수성 조성물로써,

(a) 맥사칼시톨,

(b) 베타메타손 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1종의 코르티코스테로이드,

(c) IOB값 0.07 이상 0.20 미만의 적어도 1종의 저극성 에스테르유,

(d) 적어도 1종의 비극성 액상 용매,

를 함유하는 조성물.

본 발명에 따른 피부용 조성물은, 상기 저극성 에스테르유(c)과 비극성 액상 용매(d)을 포함하는 것에 의해, 조성물 중에서 2개의 유효성분(a) 및 (b)를 안정적으로 유지할 수 있다.

또, 상기 조성물 중에 포함되는 유효성분(a) 및 (b) 각각의 경피 흡수성이, 임상 현장에서 장기간의 사용 실적이 있고, 유효성 및 안전성이 확립되어 있는 단제 함유 제품의 경피 흡수성과 동일 정도이기 때문에, 본 발명에 따른 조성물은 충분한 유효성에 추가해서, 충분한 안전성도 갖는다.

상기 조성물에 있어서, 상기 저극성 에스테르유(c)의 함유율이 1.5∼4중량%이고, 상기 비극성 액상 용매(d)의 함유율이 2∼15중량%이고, (d)의 함유율이 (c)의 함유율보다 높은 것이 더 바람직하다. 또, 본 명세서에 있어서, 함유율이란 본 발명의 조성물 전체 중량에 대한 각 성분의 중량 비율을 의미한다.

상기 저극성 에스테르유(c)의 바람직한 예로서, 미리스트산 옥틸도데실, 팔미트산 이소스테아릴, 이소스테아린산 헥실데실, 올레산 올레일, 미리스트산 이소세틸, 스테아린산 스테아릴, 올레산 데실, 스테아린산 에틸헥실, 카프르산 세틸, 팔미트산 옥틸, 2-에틸헥산산 세틸, 이소스테아린산 이소프로필, 라우르산 헥실, 팔미트산 이소프로필, 리놀렌산 이소프로필 및 미리스트산 이소프로필로 이루어지는 그룹에서 선택되는 에스테르유를 들 수 있다.

특히, 상기 저극성 에스테르유(c)가 미리스트산 옥틸도데실, 팔미트산 이소스테아릴, 이소스테아린산 헥실데실, 올레산 올레일, 미리스트산 이소세틸 및 스테아린산 스테아릴로 이루어지는 그룹에서 선택되는 것이 바람직하다.

또, 상기 비극성 액상 용매(d)의 바람직한 예로서, 유동 파라핀 및 스쿠알렌을 들 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 추가로, 상온(25℃)에서 고형 또는 반고형의 탄화수소유를 80중량% 이상 포함하는 것이 바람직하다.

또, 상기 탄화수소유로서는 바셀린이 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 바람직한 조성물로서,

상기 성분(b)이 베타메타손 부티르산 에스테르 프로피온산 에스테르이고,

상기 성분(c)이 미리스트산 옥틸도데실 및 올레산 올레일로부터 선택되고, 그 함유율이 1.5∼4중량%이고,

상기 성분(d)이 유동 파라핀 및 스쿠알렌으로부터 선택되어, 그 함유율이 2∼15중량%이며, 또, 80중량% 이상의 바셀린을 포함하고,

상기 성분(c)과 (d)의 중량비가 1:1.3∼4.5인 조성물을 들 수 있다.

또, 본 발명에 따른 특히 바람직한 조성물로서,

상기 성분(c)이 1.5∼2.5중량%의 미리스트산 옥틸도데실이고,

상기 성분(d)이 2.5∼5중량%의 유동 파라핀이며, 또, 90중량% 이상의 바셀린을 포함하고,

상기 성분(c)과 (d)의 중량비가 1:1.3∼2인 조성물을 들 수 있다.

본 발명에 따른 피부용 조성물은 저극성 에스테르유와 비극성 액상 용매를 병용하는 것에 의해, 비타민 D₃ 화합물(맥사칼시톨)과 코르티코스테로이드(베타메타손 또는 그 에스테르)의 양쪽을 안정적으로 유지하고, 각각의 성분에 대해서, 적절한 경피 흡수성을 달성할 수 있다.

도 1은 맥사칼시톨(OCT)의 경피 흡수성을 나타내는 그래프이다.
도 2는 베타메타손 부티르산 에스테르 프로피온산 에스테르(BBP)의 경피 흡수성을 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 조성물, OCT 함유 제제 및 BBP 함유 제제를 각각 심상성 건선 환자에 투여했을 때의, PSI 합계 스코어의 경시적 추이를 나타내는 그래프이다.

본 발명에서 사용되는 맥사칼시톨(a)은 활성형 비타민 D₃ 유도체이고, 이하의 구조식과 화학명을 갖는다. 맥사칼시톨은 특허문헌 1의 실시예에서 사용되고 있는 칼시포트리올보다 안정성이 낮은 것이 알려져 있지만, 본 발명에 따른 조성물은 뛰어난 맥사칼시톨의 안정성을 갖는다.

본 발명의 조성물에 있어서의 맥사칼시톨(a)의 함유율은 0.0005∼0.02중량%가 바람직하고, 0.001∼0.01중량%가 더 바람직하고, 0.002∼0.005중량%가 특히 바람직하다.

본 발명에서 사용되는 코르티코스테로이드(b)는 베타메타손 또는 약학적으로 수용 가능한 그 에스테르이다. 본 발명의 조성물에 있어서의 코르티코스테로이드(b)의 함유율은 0.01∼0.5중량%가 바람직하고, 0.02∼0.25중량%가 더 바람직하고, 0.03∼0.1중량%가 특히 바람직하다. 또, 본 발명의 조성물에 포함되는 코르티코스테로이드(b)는 1종류일 수도, 2종류 이상일 수도 있지만, 1종류인 것이 더 바람직하다.

상기 베타메타손의 에스테르의 예로서, 베타메타손 부티르산 에스테르 프로피온산 에스테르, 베타메타손 길초산 에스테르, 베타메타손 디프로피온산 에스테르, 베타메타손 인산 에스테르 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 코르티코스테로이드는 하기의 구조식과 화학명을 가지는 베타메타손 부티르산 에스테르 프로피온산 에스테르이다.

본 발명의 저극성 에스테르유(c)는 상온(25℃)에서 액상이며, 또, 0.07 이상 0.20 미만(더 바람직하게는 0.16 이하, 특히 바람직하게는 0.10 이하)의 IOB(Inorganic/Organic Balance)값을 갖는다. IOB값은 유기 화합물의 극성 정도를 나타내는 지표이고, IOB값이 낮을 수록 극성이 낮다. IOB값은 IOB값=무기성값/유기성값의 식에 의해 나타내고, 그 산출방법은 「유기 개념도-기초와 응용-」(저자: Yoshio Koda, 산쿄출판 1984년 발행) 등에 기재되어 있다.

본 발명의 저극성 에스테르유(c)를 구성하는 지방족 카복시산과 지방족 알코올은 직쇄일 수도 있고, 분지쇄일 수도 있다. 포화일 수도, 불포화일 수도 있다. 저극성 에스테르유의 예로서, 이하의 표에 기재된 지방산 에스테르를 들 수 있다.

본 발명이 더 바람직한 저극성 에스테르유(c)는 0.10 이하의 IOB값을 가지는 에스테르유이다. 당해 에스테르유의 예로서, C₁₂∼C₂₀(특히 C₁₄∼C₁₈)의 지방족 카복시산과, C₁₄∼C₂₄(특히 C₁₆∼C₂₀)의 지방족 알코올로 이루어지는 에스테르유, 특히, 미리스트산 옥틸도데실, 팔미트산 이소스테아릴, 이소스테아린산 헥실데실, 올레산 올레일, 미리스트산 이소세틸 및 스테아린산 스테아릴을 들 수 있다.

특히 바람직한 저극성 에스테르유(c)는 미리스트산 옥틸도데실과 올레산 올레일이다.

저극성 에스테르유(c)의 함유율은 1.5∼4중량%가 바람직하고, 1.5∼3.5중량%가 더 바람직하고, 2∼3중량%가 특히 바람직하다. 또, 본 발명의 조성물에 포함되는 저극성 에스테르유는 1종류일 수도, 2종류 이상일 수도 있지만, 1종류인 것이 더 바람직하다.

본 발명의 비극성 액상 용매(d)의 예로서는 유동 파라핀, 스쿠알렌을 들 수 있다. 비극성 액상 용매의 함유율의 하한은 2중량%가 바람직하고, 2.5중량%가 더 바람직하고, 3중량%가 특히 바람직하다. 또, 상한은 15중량%가 바람직하고, 13중량%가 더 바람직하고, 12중량%가 특히 바람직하고, 5중량%가 더욱 바람직하다. 이것들의 상한과 하한은 임의로 조합 가능하지만, 더 바람직한 범위는 2.5∼13중량%(특히 5중량% 이하)이고, 특히 바람직한 범위는 3∼12중량%(특히 5중량% 이하)이다. 본 발명의 조성물에 포함되는 비극성 액상 용매(d)는 1종류일 수도, 2종류 이상일 수도 있지만, 1종류인 것이 더 바람직하다.

본 발명에 따른 피부용 조성물은 상기 비극성 액상 용매(d)를 상기 저극성 에스테르유(c) 보다 많이 포함하는 것이 바람직하다. 더 구체적으로는 (c)와 (d)의 중량비가 (c):(d)=1:1.3∼4.5인 것이 더 바람직하고, 1:1.3∼4인 것이 특히 바람직하고, 1:1.3∼2인 것이 더욱 바람직하다. 가장 바람직한 비율은 1:1.5 부근(1:1.4∼1.6)이다.

또, 본 발명에 따른 피부용 조성물은 기제성분으로서, 상온(25℃)에서 고형 또는 반고형의 탄화수소유를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 탄화수소유의 예로서, 바셀린(특히 백색 바셀린), 파라핀 및 겔화 탄화수소를 들 수 있다. 특히 바람직한 탄화수소유는 바셀린(특히 백색 바셀린)이다. 당해 탄화수소유의 함유율은 80∼96중량%가 바람직하고, 84∼95.5중량%가 더 바람직하고, 90∼95중량%가 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 피부용 조성물은 비수성 조성물이기 때문에 실질적으로 물을 포함하지 않는다. 실질적으로 물을 포함하지 않는다는 것은 제조공정에서 의도적으로 물을 첨가하지 않고 있는 것을 의미한다. 따라서 본 발명에 따른 조성물의 함수율은 통상 1중량% 미만(더 바람직하게는 0.5중량% 미만, 특히 바람직하게는 0중량%)이다.

본 발명에 따른 피부용 조성물이 바람직한 제형으로서 연고를 들 수 있다. 본 발명에 따른 피부용 조성물의 도포 회수, 도포량 등은 유효성분의 농도나, 환자의 연령, 체중, 증상이 발생하고 있는 피부의 범위, 증상의 정도에 따라서 적당하게 조절할 수 있다. 통상, 증상이 발생하고 있는 피부에, 1일 1회, 맥사칼시톨로 250㎍(25㎍/g 제제로서 10g) 및 코르티코스테로이드 5mg(0.5mg/g 제제로서 10g)을 넘지 않는 범위에서 적당량(환부를 얇게 덮는 정도의 양)을 도포할 수 있다.

본 발명에 따른 피부용 조성물이 바람직한 예로서, 저극성 에스테르유(c)를 1.5∼4중량%(더 바람직하게는 1.5∼3.5중량 %, 특히 바람직하게는 2∼3중량%), 비극성 액상 용매(d)를 2∼15중량%(더 바람직하게는 2.5∼13중량 %, 특히 바람직하게는 3∼12중량%) 포함하고, 상기 (c)와 (d)의 중량비가 1:1.3∼4.5(더 바람직하게는 1.5∼4)인 비수성 조성물을 들 수 있다. 또, 상기 (c)로서는 IOB값이 0.1 이하의 것이 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 피부용 조성물의 특히 바람직한 예로서,

(a) 맥사칼시톨

(b) 베타메타손 부티르산 에스테르 프로피온산 에스테르,

(c) 1.5∼4중량%(더 바람직하게는 1.5∼3.5중량%)의, 미리스트산 옥틸도데실 및 올레산 올레일로부터 선택되는 저극성 에스테르유,

(d) 2∼15중량%(더 바람직하게는 2.5∼13중량%)의, 유동 파라핀 및 스쿠알렌으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 비극성 액상 용매, 및,

80중량% 이상의 바셀린(바람직하게는 백색 바셀린)을 포함하고,

상기 (c)와 (d)의 중량비가 1:1.3∼4.5(더 바람직하게는 1:1.5∼4)인 비수성 조성물을 들 수 있다.

또, 본 발명에 따른 피부용 조성물의 추거로 바람직한 예로서,

(a) 맥사칼시톨

(b) 베타메타손 부티르산 에스테르 프로피온산 에스테르,

(c) 1.5∼2.5중량%(더 바람직하게는 1.8∼2.2중량%)의 미리스트산 옥틸도데실,

(d) 2.5∼5중량%(더 바람직하게는 2.5∼4중량%)의 유동 파라핀, 및,

90중량% 이상의 바셀린(바람직하게는 백색 바셀린)을 포함하고,

상기 (c)와 (d)의 중량비가 1:1.3∼2(더 바람직하게는 1:1.4∼1.6)인 비수성 조성물을 들 수 있다.

본 발명에 따른 피부용 조성물은 유효성분의 용해 보조제를 포함할 수도 있다. 용해 보조제로서 무수 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 메틸에틸케톤 등을 들 수 있다. 용해 보조제의 함유율은 통상, 0.02∼1중량%일 수 있다.

또, 본 발명에 따른 피부용 조성물은 피부용 외용제에 일반적으로 사용되는 다른 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제의 예로서 항산화제(아스코르브산, 디부틸하이드록시톨루엔, 초산토코페롤 등), 안정화제(에데트산 나트륨, l-멘톨 등), 보존제(파라옥시벤조산 에스테르 등), 착색제(산화 티탄 등) 등을 들 수 있다.

용해 보조제나 다른 첨가제의 총량은 5중량% 이하가 바람직하고, 3중량% 이하가 더 바람직하고, 2중량% 이하가 특히 바람직하다.

또, 선행하는 단락에 있어서, 본 발명의 조성물에서 사용할 수 있는 필수 성분 및 임의 성분의 화합물 이름을 기재했지만, 본 발명의 조성물에는 이들을 임의로 조합시켜서 수득되는 조성물이 포함되며, 또, 필수 성분 및 임의 성분에 대해서 기재한 중량%나 중량비를 임의로 조합시켜서 수득되는 조성물도 포함된다. 또, 수치범위가 복수 기재되어 있는 경우, 각 수치범위의 상한값 또는 하한값도 임의로 조합 가능하다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[ 실시예 1]

비타민 D₃ 화합물과 코르티코스테로이드의 경피 흡수성이, 각 성분을 단독으로 함유하는 기존의 제품(이하, 단제 제품이라 한다)과 동일 정도가 되는 피부용 조성물을 개발하는 것을 목적으로 하고 조성물을 조제했다. 그 이유는 단제 제품은 장기간 임상현장에서 사용되고 있고, 그 유효성 및 안전성이 확실하게 되어 있기 때문이다. 이 때문에, 2가지의 유효성분을 배합한 조성물이, 단제 제품 각각과 동일 정도의 각 유효성분의 흡수성을 가지면, 각 단제 제품을 상회하는 유효성을 기대할 수 있다. 또, 비임상 시험에 있어서, 2가지의 유효성분 사이에 독성적인 상호작용이 존재하지 않는 것이 밝혀지고 있기 때문에, 2가지의 유효성분 각각의 흡수성이, 각 단제 제품과 동일 정도라면, 각 단제 제품과 동일한 임상사용 상의 안전성을 담보할 수 있을 것으로 기대된다. 이에 대해서 2가지의 유효성분 각각의 흡수성이 각 단제 제품보다 낮으면, 각 단제 제품과 동일한 유효성을 담보할 수 없다. 한편, 2가지의 유효성분 각각의 흡수성이 각 단제 제품보다 높으면, 조성물의 안전성을 담보할 수 없다.

따라서 비타민 D₃ 화합물(맥사칼시톨, 이하, OCT) 및 코르티코스테로이드(베타메타손 부티르산 에스테르 프로피온산 에스테르, 이하, BBP)의 양쪽을 포함하는 제제에 대해서, 각 유효성분의 경피 흡수성을, 각각을 단독으로 포함하는 기승인 제품(옥사롤 연고 및 Antebate 연고)을 사용했을 경우와 동일 정도로 하는 것을 목표로 제재 설계를 실시했다. 옥사롤 연고 중에서는 OCT가 용해된 상태에서, Antebate 연고에서는 BBP가 분산된 상태에서 존재하기 때문에, OCT를 용해형, BBP를 분산형으로 포함할 수 있는 용제를 발견하기 위해서, 실험을 실시했지만, 단일 용제를 사용해서 소망하는 조성물을 실현시키는 것은 곤란했다. 검토 결과, 비극성(IOB=0)의 액상 용매와, 저극성 (0.07≤IOB<0.2)의 에스테르유를 사용하는 것에 의해, 소망하는 조성물을 얻는 것에 성공했다.

표 2에, 본 발명에 따른 조성물의 예(No.1 및 No.2)를 나타낸다. 또, No.3은 본 발명의 저극성 에스테르유의 대신에, 중쇄 지방산 트리글리셀라이드(IOB값이 0.2보다 높은 중극성 에스테르유)를 포함하는 비교 조성물이고, No.4는 저극성 에스테르유를 포함하지 않는 비교 조성물이다. 각 조성물의 제형은 모두 연고이다. OCT와 BBP의 용해형ㆍ분산형은 현미경 관찰에 의해 확인했다.

표 2의 각 조성물의 조제 순서를 이하에 나타낸다.

[조성물의 조제]

(조성물 No.1) OCT를 무수 에탄올에 용해한 후, 당해 용액을 미리스트산 옥틸도데실에 첨가하고, 혼합했다. 또, BBP를 유동 파라핀에 첨가하고, 혼합했다. 이것들의 OCT 혼합물 및 BBP 혼합물을, 별도 70℃에서 용융한 백색 바셀린에 첨가하고, 실온이 될 때까지 교반하면서 냉각했다.

(조성물 No.2) 유동 파라핀을 스쿠알렌으로 바꾼 것 이외는 조성물 No.1에 준해서 제조했다.

(조성물 No.3) OCT를 무수 에탄올에 용해한 후, 당해 용액 및 BBP를 중쇄 지방산 트리글리셀라이드에 첨가하고, 혼합했다. 상기 혼합물을 별도 70℃에서 용융한 백색 바셀린에 첨가하고, 실온이 될 때까지 교반하면서 냉각했다.

(조성물 No.4) 중쇄 지방산 트리글리셀라이드를 유동 파라핀으로 바꾼 것 이외는 조성물 No.3에 준해서 제조했다.

표 2에 나타내는 안정성(각 유효성분의 보관 후의 잔존율)은 이하의 시험에 의해 확인했다.

[조성물 중의 유효성분(a) 및 (b)의 안정성 시험]

No.1∼No.4의 조성물에 대해서, 가속 조건하에서의 유효성분(a) 및 (b)의 안정성 시험을 실시했다. 조성물을 40℃ㆍ75% RH로 설정한 항온 항습기에 일정 기간 보관한 후의 유효성분(a) 및 (b)의 함량을 측정했다.

유효성분(a)을 측정하기 위해서, 각 시료 약 0.5 g에 헥산 용액(3-tert-부틸-4-하이드록시아니솔의 헥산 용액), 아세토니트릴 및 내표준 용액을 첨가해서 흔들어 섞고, 아세토니트릴층을 분취했다. 실온 하에서 용매를 감압증류 후, 건고물에 헥산: 1-부탄올(19:1) 혼합액을 첨가해서 녹이고, 시료용액으로 했다. 고속 액체 크로마토그래프법(칼럼; TSKgel OH-120(TOSOH CORPORATION.), 검출 파장; 265nm, 이동상; 헥산: 1-부탄올: 아세트산(100)=19:1:1의 혼합액)에 의해, 각 시료용액 중에 포함되는 유효성분(a)의 양을 측정하고, 초기값에 대한 잔존율(%)을 산출했다.

또, 유효성분(b)을 측정하기 위해서, 각 조성물 약 1 g에 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 내표준 용액을 첨가해서 흔들어 섞고, 이 액을 멤브레인 필터로 여과하고, 시료용액으로 했다. 고속 액체 크로마토그래프법(칼럼; XBridge C18(Nihon Waters K.K.), 검출파장; 240nm, 이동상; 물:아세토니트릴:테트라하이드로푸란=13:6:2의 혼합액)에 의해, 각 시료용액 중 에 포함되는 유효성분(b)의 양을 측정하고, 초기값에 대한 잔존율(%)을 산출했다.

표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물 No.1 및 No.2는 40에 26주(약 6개월) 보존한 경우에도, 각 유효성분의 잔존율이 높았다. 이에 대해서 저극성 에스테르유를 포함하지 않는 No.4의 비교 조성물은 OCT의 안정성이 떨어지고 있었다.

[ 실시예 2]

[ 털없는 마우스를 사용한 in vivo 경피 흡수성 시험]

실시예 1에서 제조한 No.1∼No.4의 조성물 경피 흡수성 시험을 실시하고, OCT를 단독으로 포함하는 시판품(옥사롤 연고: 0.0025중량%의 OCT 함유), 및, BBP를 단독으로 포함하는 시판품(Antebate 연고: 0.05중량%의 BBP 함유)의 경피 흡수성과 비교했다.

털없는 마우스에 마취 하에서 플래스틱제의 프레임(4㎠)을 고정했다. 프레임 내에 시료 20mg를 경피 투여한 후, 프레임을 점착성 붕대로 고정했다. 1, 4 및 8시간 경과 후에, 마취 하에서 70% 에탄올을 담근 면화(코튼)에 의해 투여부의 피부표면을 닦아냈다. 털없는 마우스를 방혈 치사시킨 후, 투여부의 피부를 채취했다. 채취한 피부를 아세토니트릴 중에서 균질화한 후, 액상을 채취했다. 액상을 건고후, 용해 용매(아세토니트릴)에 용해시켜서, 시료용액으로 했다. 이것을 액체 크로마토그래프/이중질량분석(LC/MS/MS)법으로 측정하고, 피부 중 OCT 및 BBP 농도를 산출했다.

측정 조건은 아래와 같이 실시했다.

상기 경피 흡수성 시험의 결과를 표 4 및 도 1, 2에 나타낸다. 또, 조성물 No.1∼4에 대해서, OCT와 BBP의 양쪽의 경피 흡수성이 옥사롤 연고 및 Antebate 연고와 동일 정도 인지의 여부를 평가했다. 구체적으로는, 각 측정 시간(1시간, 4시간, 8시간)에 있어서, OCT와 BBP의 피부 중 농도 각각이, 옥사롤 연고를 사용했을 경우의 OCT의 피부 중 농도, 및, Antebate 연고를 사용했을 경우의 BBP의 피부 중 농도의 ±20% 이내에 있는 경우를, 동일 정도로 평가했다. 표 4 중의 (1) 및 (2)에 있어서의 *는 측정값이 ±20% 이내에 들어가지 않은 것을 나타낸다. 또 표 4 중의 (3)에 있어서의 ○는 각 유효성분의 경피 흡수성이 각 단제 제품과 동일 정도라고 평가할 수 있는 조성물을 나타내고, ×는 동일 정도라고 평가할 수 없는 조성물을 나타낸다.

표 4에 나타낸 바와 같이 본 발명의 조성물 No.1과 No.2는 각 유효성분의 경피 흡수성이 각 단제 제품의 경피 흡수성과 동일 정도가 되었다. 이에 대해서 중극성의 중쇄 지방산 트리글리셀라이드를 포함하는 No.3의 비교 조성물 및 저극성 에스테르유를 포함하지 않는 No.4의 비교 조성물의 경피 흡수성은 각 단제 제품과 동일 정도가 되지 않았다.

[ 실시예 3]

표 5에 나타내는 조성물(연고)을 조제했다. 표 중의 No.5 및 No.6의 조성물은 본 발명에 따른 조성물이고, No.7은 저극성 에스테르유 대신에, 특허문헌 1의 실시예에서 사용된 폴리옥시프로필렌-15-스테아릴에테르(PPG-15스테아릴에테르)을 사용한 비교 조성물이다.

조성물 No.5는 조성물 No.1에 준해서 제조하고, 조성물 No.6 및 No.7은 미리스트산 옥틸도데실을 올레산 올레일 또는 PPG-15스테아릴에테르로 바꿔 놓은 이외는, 조성물 No.1에 준해서 제조했다.

또, No.5∼No.7의 조성물에 대해서, 이하의 방법으로 OCT 및 BBP의 안정성(보관 후의 잔존율)을 확인했다.

[조성물 중의 유효성분(a) 및 (b)의 안정성 시험]

조성물을 50℃로 설정한 항온 항습기에 8주간 보관한 후의 유효성분(a) 및 (b)의 함량을 측정했다.

유효성분(a) 및 (b)를 측정하기 위해서, 각 시료 약 0.5g에 헥산 용액(3-tert-부틸-4-하이드록시아니솔의 헥산 용액), 아세토니트릴 및 내표준 용액을 첨가해서 흔들어 섞고, 아세토니트릴층을 분취했다. 실온하에서 용매를 감압증류 후, 건고물에 헥산:1-부탄올(19:1) 혼합액을 첨가해서 녹이고, 시료용액으로 했다. 고속 액체 크로마토그래프법(칼럼; TSKgel OH-120(TOSOH CORPORATION.), 검출 파장; 265nm, 이동상; 헥산:1-부탄올:아세트산(100)=19:1:1의 혼합액)에 의해, 각 시료용액 중에 포함되는 유효성분(a) 및 (b)의 양을 측정하고, 초기값에 대한 잔존율(%)을 산출했다.

표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물 No.5 및 No.6은 50℃ 와 같은 가혹한 온도에서 8주간 보존한 후에도, 각 유효성분의 잔존율이 높았지만, 비교 조성물 No.7은 OCT의 잔존율이 낮았다.

상기 실시예의 결과로부터, 유효성분으로서 맥사칼시톨과 베타메타손계 스테로이드를 포함하는 조성물에 있어서, 저극성 에스테르유와 비극성 액상 용매를 병용하는 것에 의해서， 각 유효성분의 안정성이 뛰어나며, 또, 각 유효성분의 경피 흡수성이 각 단제 제품과 동일 정도가 되는 피부용 조성물을 제공할 수 있음을 알았다.

[ 실시예 4]

심상성 건선 환자를 대상으로, 본 발명에 따른 상기 조성물 No.5(OCT를 0.0025% 및 BBP를 0.05% 포함하는 연고; 이하, No.5 연고)의 유효성을, OCT를 단독으로 포함하는 연고(0.0025% OCT; 이하, OCT 연고)의 유효성 및 BBP를 단독으로 포함하는 연고(0.05% BBP; 이하, BBP 연고)의 유효성과 비교했다.

표 6에, 임상시험 실시 계획의 개요, 도 3에 4주간의 임상시험에서 수득된 PSI(Psoriasis Severity Index: 건선병변의 피부소견(홍반, 침윤/비후, 인비늘)의 중증도를 스코어화하는 평가 지표)의 경시 추이를 나타낸다. 또, OCT 연고를 1일 2회 투여한 것은, OCT 연고의 승인 용법이 「통상 1일 2회」이기 때문이다. 한편, BBP 연고의 승인 용법은 「1일1∼수회」이지만, BBP가 분류되는 very strong 클래스의 스테로이드는 1일 1회 투여와 1일 2회 투여로 유효성에 큰 차이가 없다고 보고되고 있는 것 및 스테로이드의 부작용을 감소시키는 관점으로부터는 스테로이드의 투여량은 적은 것이 좋다고 보고되고 있는 것으로부터, BBP 연고의 투여 횟수는 1일 1회로 했다. 동일하게, No.5 연고의 투여 횟수도 1일 1회로 했다.

도 3 에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물(No.5 연고)은 투여 1주후에서 양 단제 제품(BBP 연고, OCT 연고)보다도 큰 개선 효과를 나타내고, 4주 후의 PSI 합계 스코어에 있어서, 본 발명의 조성물은 양 단제 제품보다 우위하게 뛰어난 유효성을 나타냈다. 또, No.5 연고그룹에서 발현한 주된 유해사례는 비인두염 및 혈중 코르티솔 감소이었지만, 모두 경도이고, 양 단제 제품과 비교해서 발현율에 큰 차이는 인정되지 않고, 본 발명의 조성물 안전성은 양 단제 제품과 동일 정도로 생각되었다.

(산업상의 이용가능성)

본 발명에 따른 피부용 조성물은 화확적 성질이 서로 다른 맥사칼시톨과, 베타메타손계 스테로이드의 양쪽을 안정적으로 유지할 수 있으며, 또, 양쪽의 유효성분 경피 흡수성이 적절한 범위 내에 있기 때문에, 각 유효성분을 단독으로 포함하는 단제 제품을 2종류 사용하지 않아도 뛰어난 약효를 실현할 수 있다.

Claims

피부용의 비수성 조성물로써,
(a) 맥사칼시톨,
(b) 베타메타손 및 그 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 1종의 코르티코스테로이드,
(c) IOB값 0.07 이상 0.20 미만의 적어도 1종의 저극성 에스테르유,
(d) 적어도 1종의 비극성 액상 용매,
를 함유하는 조성물.
제1 항에 있어서,
상기 저극성 에스테르유(c)의 함유율이 1.5∼4중량%이고, 상기 비극성 액상 용매(d)의 함유율이 2∼15중량%이고, (d)의 함유율이 (c)의 함유율 보다 높은 조성물.
제1 항 또는 제2 항에 있어서,
상기 저극성 에스테르유(c)가 미리스트산 옥틸도데실, 팔미트산 이소스테아릴, 이소스테아린산 헥실데실, 올레산 올레일, 미리스트산 이소세틸, 스테아린산 스테아릴, 올레산 데실, 스테아린산 에틸헥실, 카프르산 세틸, 팔미트산 옥틸, 2-에틸헥산산 세틸, 이소스테아린산 이소프로필, 라우르산 헥실, 팔미트산 이소프로필, 리놀렌산 이소프로필 및 미리스트산 이소프로필로 이루어지는 그룹에서 선택되는 조성물.
제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 저극성 에스테르유(c)가 미리스트산 옥틸도데실, 팔미트산 이소스테아릴, 이소스테아린산 헥실데실, 올레산 올레일, 미리스트산 이소세틸 및 스테아린산 스테아릴로 이루어지는 그룹에서 선택되는 조성물.
제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서,
비극성 액상 용매(d)가 유동 파라핀 및 스쿠알렌으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 조성물.
제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에 있어서,
추가로, 25℃에서 고형 또는 반고형의 탄화수소유를 80중량% 이상 포함하는 조성물.
제6 항에 있어서,
상기 탄화수소유가 바셀린인 조성물.
제1 항에 있어서,
상기 성분(b)이 베타메타손 부티르산 에스테르 프로피온산 에스테르이고,
상기 성분(c)이 미리스트산 옥틸도데실 및 올레산 올레일로부터 선택되고, 그 함유율이 1.5∼4중량%이고,
상기 성분(d)이 유동 파라핀 및 스쿠알렌으로부터 선택되고, 그 함유율이 2∼15중량%이며, 또,
80중량% 이상의 바셀린을 포함하고,
상기 성분(c)과 (d)의 중량비가 1:1.3∼4.5인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1 항에 있어서,
상기 성분(b)이 베타메타손 부티르산 에스테르 프로피온산 에스테르이고,
상기 성분(c)이 1.5∼2.5중량%의 미리스트산 옥틸도데실이고,
상기 성분(d)이 2.5∼5중량%의 유동 파라핀이며, 또,
90중량% 이상의 바셀린을 포함하고,
상기 성분(c)과 (d)의 중량비가 1:1.3∼2인 것을 특징으로 하는 조성물.