KR101749514B1 - 비타민 ｄ 유사체 및 코르티코스테로이드를 포함하는 약제학적 분무 조성물 - Google Patents

비타민 ｄ 유사체 및 코르티코스테로이드를 포함하는 약제학적 분무 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생물학적 활성 비타민 D 유도체 또는 유사체 및 코르티코스테로이드를 포함하는 국소 분무 조성물, 및 피부 질환 및 피부 병태의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다. 상기 분사물은 특히 디메틸 에테르, 디에틸 에테르 및 메틸에틸 에테르 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 추진제를 포함하고 추가로 상기 추진제 중에 가용화되거나 현탁된 약제학적으로 허용되는 지질 담체를 포함한다.

Description

비타민 Ｄ 유사체 및 코르티코스테로이드를 포함하는 약제학적 분무 조성물{A PHARMACEUTICAL SPRAY COMPOSITION COMPRISING A VITAMIN D ANALOGUE AND A CORTICOSTEROID}
본 발명은 생물학적 활성 비타민 D 유도체 또는 유사체 및 코르티코스테로이드를 포함하는 국소 분무 조성물, 및 피부 질환 및 피부 병태의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
건선은 과다각화증으로부터 초래된 홍반성, 건성, 스케일링 플라크(scaling plaque)를 나타내는 만성 염증성 피부 질환이다. 플라크는 팔꿈치, 무릎 및 두피에서 가장 흔하게 발견되지만, 보다 광범위한 병변은 신체의 다른 부위, 특히 요천추 영역에서 나타날 수 있다. 경증 내지 중증 건선의 가장 일반적인 치료는 활성 성분으로서 코르티코스테로이드를 함유하는 조성물의 국소 적용을 포함한다. 효과적인 반면, 코르티코스테로이드의 적용은 피부 위축, 튼살, 여드름상 발진, 입주위 피부염, 피부 진균 및 세균의 과성장, 색소성 피부의 저색소 침착 및 주사(rosacea)와 같은 다수의 부작용의 단점을 갖는다.
그러나, 다년간 이로운 비-스테로이드성 건선 치료에는 칼시포트리올이 용액 중에 존재하는 연고 조성물(LEO Pharma에 의해 Daivonex® 또는 Dovonex® 연고로서 시판됨) 또는 크림 조성물(LEO Pharma에 의해 Daivonex® 또는 Dovonex® 크림으로서 시판됨)로 제형화된 비타민 D 유사체 화합물, 칼시포트리올을 사용한 국소 치료가 존재해왔다. 연고 조성물의 용매는 피부로의 활성 성분의 침투를 향상시켜 효능을 개선시키는 이점을 갖지만, 피부 자극제로서 작용하는 것으로도 알려져 있는 프로필렌 글리콜이다. 따라서, 국소 조성물 중의 프로필렌 글리콜의 포함은 환자에게 접촉성 피부염을 빈번하게 발생시키고(한 연구는 12.5%의 프로필렌 글리콜에 대한 다수의 자극 반응을 보고함, 참조예: M. Hannuksela et al., Contact Dermatitis 1, 1975, pp. 112-116), 자극 반응의 수는 프로필렌 글리콜이 고농도로 사용되는 경우에 증가하는 것(J. Catanzaro and J. Graham Smith, J. Am. Acad. Dermatol. 24, 1991, pp. 90-95에 검토된 바와 같음)으로 보고되어 왔다. 특히, 프로필렌 글리콜의 존재로부터 초래되는 피부로의 칼시포트리올의 개선된 침투로 인하여, Daivonex® 연고가 건선성 병변의 치료에 있어서 Daivonex® 크림보다 효율적이지만, 유의한 비율의 건선 환자에서 피부 자극도 야기하는 것으로 밝혀졌다.
보다 최근에는 상표명 Daivobet® 연고 하에 건선 치료용 복합 제품이 LEO Pharma에 의해 시판되고 있다. 상기 제품은, 칼시포트리올이 폴리옥시프로필렌-15-스테아릴 에테르에 용해되고 베타메타손 디프로피오네이트가 현탁액으로서 존재하는 연고 조성물로 제형화된 칼시포트리올 및 베타메타손 디프로피오네이트를 활성 성분으로서 포함한다. 복합 제품의 효능이 그 자체의 활성 성분 중 어느 하나의 효능에 대해 현저하게 우수한 반면, 연고는 환부의 피부에의 연장된 문지름을 요구하므로 번거로운 것으로 여겨질 수 있고, 많은 환자들, 특히 광범위한 건선 병변을 지닌 환자들은 분무 조성물에 의해 제공되는 바와 같이 보다 용이한 적용을 선호할 것이다. Daivobet® 연고는 칼시포트리올의 화학적 안정성에 유해한 것으로 밝혀진(참조예: 국제 특허 출원 공보 제WO 00/64450호의 실시예 2) 프로필렌 글리콜과 같은 임의의 침투 증진제를 함유하지 않는다. 피부로의 활성 성분의 침투가 시판 제품에 비해 개선된 제형 비히클을 제공함으로써 2종의 활성 성분의 병용물의 생물학적 효능을 추가로 개선시키는 것이 바람직한 것으로 여겨진다.
국제 특허 출원 공보 제WO 00/64450호에는 활성 성분들 둘 다가 화학적으로 안정한 비히클을 함유하는 용매 중에서 제형화된 비타민 D 유사체 및 코르티코스테로이드를 포함하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 상기 조성물의 바람직한 실시형태는 연고이고, 연고에 비해 향상된 특성을 갖는 분무 조성물의 제공에 대해서는 언급되어 있지 않다.
미국 특허 출원 공보 제US 2005/0281749호에는 1종 이상의 오일로 이루어진 오일상에 가용화된 코르티코스테로이드 및 비타민 D 유도체를 포함하는 분무 조성물이 기재되어 있다. 오일은 식물성 오일, 미네랄 오일, 동물성 오일, 합성 오일 또는 실리콘 오일로부터 선택될 수 있다. 폐쇄(occlusion)를 제공하는 것이 바람직할 수 있다는 것은 제안되어 있지 않고, 따라서 반-고체 및 밀봉(occlusive) 부형제를 조성물에 첨가하는 것도 제안되어 있지 않다. 조성물이 향상된 침투 특성을 나타내는지의 여부에 대한 지표는 존재하지 않는다.
미국 특허 출원 공보 제US 2005/0281754호에는 알콜상 및 오일상을 포함하는 비히클 중에 제형화된 코르티코스테로이드 및 비타민 D 유도체를 포함하는 분무 조성물이 기재되어 있다. 알콜상은 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올로 이루어진다. 오일상은 미네랄 오일, 식물성 오일 또는 합성 오일로 이루어질 수 있다. 조성물에 반-고체 및 밀봉 부형제를 포함시키는 것에 대한 제안은 존재하지 않고, 조성물이 향상된 침투 특성을 나타내는지의 여부에 대한 지표도 존재하지 않는다.
본 발명의 목적은, Daivobet® 연고에 비해 우수한 피부 침투 및 생물학적 활성 특성을 갖지만, 프로필렌 글리콜과는 다르게, 비타민 D 유도체 또는 유사체, 또는 코르티코스테로이드 중 어느 하나의 화학적 안정성에 유해하지 않은 활성 성분에 대한 용매를 함유하는, 비타민 D 유도체 또는 유사체 및 코르티코스테로이드를 활성 성분으로서 포함하는 국소 분무 조성물을 제공하는 것이다.
사람 피부, 특히 외층, 각질층은 미생물 병원체 및 독성 화합물의 침투에 대해 효과적인 차단층을 제공한다. 피부의 이러한 특성이 일반적으로 유리하지만, 피부 질환을 앓고 있는 환자의 피부에 적용된 활성 성분의 다량(최상이 아닌 경우)이 그 활성을 발휘하는 피부의 바이어블 층(viable layer)으로 침투할 수 없는 점에서 약제의 경피 투여를 복잡하게 한다. 진피 및 표피로의 활성 성분의 적당한 침투를 확보하기 위해서, 전형적으로 알콜 형태의 용매, 예를 들면, 에탄올 또는 디올, 예를 들면 프로필렌 글리콜의 존재시, 활성 성분을 용해된 상태로 포함하는 것이 일반적으로 바람직하다. 프로필렌 글리콜은 널리 알려진 침투 증진제, 즉 각질층에 침투하여 비히클 중의 치료학적 활성 성분 등의 저-분자 성분을 표피로 "드로잉"할 수 있는 물질이다. 프로필렌 글리콜은 그 자체로 유의한 피부 자극을 발생시키고, 또한 비히클 중의 저-분자 성분 및 잠재적 자극 성분을 "드로잉"하여 프로필렌 글리콜을 포함하는 종래 비히클의 전체적인 자극성 효과를 초래할 수 있다. 이러한 이유로, 염증성 피부 질환의 치료를 위해 의도된 조성물의 용매로서의 프로필렌 글리콜의 존재는 염증성 반응을 악화시킬 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 칼시포트리올 등의 비타민 D 화합물의 안정성에 유해한 프로필렌 글리콜 등의 종래 침투 증진제의 부재시에 Daivobet® 연고에 비해 향상된 활성 성분의 침투 및 생물학적 활성을 갖는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 비타민 D 유도체 또는 유사체 및 코르티코스테로이드 둘 다가 유의하게 열화(degrade)되지 않을 조성물을 제공하는 것이다. 예를 들면, 국제 특허 출원 공보 제WO 00/64450호에는 비타민 D 화합물은 산성 환경에서 또는 제형 비히클 중의 산 반응성 성분 또는 불순물의 존재시에 화학적으로 불안정하다는 것이 잘 알려져 있다. 유사하게, 코르티코스테로이드는 알칼리성 환경에서 또는 제형 비히클 중의 알칼리 반응성 성분 또는 불순물의 존재시에 화학적으로 불안정하다는 것이 잘 알려져 있다. 상기 성분 둘 다를 포함하는 조성물에 있어서, 화학적 불안정성 문제는 산 또는 알칼리 중화제를 각각 첨가함으로써 쉽게 해결될 수 없다. 반대로, 어느 활성 성분에 대해서건 간에 활성 성분들의 화학적 안정성에 유해한 성분이 포함되지 않도록, 조성물에 포함시키기 위한 부형제의 선택에 주의를 기울여야 한다.
상기 열거된 참조문헌에 기재되어 있는 분무 조성물과는 다르게, 본 발명의 목적은 유의한 양의 밀봉성의 및 반-고체 담체 부형제를 함유하는 분무 조성물을 제공하는 것이며, 이는 공지되어 있는 오일성 분무 제형은 적용시 비-환부에 퍼질 가능성이 있고, 한편 반-고체 성분은 본 발명의 조성물을 덜 "흐르게" 하여 활성 성분이 피부 환부에 우선적으로 적용될 수 있기 때문이다.
따라서, 한 양상에서 본 발명은, 치료학적 유효량의 비타민 D 유도체 또는 유사체 및 치료학적 유효량의 코르티코스테로이드를 포함하는, 분무가능한, 저장 안정성의, 실질적으로 무수인 국소 조성물에 관한 것이고, 상기 비타민 D 유도체 또는 유사체 및 코르티코스테로이드는 디메틸 에테르, 디에틸 에테르 및 메틸에틸 에테르로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 추진제, 또는 디메틸 에테르, 디에틸 에테르 및 메틸에틸 에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제1 추진제와 C3-5 알칸, 하이드로플루오로알칸, 하이드로클로로알칸, 플루오로알칸 및 클로로플루오로알칸으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제2 추진제를 포함하는 추진제 혼합물에 용해되어 있고, 상기 조성물은 상기 추진제 또는 추진제 혼합물에 가용화되거나 현탁된 약제학적으로 허용되는 지질 담체를 추가로 포함하며, 상기 지질 담체는 피부에 적용시 추진제의 증발이 적용 부위에 반-고체 밀봉층(occlusive layer)을 형성하는 1종 이상의 지질을 포함한다.
본 발명의 조성물은 놀랍게도, 종래 침투 증진제의 부재시에도 시판 Daivobet® 연고에 비해 활성 성분의 향상된 침투를 용이하게 하는 것으로 밝혀졌다. 현재, 향상된 침투는 추진제 또는 추진제 혼합물의 적용 및 증발 후 피부 상의 활성 성분의 과포화 용액의 형성의 결과일 수 있는 것으로 생각된다(참조예: Reid et al., Pharm. Res. 25(11), 2008, pp. 2573-2580). 추가로, 추진제(들) 자체가 활성 성분을 피부로 이끄는 침투 증진제로서 작용할 수 있는 것으로 생각된다. 마지막으로, 적용 부위에서의 반-고체 밀봉층의 형성은 활성 성분의 침투에 기여할 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 피부 질환 또는 피부 병태의 치료시에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은, 전형적으로는 용기 본체(container body) 및 밸브 어셈블리(valve assembly)를 포함하는 유형인, 에어로졸 용기로부터 분배될 수 있다. 용기 본체는 바람직하게는 화학적 불활성 코팅 재료로 라이닝되어 바디와 조성물 사이의 상호작용으로 인한 조성물의 분해를 피할 수 있는, 예를 들면 금속 바디를 포함할 수 있다.
밸브 어셈블리는 밸브 컵(간혹 마운팅 컵으로 지칭하는 경우도 있음), 밸브 스템이 제공된 밸브 바디 또는 하우징, 스프링, 딥 튜브 및 액츄에이터(actuator)를 포함할 수 있다. 내부 개스킷이 통상적으로 밸브 스템의 구멍을 밀봉하지만, 액츄에이터가 작동되는 경우, 밸브 스템이 이동하여 구멍이 덮히지 않게 된다. 일단 노출되면, 용기 본체의 추진제에 의해 발휘된 압력은 조성물을 구멍을 통해 딥 튜브 및 밸브 스템으로 유동시키고 액츄에이터를 통해 배출시킨다. 이해되는 바와 같이, 액츄에이터가 방면되는 경우, 밸브 스프링은 밸브 스템을 구멍이 다시 밀봉되는 위치로 되돌린다.
밸브 스템 및 액츄에이터는 각각 1개 이상의 구멍(오리피스) 및 채널을 포함하고, 이의 수, 크기 및 형태는 특정 조성물 제형의 물리적 특성을 고려하여 밸브를 통한 유속 및 액츄에이터로부터 나오는 분사물의 특성 둘 다를 제어하도록 결정한다.
분사 패턴 및 유속은 액츄에이터의 출구 오리피스에 장착되는 별도의 인서트 수단에 의해 제어될 수 있고, 이것은 액츄에이터 어셈블리에 말단 오리피스를 제공한다. 출구에 이르는 인서트를 통한 채널은 전형적으로 액츄에이터의 바디의 채널보다 직경이 좁은 부분을 포함하여 액츄에이터 채널로부터 인서트 채널로 나오는 유체가 스월링되어 액적으로 부서지도록 한다. 조성물이 전진하여 보다 일반적인 회전 운동보다는 전진 운동으로 말단 오리피스로부터 배출되도록 인서트를 프로파일링, 예를 들면 스텝핑할 수 있다. 이것은 균일하거나 솔리드 분무 패턴을 초래하여 사용자가 치료되는 피부의 부위에 조성물을 보다 우수하게 집중시킬 수 있게 한다.
본 발명에 따른 조성물의 흡입은 바람직하지 않으므로, 유체 채널, 오리피스, 인서트 등의 치수는 배출시 미세 미스트의 생성을 피하도록 선택되는 것이 바람직하다.
밸브 어셈블리는 액츄에이터의 각각의 액츄에이션으로 분배되는 조성물의 계량된 양만을 허용하는 계량 밸브를 포함할 수 있다.
저장, 안전 및/또는 위생의 이유로, 액츄에이터는 개별의 또는 이에 내장된 보호성 후드 또는 오버캡과 함께 제공될 수 있다. 오버캡은 말단 오리피스가 닫히는 제1 위치로부터 오리피스가 노출되는 제2 위치로 이동될 수 있고; 제2 위치에서 커버는 분무 영역을 제한함으로써 유도 노즐로서도 기능할 수 있다. 액츄에이터 자체는 단순 버튼 액츄에이터를 포함할 수 있거나, 예를 들면 플립-탑 또는 트위스트-락을 포함할 수 있다. 다른 배열에 있어서, 내장 핑거 액츄에이터를 갖는 오버캡이 용기에 확보되어 아래의 액츄에이터 버튼을 덮을 수 있다. 오버캡 하측은 예를 들면, 오퍼레이터의 손가락 압력으로 인한 이동시 액츄에이터 버튼에 접촉하여 밸브를 열기 위한 복수의 돌기를 포함할 수 있다.
대안으로, 또는 이에 추가로, 액츄에이터는 밸브가 의도적으로 또는 우연히 작동되는 것이 방지되는 제1 위치와 제2 작동 위치 사이에서 이동될 수 있다. 예를 들면, 밸브 어셈블리 부분은, 한 회전 위치에서 제품이 분배되도록 액츄에이터가 작동될 수 있는 하나의 회전 위치에서와 같은 밸브 스템 쯤에서 회전가능할 수 있는 한편 다른 회전 위치에서는 액츄에이터가 용기 상의 돌기 또는 교대(abutment)와 정렬되어 액츄에이션이 방지되도록 액츄에이터 주변을 회전할 수 있다. 이러한 "트위스트 및 분무" 메커니즘은 개구 및 밀봉 위치의 촉각 또는 가청 지표를 포함할 수 있다.
에어로솔 용기의 처음 사용 전에 파괴되어야만 하는 파손-흔적 탭(tamper-evidence tab)의 포함이 바람직하다.
도 1a 및 도 1b는 연속상(도 1a) 및 연속상과 분산상의 혼합물(도 1b)로의 상이한 비율의 DME 및 부탄으로의 100% 디메틸 에테르(DME)에서의 칼시포트리올의 용해도를 나타내는 그래프이다.
도 2a 및 도 2b는 연속상(도 2a) 및 연속상과 분산상의 혼합물(도 2b)로의 상이한 비율의 DME 및 부탄으로의 100% 디메틸 에테르(DME)에서의 베타메타손 디프로피오네이트(BDP)의 용해도를 나타내는 그래프이다.
도 3은 유사하게 적용된 Daivobet® 연고 유래의 칼시포트리올의 침투에 대해 비교한, 본 발명에 따른 조성물 E 유래의 칼시포트리올(MC 903)의 적용 후 2, 6 및 21시간째의 바이어블 피부로의 침투를 나타내는 그래프이다.
도 4는 유사하게 적용된 Daivobet® 연고 유래의 BDP의 침투에 대해 비교한, 본 발명에 따른 조성물 E 유래의 BDP의 적용 후 2, 6 및 21시간째의 바이어블 피부로의 침투를 나타내는 그래프이다.
도 5는 사람 각질세포에 있어서 비타민 D3에 의해 카텔리시딘을 암호화하는 유전자의 활성화의 도식적 표현이다. 카텔리시딘 유전자 활성화의 메커니즘은 재생된 사람 표피(사람 피부의 표피층 특성을 형성하도록 배양된 사람 각질세포)를 사용한 생물학적 검사에 사용되고, 이는 하기 실시예 5에 상세히 설명된 바와 같이, 본 발명의 칼시포트리올-함유 조성물이 적용되어 카텔리시딘이 활성화된다.
도 6a는 밸브 컵(3), 밸브 바디(5), 액츄에이터(4) 및 딥 튜브(2)를 포함하는 밸브 어셈블리가 구비된 용기 본체(1)를 포함하는, 본 발명의 가압 분무 조성물을 위해 의도된 용기의 단면을 나타낸다. 이 실시형태에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 조성물은 조성물 상(6) 및 기상(8)을 포함하는 2-상 시스템일 수 있다.
도 6b는 밸브 컵(3), 밸브 바디(5), 액츄에이터(4) 및 딥 튜브(2)를 포함하는 밸브 어셈블리가 구비된 용기 본체(1)를 포함하는, 본 발명의 가압 분무 조성물을 위해 의도된 용기의 단면을 나타낸다. 이 실시형태에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 조성물은 비히클 상(6), 추진제 상(7) 및 기상(8)을 포함하는 3-상 시스템일 수 있다.
도 7은 용기 본체(1) 및 밸브 컵(3) 및 개스킷(32)사이의 밀봉(31)이 제공된 밸브 컵(3), 밸브 스템(51)과 말단 오리피스(41)[액츄에이터(4)가 가압되는 경우 용기 본체(1) 내에 존재하는 조성물이 이를 통해 방출된다]를 갖는 인서트(44)가 제공된 액츄에이터(4)에 연결된 스프링(53)이 제공된 밸브 바디(5)를 포함하는, 용기 본체(1)의 바디 상에 장착되는 밸브 어셈블리의 단면을 나타낸다. 밸브 스템(51)은, 액츄에이터가 가압되는 경우 용기 본체(1) 내에 존재하는 조성물이 유동할 수 있는 구멍(52)을 함유한다. 밸브 바디에는 딥 튜브(2)가 연결된 테일피스(55)가 추가로 제공된다. 테일피스(55)에는 조성물이 딥 튜브(2)로부터 유동하도록 하는 구멍(54)이 제공된다.
정의
용어 "비타민 D 유도체"는 비타민 D3의 생물학적 활성 대사물(예: 칼시포트리올), 또는 이러한 대사물의 전구체(예: 알파칼시돌)를 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "비타민 D 유사체"는 측쇄 변형 및/또는 골격 자체의 변형을 갖는 비타민 D 골격을 포함하는 합성 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 유사체는 천연 발생 비타민 D 화합물의 생물학적 활성과 필적할만한 비타민 D 수용체에 대한 생물학적 활성을 나타낸다.
"칼시포트리올"은 하기 화학식의 비타민 D 유사체이다.
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칼시포트리올은 2개의 결정 형태, 무수물 및 1수화물로 존재하는 것이 밝혀졌다. 칼시포트리올 1수화물 및 이의 제조는 국제 특허 출원 공보 제WO 94/15912호에 기재되어 있다.
용어 "저장 안정성" 또는 "저장 안정성의"는 조성물이 냉장시, 또는 바람직하게는 실온에서 충분한 시간, 예를 들면 적어도 12개월, 특히 적어도 18개월, 및 바람직하게는 적어도 2년 동안 조성물의 저장을 허용하여 조성물이 상용화될 수 있도록 하는 화학적 및 물리적 안정성 특성을 나타냄을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "화학적 안정성" 또는 "화학적으로 안정한"은 10% 이하, 바람직하게는 6% 이하의 활성 성분이 제품의 저장 수명(shelf-life), 전형적으로 실온에서 2년에 걸쳐 분해됨을 의미하는 것으로 의도된다. 실온에서의 화학적 안정성의 근사값은, 조성물이 40℃의 가열 컵보드에 놓이는, 조성물을 40℃에서의 가속화된 안정성 연구에 적용하고, 시료를 1, 2 및 3개월째에 채취하여 HPLC에 의해 분해 생성물의 존재에 대해 시험함으로써 얻어진다. 40℃에서 3개월 후 물질의 약 10% 미만이 분해된 경우, 이것은 일반적으로 실온에서 2년의 저장 수명에 상응하는 것으로 여겨진다. 조성물에 포함된 활성 성분이 칼시포트리올인 경우, "화학적 안정성"은 일반적으로, 최종 약제 제품에서 칼시포트리올이 시간 경과에 따라 24-epi 칼시포트리올 또는 칼시포트리올의 다른 분해 생성물로 유의하게 분해되지 않음을 나타낸다.
용어 "물리학적 안정성" 또는 "물리학적으로 안정한"은 활성 성분이 조성물의 저장 수명에 걸쳐 추진제 또는 비히클 상으로부터 침전되지 않음을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "실질적으로 무수"는 연고 조성물 중의 유리수(free water)의 함량이 조성물의 약 2중량%, 바람직하게는 약 1중량%를 초과하지 않음을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "중간쇄 트리글리세라이드"는 6 내지 12개의 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는 지방산의 트리글리세라이드 에스테르를 나타내기 위해 사용된다. 이러한 중간쇄 트리글리세라이드의 현재 선호되는 예는 예를 들면, 상표명 Miglyol 812로 시판되는 카프릴릭(C8) 및 카프릭(C10) 트리글리세라이드의 혼합물이다.
용어 "가용화도"는 물질의 완전한 용해를 유효화하는데 요구되는 양으로서 나타낸, 용매 또는 용매 혼합물의 주어진 물질을 용해시키는 능력을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "반-고체"는 점탄성 거동을 나타내고 비-뉴턴 특성인, 즉 낮은 전단 응력에서는 유동하지 않지만 실온에서의 높은 전단률에서는 가소성, 의가소성(pseudoplastic) 또는 틱소프로픽(thixotropic) 유동 거동을 나타내는 조성물 또는 부형제를 나타내기 위해 사용된다. 반-고체 조성물의 전형적인 예는 연고 및 크림이다.
용어 "밀봉"은 경표피 수분 손실을 감소시켜 피부를 수화하는데 충분한 수화 차단층을 형성하는 피부 표면 상의 지질층의 공급을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "피부 침투"는 피부의 상이한 층, 즉 각질층, 표피층 및 진피층으로의 활성 성분의 확산을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "피부 투과"는 피부를 통한 체순환으로의 활성 성분, 또는 하기 실시예 4에 보고된 바와 같은 시험관내 연구의 경우에는 실험에 사용된 Franz 세포 장치의 수용체 유체의 플럭스를 의미하도록 의도된다.
용어 "생물학적 활성"은 본 발명의 조성물을 피부에 적용하는 경우의 비타민 D 유도체 또는 유사체의 활성을 의미하도록 의도된다. 조성물의 생물학적 활성은 하기 실시예5에 상세하게 설명되는 바와 같이, 배양된 사람 각질세포를 포함하는 재생된 사람 표피 모델에서의 카텔리시딘을 암호화하는 표적 유전자의 활성을 측정하는 시험관내 검사로 측정된다.
본 발명의 실시형태
본 발명의 조성물에 포함된 비타민 D 유도체 또는 유사체는 칼시포트리올, 칼시트리올, 타칼시톨, 막사칼시톨, 파리칼시톨 및 알파칼시돌로부터 선택될 수 있다. 건선 치료에 효율적인 것으로 나타난 바람직한 비타민 D 유사체는 칼시포트리올이다. 용매 혼합물에의 용해 전, 칼시포트리올은 무수물 또는 1수화물, 바람직하게는 1수화물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함된 코르티코스테로이드는 암시노니드, 베타메타손, 부데소니드, 클로베타솔, 클로베타손, 코르티손, 데소니드, 데스옥시코르티손, 데스옥시메타손, 덱사메타손, 디플루코르톨론, 디플로라손, 플루코르티손, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루코시노니드, 플루코시놀론, 플루오로메톨론, 플루프레드니솔론, 플루르안드레놀리드, 플루티카손, 할시노니드, 할로베타솔, 하이드로코르티손, 메프레드니손, 메틸프레드니손, 모메타손, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니손, 프레드니솔론 및 트리암시놀론 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 아세토니드로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 코르티코스테로이드는 베타메타손, 부데소니드, 클로베타솔, 클로베타손, 데스옥시메타손, 디플루코르톨론, 디플로라손, 플루오시노니드, 플루오시놀론, 할시노니드, 할로베타솔, 하이드로코르티손, 모메타손 및 트리암시놀론 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 에스테르로부터 바람직하게 선택될 수 있다. 코르티코스테로이드 에스테르는 예를 들면, 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발러레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 덱사메타손 아세테이트, 플루메타손 피발레이트, 플루티카손 프로피오네이트, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트 또는 모메타손 플루오에이트일 수 있다. 아세토니드는 플루오시놀론 아세토니드 또는 트리암시놀론 아세토니드로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 하기 용매 부류 중 적어도 하나로부터 선택되는 비-증발성 유성 보조-용매를 추가로 포함할 수 있다.
(a) 하기 화학식 I:
[화학식 I]
H(OCH2C(CH3)H)xOR1
(여기에서, R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-20 알킬이고, x는 2 내지 60의 정수이다)의 화합물;
(b) 직쇄 또는 분지쇄 C10-18 알칸산 또는 알켄산의 이소프로필 에스테르;
(c) C8-14 알칸산 또는 알켄산의 프로필렌 글리콜 디에스테르;
(d) 직쇄 또는 분지쇄 C8-24 알칸올 또는 알켄올;
(e) 중간쇄 트리글리세라이드 또는 장쇄 트리글리세라이드와 같은 고도로 정제된 식물성 오일; 및
(f) N-알킬피롤리돈 또는 N-알킬피페리돈.
유성 보조-용매는, 추진제의 증발시 활성 성분이 피부 상에서 급속하게 결정화되지 않고 피부로 침투할 수 있는 포화 용액으로서 피부 상에 존재하도록, 추진제 또는 추진제 혼합물의 증발시의 조성물의 가용화도를 유지하기 위해 작용할 수 있다(참조예: Reid et al, Pharm. Res. 25 (11), 2008, pp. 2573-2580).
한 실시형태에서, 본 발명의 조성물에 포함된 유성 보조-용매는 폴리옥시프로필렌-15-스테아릴 에테르, 폴리옥시프로필렌-11-스테아릴 에테르, 폴리옥시프로필렌-14-부틸 에테르, 폴리옥시프로필렌-10-세틸 에테르 또는 폴리옥시프로필렌-3-미리스틸 에테르와 같은 일반 화학식 I의 화합물일 수 있다.
다른 실시형태에서, 유성 보조-용매는 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소프로필 리놀레이트 또는 이소프로필 모노올레에이트와 같은 직쇄 또는 분지쇄 C10-18 알칸산 또는 알켄산의 이소프로필 에스테르일 수 있다.
추가의 실시형태에서, 유성 보조-용매는 프로필렌 글리콜 디펠라르고네이트와 같은 C8-14 알칸산의 프로필렌 글리콜 디에스테르일 수 있다.
다른 추가의 실시형태에서, 유성 보조-용매는 카프릴, 라우릴, 세틸, 스테아릴, 올레일, 리놀레일 또는 미리스틸 알콜과 같은 직쇄상 C8-24 알칸올, 또는 분지쇄 상 C8-24 알칸올, 바람직하게는 2-옥틸도데칸올과 같은 C18-24 알칸올일 수 있다.
다른 추가의 실시형태에서, 유성 보조-용매는 N-메틸피롤리돈과 같은 N-알킬피롤리돈이다.
본 발명에 이르는 연구에서, 놀랍게도, 추진제로서 부탄과 같은 순수한 C3-5 알칸을 사용하는 것이 활성 성분을 충분히 용해시키지 않아, 시간 경과에 따른 용액으로부터의 비타민 D 유사체의 침전 및 코르티코스테로이드의 결정 성장이 관찰되었고, 즉, 조성물은 조성물의 저장 수명 동안 물리적으로 안정하지 않았다는 것이 발견되었다. 놀랍게도, 추진제로서 디메틸 에테르 그 자체를 사용하는 경우 또는 디메틸 에테르의 일부를 C3-5 알칸에 첨가하여 추진제 혼합물을 형성하는 경우에도 이러한 문제가 발생하지 않는다는 것이 발견되었다. 따라서, 현재 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 단독 추진제 또는 추진제 혼합물의 제1 추진제로서 디메틸 에테르를 포함한다.
본 발명의 조성물에 있어서, 추진제 혼합물의 제2 추진제는 바람직하게는 C3-5 알칸이고, n-프로판, 이소프로판, n-부탄 또는 이소부탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 C3-5 알칸은 n-부탄 및/또는 이소부탄이다.
추진제 혼합물에 있어서, n-부탄 및/또는 이소부탄 대 디메틸 에테르의 비율은 바람직하게는 6:1 내지 0:1 v/v, 예를 들면 5:1 내지 1:2, 4:1 내지 1:1, 4:2 내지 1:1, 4:2 내지 4:3 또는 4:3 내지 1:1의 범위 내일 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은
(a) 약 0.00001 내지 0.05% w/w의 비타민 D 유도체 또는 유사체,
(b) 약 0.0005 내지 1% w/w의 코르티코스테로이드,
(c) 약 5 내지 55% w/w의 지질 담체, 및
(d) 약 45 내지 95% w/w의 추진제 또는 추진제 혼합물을 포함한다.
보다 구체적으로, 본 발명의 조성물은 약 10 내지 50% w/w, 약 15 내지 45% w/w 또는 약 20 내지 40% w/w의 지질 담체를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 조성물은 약 50 내지 90% w/w, 또는 약 55 내지 70% w/w의 추진제 또는 추진제 혼합물을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 약 0.1 내지 10% w/w의 상기 정의된 바와 같은 유성 용매, 예를 들면 약 0.5 내지 3% w/w, 약 1 내지 2.5% w/w, 또는 약 1.5 내지 2% w/w의 유성 용매를 추가로 포함할 수 있다.
지질 담체는 탄화수소 또는 C5 내지 C60 범위의 쇄 길이를 갖는 탄화수소의 혼합물일 수 있다. 흔히 사용되는 연고 담체는 약 C40-44에서 피크인 상이한 쇄 길이의 탄화수소들로 이루어진 페트롤라툼 또는 백색 연질 파라핀, 또는 페트롤라툼과 액체 파라핀의 혼합물(C28-40에서 피크인 상이한 쇄 길이의 탄화수소들로 이루어짐)이다. 백색 연질 파라핀은 치료되는 피부 표면의 폐쇄, 경피 수분 손실의 감소, 및 조성물 중의 활성 성분의 치료학적 효과의 증강을 제공하지만, 적용 후 상당한 소정 시간 동안 지속되는 유분감 또는 점착감을 갖는 경향이 있다. 따라서, 쇄 길이가 다소 짧은 탄화수소로 이루어진 파라핀, 예를 들면 C14-16, C18-22, C20-22, C20-26에서 피크인 쇄 길이를 갖는 탄화수소로 이루어진 파라핀 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 파라핀은 적용시 유분감 또는 점착감이 덜한 점에서 보다 더 화장용으로 허용된다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 조성물 중의 이러한 파라핀의 포함은 환자의 순응을 향상시킬 것으로 기대된다. 페트롤라툼 젤리라고 칭하는 이러한 유형의 적합한 파라핀은 Sonneborn에 의해 제조되어 상표명 Sonnecone, 예를 들면 Sonnecone CM, Sonnecone DM1, Sonnecone DM2 및 Sonnecone HV 하에 시판된다. 이들 파라핀은 본원에 참조로서 인용된 국제 특허 출원 공보 제WO 2008/141078호에 기재 및 특징이 설명되어 있다. 이들의 바람직한 화장품 특성에 추가로, 놀랍게도, 담체로서 이들 파라핀을 함유하는 조성물이 종래 파라핀을 함유하는 조성물보다 더 용인될 수 있는 것으로 밝혀졌다. (파라핀의 탄화수소 조성물은 기체 크로마토그래피에 의해 측정되었다). 또한, 지질 담체는 이소헥사데칸과 같은 이소파라핀일 수 있다.
본 발명의 조성물은 지질 담체에, 추진제의 적용 및 증발 후 피부에 반-고체 밀봉층을 형성하는 특성을 부여할 수 있는 친유성 점도-증가 성분을 적합하게 포함할 수 있다. 친유성 점도-증가 성분은 적합하게는 고분자량 탄화수소, 예를 들면 포화된 C35-70 알칸의 혼합물로 이루어진 미네랄 왁스, 예를 들면 미세결정 왁스와 같은 왁스일 수 있다. 대안으로, 왁스는 식물성 또는 동물성 왁스, 예를 들면, C14-32 지방산 및 C14-32 지방성 알콜의 에스테르, 예를 들면 비즈 왁스, 실리콘 왁스 또는 수소화 캐스터 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 점도-증가 성분의 양은 전형적으로 조성물 중 약 0.01 내지 5중량% 범위 내일 수 있다. 점도-증가 성분이 수소화 캐스터 오일인 경우, 전형적으로는 조성물 중 약 0.05 내지 1중량%, 예를 들면 약 0.1 내지 0.5중량% 범위 내의 양으로 존재한다.
조성물은 두꺼워진 표피의 건선 플라크를 연화시키는데 작용하는 유연제(emollient)를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함되기에 적합한 유연제는 휘발성 실리콘 오일일 수 있고, 그 이유는 실리콘의 존재가 피부로의 칼시포트리올의 침투를 보조하는 것으로 추가로 밝혀졌기 때문이다. 또한, 실리콘 오일을 포함하는 조성물은 피부 자극을 덜 초래하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 조성물에 포함되기에 적합한 실리콘 오일은 사이클로메티콘 및 디메티콘으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함된 실리콘 오일의 양은 전형적으로 0.3 내지 3% w/w, 예를 들면 약 0.5 내지 1.5% w/w 범위 내이다.
또한, 본 발명의 조성물은 피부 제형에 흔히 사용되는 다른 성분, 예를 들면 항산화제(예를 들면, 알파-토코페롤), 보존제, 안료, 피부 진정제, 피부 치료제 및 피부 컨디셔닝제, 예를 들면 요소, 글리세롤, 알란토인 또는 비스아볼롤을 포함할 수 있다(참조예: CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2nd Ed., 1992). 바람직한 실시형태에서, 조성물은 멘톨, 유칼립톨 또는 니코틴아미드와 같은 항-자극제를 포함할 수 있다. 현재 바람직한 항-자극제는 멘톨이고, 그 이유는 피부로의 칼시포트리올의 침투를 증가시키는 것으로도 발견되었기 때문이다(도 1 참조). 멘톨은 조성물 중 약 0.001 내지 1% w/w, 특히 약 0.002 내지 0.003% w/w의 양으로 조성물 내에 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 조성물의 유효량을 국소 투여함으로써, 건선, 지루양 건선, 수장족저 농포증, 피부염, 어린선, 주사 및 여드름, 및 관련 피부 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 방법은 상기 조성물의 치료학적으로 충분한 용량의 1일 1회 또는 2회의 국소 투여를 포함하는 것이 바람직하다. 이를 달성하기 위해서, 본 발명에 따른 조성물이 약 0.001 내지 0.5mg/g, 바람직하게는 약 0.002 내지 0.25mg/g, 특히 0.005 내지 0.05mg/g의 비타민 D 유도체 또는 유사체를 함유하는 것이 바람직하다. 이들 피부 질환의 유지 치료, 즉 증상의 재발을 지연시키기 위한 질환의 가시적 증상의 소멸 후의 연속 치료를 위해 본 발명의 조성물이 유리하게 사용될 수 있음이 구상중이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 피부 환부에 국소 조성물을 분배하기에 적합한 가압 용기에 관한 것이고, 상기 용기는 본 발명에 따른 조성물 및 밸브 어셈블리 및 스프레이 형태로 조성물을 방출하기 위한 액츄에이터를 포함한다.
도 6a 및 도 6b에 나타낸 바와 같이, 가압 제품에 적합한 용기의 예는 본 발명의 조성물이 저장되는 용기 본체(1), 딥 튜브(2), 및 밸브 컵(3), 밸브 바디(5) 및 액츄에이터(4)를 포함하는 밸브 어셈블리로 이루어질 수 있다.
전형적으로, 용기 본체(1)는 금속, 유리, 세라믹, 폴리에스테르, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 또는 다른 폴리머 등의 재료로 이루어질 수 있다. 유리 용기에는 경질 표면과 충돌시 형성될 수 있는 유리 파편을 봉쇄하기 위해, 예를 들면, 폴리프로필렌으로된 안전 코팅이 제공될 수 있다. 금속 용기 본체는 보다 우수하게 충돌을 견디고 표면 코팅 처리가 용이하므로 현재 바람직하다. 스테인레스 스틸, 주석판 및 알루미늄(즉, 알루미늄 또는 알루미늄 합금, 애노드화 알루미늄 포함) 용기 본체가 이러한 목적을 위해 특히 적합한 재료이고, 알루미늄은 가볍고 쉽게 부서지지 않으므로 현재 바람직하다.
금속 용기는 전형적으로 불활성 재료로 라이닝되거나 코팅되어 조성물이 금속과 반응하는 것을 보호함으로써 조성물의 활성 성분 또는 다른 성분의 임의의 분해를 방지하거나 실질적으로 제거한다.
불활성 재료로는 임의의 적합한 폴리머, 래커, 수지, 또는 조성물과 용기 사이의 임의의 화학적 상호작용을 방지하기 위해 용기와 조성물 사이의 차단층을 생성하는 다른 코팅 처리가 포함된다. 불활성 재료는 비-금속성 코팅인 것이 바람직하다.
금속 용기를 위한 공지된 코팅으로는 아크릴, 페놀, 폴리에스테르, 에폭시 및 비닐 수지가 포함된다. 그러나, 비타민 D 유도체 또는 유사체를 함유하는 조성물은 산성 조건 하에 또는 산성 반응 화합물의 존재시 화학적으로 분해되는 경향이 있다. 또한, 코르티코스테로이드는 알칼리성 조건 하에 또는 알칼리성 반응 화합물의 존재시 화학적으로 분해되는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 조성물과 함께 사용하기 위한 용기 코팅은, 바람직하게는 그 자체로 산성 또는 알칼리성 반응성을 나타내지 않고, 조성물의 존재시, 산성 또는 알칼리성 반응 불순물이 침출되지 않도록 선택되어야 한다.
본 발명에 이르는 연구에 있어서, 예를 들면, 특정 에폭시페놀 수지 내부 래커가 활성 성분 중 하나와 적합하지 않아 칼시포트리올의 허용불가능한 화학적 분해를 야기한다는 것이 발견되었다. 이러한 분해는 산성 그룹을 포함하는 콜로포늄이 랙커 중에 존재하기 때문일 수도 있다. 한편, 칼시포트리올의 화학적 안정성은 폴리이미드-폴리아미드 수지가 내부 코팅으로서 사용된 경우에 충분하였다.
폴리이미드-폴리아미드에 추가로, 금속 용기의 내부를 라이닝하기에 적합한 다른 재료로는 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 플루오로폴리머가 포함되고, 퍼플루오로에틸렌프로필렌 코폴리머(FEP), 플루오로 고무(FPM), 에틸렌-프로필렌 디엔 모노머 고무(EPDM), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 에틸렌 테트라플루오로에틸렌 코폴리머(EFTE), 퍼플루오로알콕시알칸, 퍼플루오로알콕시알킬렌, 또는 플루오로폴리머와 비-플루오로탄소 폴리머의 블렌드가 포함된다. 플루오로폴리머는 예를 들면, 폴리이미드-폴리아미드 수지와 조합으로 사용할 수 있다.
용기 코팅 재료는 단층으로 또는 추가의 층 적용 전에 각 층을 경화시키는 다층으로 적용될 수 있다. 또한, 조성물을 금속 용기로부터 차단하는 것에 더하여, 하나를 초과하는 코팅의 적용은 용기 벽에 활성 성분이 부착되는 것을 방지함을 도울 수 있다.
동일한 이유로, 조성물과 접촉하게 되는 용기의 밸브 성분도 바람직하게는 조성물의 분해를 야기하지 않는 재료로 이루어지거나 또는 코팅된다. 예를 들면, 밸브 컵과 같은 금속 밸브 성분은 애노드화 은, 에폭시멜라민 또는 폴리프로필렌으로 코팅될 수 있다.
용기로부터의 누출, 특히 추진제의 누출을 억제하는 것에 더하여, 용기 내의 개스킷 또는 밀봉에 사용되는 재료는 바람직하게는 화학적으로 불활성이어야 한다. 예를 들면, 용기 본체 및 밸브 컵은, 적어도 일부가 노출되어 조성물과 접촉하는 중간 개스킷을 사용하여 함께 크림핑될 수 있고, 따라서 개스킷이 불활성 재료로 이루어지지 않은 경우에는 시간 경과에 따라 조성물의 분해가 초래될 수 있다.
종래 에어로졸 용기 밸브의 개스킷에 사용된 재료의 대규모 시험은 황-함유 촉진제(예를 들면, 티아졸)를 이용한 가황(vulcanization)에 의해 제조된 폴리머 재료가 본 발명의 조성물을 포함하도록 의도된 용기를 위한 개스킷 재료로서 적합하지 않고, 이는 황-함유 잔기 또는 불순물과 화학적 분해로 얻어진 활성 성분들 중 하나 또는 둘 다의 반응성 때문일 것이라는 점을 확립하였다.
유사하게, 본 발명의 조성물에 포함된 추진제에 대해 투과성인 개스킷 재료는 본 발명의 목적을 위한 개스킷 재료로서 적합하지 않다.
본 발명에 따른 조성물과 함께 사용하기 위한 적합한 개스킷 또는 밀봉 재료로는 플루오로엘라스토머(예를 들면, Viton V 600), 불소화 에틸렌-프로필렌 코폴리머(FEP), 플루오로 고무(FPM, 예를 들면, VI500) 또는 에틸렌-프로필렌 디엔 모노머 고무(EPDM)가 포함된다.
딥 튜브에 적합한 재료는 예를 들면, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌인 것으로 밝혀졌다. 밸브 스템에 적합한 재료는 예를 들면, 폴리아미드 및 아세탈(POM)인 것으로 밝혀졌다.
도 6b에 나타낸 이러한 실시형태에서, 조성물은 비히클 상(6), 추진제 상(7), 및 기상(8)을 포함한다. 이러한 실시형태에서, 분무 용기는 사용 전에 완전히 흔들어 비히클 상(6)이 추진제 상(7)에 균일하게 현탁되어야 할 것이다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 밸브 어셈블리는, 크림핑함으로써 용기 본체(1)에 부착된 전형적으로 알루미늄과 같은 금속으로 이루어진 밸브 컵(3), 밸브 스템(51) 및 용기로부터 조성물을 배출시키기 위해 활성화가 억제된 액츄에이터(4)에 연결된 스프링(53)을 함유하는 밸브 바디(5)로 이루어질 수 있다. 밸브 스템(51)은 액츄에이터(4)가 가압되는 경우에 용기 중에 존재하는 조성물이 유동할 수 있는, 직경 0.05 내지 1mm의 적어도 하나의 구멍(52)을 함유한다. 밸브 스템 구멍(52)은 바람직하게는 용기를 위아래 또는 측면 등의 상이한 위치로 사용 가능하게 하는 볼과 함께 제공될 수 있다.
액츄에이터(4)는 조성물이 배출되는 직경 0.3 내지 1.5mm의 말단 오리피스(41)를 갖는 인서트(44)와 함께 제공된다. 액츄에이터(4)는 제품의 균일한 분무를 확보하기에 충분히 작고, 또한 용기로부터 배출시 조성물의 액적이 생물학적 활성 물질을 함유하는 액적이 잘못하여 흡입될 수 있는 미세 미스트를 형성하지 않음을 확보하기에 충분히 큰 크기의 액적을 갖는 오리피스(41)로부터 에어로졸 분무가 제공되도록 설계되어야 한다.
용기 내의 압력뿐만 아니라 인서트 오리피스(41) 및 밸브 스템 구멍(들)(52)의 치수는 일반적으로 조성물이 구멍(4)으로부터 배출되는 경우에 형성되는 스프레이 콘의 폭, 및 그 결과 분무된 조성물에 의해 덮일 영역의 크기를 결정한다.
특정 실시형태에서, 용기는 조성물의 용량을 측정하기 위한 수단과 함께 제공될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 청구범위를 어떠한 방식으로도 한정하는 것으로 의도되지 않는 하기 실시예들에 의해 추가로 설명된다.
실시예
실시예 1
상이한 추진제 혼합물 중의 칼시포트리올 및 BDP의 용해도 시험
밸브 및 액츄에이터가 구비된 2 × 12 100ml 유리병을 67mg의 BDP, 13mg의 칼시포트리올, 20g의 비히클(액체 파라핀, 백색 연질 파라핀 및 PPG-15-스테아릴 에테르 포함), 및 표 1에 나타낸 바와 같은 다양한 양의 DME 및 부탄을 함유하는 조성물로 채웠다. 상기 조성물은 백색 연질 파라핀 중에 존재하는 장쇄 알칸(쇄 중의 탄소 원자 50개 이상)으로 이루어진 것으로 추정되는 연속상 및 분산상을 형성하였다. 분산상은 방치시 조성물의 저부에 침강하였다. 따라서, 조성물의 상부는 연속상만을 함유하였고, 한편 조성물의 저부는 연속상과 분산상의 혼합물로 이루어졌다.
Figure 112016040571851-pat00002
C1 내지 C9는 병의 연속상으로부터 채취함
D1 내지 D9는 병의 연속상 및 분산상의 혼합물로부터 채취함
시료채취 전에, 병을 그 내용물이 균일한 것으로 나타날 때까지 강하게 진탕시킨 후, 병을 어두운 곳에서 하룻밤 방치하여 연속상과의 혼합물로 병의 저부의 분산상의 침강을 얻었다. 밸브에 연결되어 연속상 또는 혼합된 연속상-분산상에 도달된 딥 튜브를 통해 조성물의 상부 및 저부로부터 시료를 채취하여 어느 한 상의 시료를 갈색병에 분무시켰다. 분산상이 조성물의 저부에 침강된 상태로 남아 있도록 취급시 병을 진탕시키지 않도록 주의를 기울였다. 분무된 시료는 추진제가 증발할 때까지 40℃에서 5시간 동안 수욕에 두었다. 이어서, 시료를 실온에서 1시간 동안 냉각시켰다.
각 시료에 존재하는 칼시포트리올 및 BDP의 양은 하기 작동 조건 하에 HPLC에 의해 측정하였다:
컬럼: Agilent Zorbas Eclipse Plus C18, 150 × 4.6mm, 3.5㎛
이동상: 아세토니트릴/메탄올/0.01M (NH4)2HPO4, pH 6.0, 24:45:30 (v/v/v)
유속: 1.2ml/분
검출: 225 내지 320nM. 칼시포트리올에 대해 264nm 및 BDP에 대해 240nm에서 산출.
컬럼 오븐: 30℃
자동 시료채취기: 20℃
구동 시간: 30분
주사: 80㎕
칼시포트리올에 대한 결과는 도 1a 및 도 1b에, BDP에 대한 결과는 도 2a 및 도 2b에 나타낸다. 상기 도면들로부터, 칼시포트리올 및 BDP가 둘 다 추진제 및 비히클 상 둘 다에 DME에 대한 부탄의 비율 4:3으로 완전히 용해된다는 것이 나타난다. 추가로, 칼시포트리올 및 BDP는 추진제로서의 100% DME에 완전히 용해된다.
조성물 중의 칼시포트리올 및 BDP의 물리적 안정성은 편광 현미경에 의해 측정되었다. 그 결과는 조성물이 4개월 동안 방치되는 경우 칼시포트리올 또는 BDP 중 어느 것도 재결정화되지 않음을 나타낸다.
실시예 2
비히클 조성물
조성물 A 내지 E
조성물 A 내지 조성물 E를 제조하기 위해, 백색 연질 파라핀을 80℃에서 용융시키고, 이어서 70℃로 냉각시키고, 이 온도를 유지시켰다. 칼시포트리올 1수화물을 폴리옥시프로필렌-15-스테아릴 에테르에 용해시켜 용액을 형성하고, 이를 용융된 파라핀에 교반하면서 첨가하였다. BDP를 액체 파라핀에 분산시키고, 이 분산액을 칼시포트리올-함유 파라핀 혼합물에 교반하면서 첨가한 후, 혼합물을 30℃ 미만으로 냉각시켰다. 혼합물의 일부 30g을 폴리아미드-폴리이미드 내부 랙커가 제공된 알루미늄 분무 용기(HOBA 8460)로 이동시킨 후, 밸브 컵을 크림핑에 의해 용기 본체에 고정시켰다. 필요량의 추진제 혼합물을 튜브를 통해 첨가한 후, 칼시포트리올 및 BDP의 완전한 용해를 위해 용기를 5분 동안 진탕시켰다.
조성물 A
성분 % w/w
칼시포트리올 1수화물 0.002
베타메타손 디프로피오네이트 0.026
액체 파라핀 1.22
α-토코페롤 0.001
PPG-15-스테아릴 에테르 2.0
백색 연질 파라핀 37.5
디메틸 에테르 31.7
부탄 27.5
조성물 B
성분 % w/w
칼시포트리올 1수화물 0.002
베타메타손 디프로피오네이트 0.02
액체 파라핀 0.9
α-토코페롤 0.001
PPG-15-스테아릴 에테르 1.6
백색 연질 파라핀 28.9
디메틸 에테르 36.7
부탄 31.9
조성물 C
성분 % w/w
칼시포트리올 1수화물 0.001
베타메타손 디프로피오네이트 0.006
액체 파라핀 0.3
PPG-15-스테아릴 에테르 0.5
백색 연질 파라핀 8.9
디메틸 에테르 90.3
조성물 D
성분 % w/w
칼시포트리올 1수화물 0.002
베타메타손 디프로피오네이트 0.030
액체 파라핀 1.42
α-토코페롤 0.001
PPG-15-스테아릴 에테르 2.4
백색 연질 파라핀 43.6
디메틸 에테르 52.6
조성물 E
성분 % w/w
칼시포트리올 1수화물 0.002
베타메타손 디프로피오네이트 0.026
액체 파라핀 1.22
α-토코페롤 0.001
PPG-15-스테아릴 에테르 2.0
백색 연질 파라핀 37.5
디메틸 에테르 27.5
부탄 31.7
조성물 F
조성물 F를 제조하기 위해, 수소화 캐스터 오일을 액체 파라핀과 함께 85 내지 90℃에서 용융시키고, 균질화시키면서 약 60℃로 냉각시킨다. 이어서, 이 혼합물을 교반하면서 25 내지 30℃로 냉각시킨다. BDP를 액체 파라핀에 현탁시키고, 상기 균질화된 혼합물에 첨가한다. 칼시포트리올 1수화물을 폴리프로필렌-15-스테아릴 에테르에 용해시키고, 다른 성분의 혼합물에 첨가하고, 제형을 균질화하여 활성 성분의 균질한 분포를 확보하였다. 혼합물의 일부 30g을 폴리아미드-폴리이미드 내부 랙커가 제공된 알루미늄 분무 용기(HOBA 8460)로 이동시킨 후, 밸브 컵을 크림핑에 의해 용기 본체에 고정시켰다. 필요량의 추진제 혼합물을 튜브를 통해 첨가한 후, 칼시포트리올 및 BDP의 완전한 용해를 위해 용기를 5분 동안 진탕시켰다.
조성물 F
성분 % w/w
칼시포트리올 1수화물 0.002
베타메타손 디프로피오네이트 0.03
PPG-15-스테아릴 에테르 6.6
수소화 캐스터 오일 0.8
액체 파라핀 33.6
디메틸 에테르 27.3
부탄 31.7
조성물 G 및 조성물 H
조성물 G를 제조하기 위해, N-메틸피롤리돈 중의 칼시포트리올 1수화물 용액을 중쇄 트리글리세라이드 및 폴리옥시프로필렌-15-스테아릴 에테르와 혼합한다. Sonnecone DM1 및 미세결정 왁스를 80 내지 85℃에서 용융시키고, 액체 파라핀 중의 α-토코페롤 용액을 80℃에서 용융될 때까지 교반하면서 첨가하였다. 70 내지 75℃로 냉각시킨 후, 칼시포트리올 1수화물을 함유하는 용매 혼합물을 교반하면서 첨가한다. 약 40℃로 냉각시킨 후, 메탄올을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 30℃ 미만으로 냉각시키면서 교반한다. 혼합물의 일부 30g을 폴리아미드-폴리이미드 내부 랙커가 제공된 알루미늄 분무 용기(HOBA 8460)로 이동시킨 후, 밸브 컵을 크림핑에 의해 용기 본체에 고정시켰다. 필요량의 추진제 혼합물을 튜브를 통해 첨가한 후, 칼시포트리올 및 BDP의 완전한 용해를 위해 용기를 5분 동안 진탕시켰다.
조성물 G
성분 % w/w
칼시포트리올 1수화물 0.002
베타메타손 디프로피오네이트 0.03
중쇄 트리글리세라이드 2.5
N-메틸피롤리돈 1.0
PPG-15-스테아릴 에테르 0.6
메탄올 0.0025
액체 파라핀 2.1
α-토코페롤 0.0025
페트롤라툼 젤리 화이트 30.3
(Sonnecone DM1)
미세결정왁스 4.1
(Multiwax 180 MH)
디메틸 에테르 27.3
부탄 31.7
조성물 H를 제조하기 위해, 백색 연질 파라핀을 80 내지 85℃에서 용융시키고, 이어서 70 내지 75℃로 냉각시키고, 용매 혼합물을 교반하면서 첨가한다. 혼합물의 일부 30g을 폴리아미드-폴리이미드 내부 랙커가 제공된 알루미늄 분무 용기(HOBA 8460)로 이동시킨 후, 밸브 컵을 크림핑에 의해 용기 본체에 고정시켰다. 필요량의 추진제 혼합물을 튜브를 통해 첨가한 후, 칼시포트리올 및 BDP의 완전한 용해를 위해 용기를 5분 동안 진탕시켰다.
조성물 H
성분 % w/w
칼시포트리올 1수화물 0.002
베타메타손 디프로피오네이트 0.03
중쇄 트리글리세라이드 2.5
N-메틸피롤리돈 1.0
PPG-15-스테아릴 에테르 0.6
백색 연질 파라핀 36.5
디메틸 에테르 27.3
부탄 31.7
조성물 I 내지 조성물 P
중쇄 트리글리세라이드, 카프릴릭/카프릭 글리세라이드 및 폴리옥실 40 수소화 캐스터 오일을 혼합하고, 이 혼합물을 50℃에서 15분 동안 자석 교반기로 교반함으로써 조성물 I를 제조한다. 칼시포트리올 1수화물을 40℃에서 15분 동안 자석 교반기를 이용하여 상기 혼합물에 용해시킨다. 백색 연질 파라핀을 80℃에서 용융시킨다. 3-성분 계면활성제-용매 혼합물 함유 칼시포트리올 1수화물을 용융된 파라핀에 첨가하고 연고 혼합물이 균질해질 때까지 젓는다. 균질화된 혼합물을 교반하면서 30℃로 냉각시킨다. 카프릴릭/카프릭 글리세라이드 대신에 보조-계면활성제로서 글리세롤 모노올레에이트 40을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방식으로 조성물 J를 제조한다. 혼합물의 일부 30g을 폴리아미드-폴리이미드 내부 랙커가 제공된 알루미늄 분무 용기(HOBA 8460)로 이동시킨 후, 밸브 컵을 크림핑에 의해 용기 본체에 고정시켰다. 필요량의 추진제 혼합물을 튜브를 통해 첨가한 후, 칼시포트리올 및 BDP의 완전한 용해를 위해 용기를 5분 동안 진탕시켰다.
Figure 112016040571851-pat00003
계면활성제, 보조-계면활성제 및 용매를 하기 표에 나타낸 바와 같이 적절하게 치환하는 것을 제외하고는 조성물 I와 동일한 방식으로 조성물 K 내지 조성물 P를 제조한다.
Figure 112016040571851-pat00004
실시예 3
상이한 조성물 중의 칼시포트리올 및 BDP의 화학적 안정성
상기 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 조성물 E를 40℃에서 3개월 동안 분무 용기에 저장하였다. 상기 조성물의 시료를 저장 1, 2, 및 3개월째에 각각 채취하고, 칼시포트리올 및 BDP뿐만 아니라 가능한 분해 생성물(관련 불순물)의 함량을 HPLC에 의해 측정하였다. 그 결과를 하기 표에 이론상 초기값의 백분율로 나타낸다.
Figure 112016040571851-pat00005
상기 결과로부터 40℃에서 3개월 후의 칼시포트리올의 손실과 측정된 불순물의 양 사이의 차이가 존재함이 나타난다. 이는 칼시포트리올의 겉보기 손실은 저장 동안 칼시포트리올의 분해의 결과가 아니지만, 예를 들면 용기 성분 중 하나 이상, 가능하게는 딥 튜브 또는 내부 랙커로의 칼시포트리올의 흡착 등의 다른 원인이 이유일 수 있음을 제안한다. 따라서, 본 발명자들은 활성 성분 둘 다는 언급된 조건 하에서 화학적으로 안정한 것으로 결론짓고, 본 조성물은 25℃에서 약 2년의 저장 수명을 가질 수 있다고 제안하였다.
실시예 4
침투 연구
본 발명의 조성물로부터의 칼시포트리올의 피부 침투 및 투과를 조사하기 위해서, 피부 확산 실험을 행하였다. 돼지 귀 유래의 전체 두께 피부를 연구에 사용하였다. 귀를 사용하기 전에 -18℃에서 냉동시켰다. 실험 전날, 귀를 서서히 해동하기 위해서 냉장고(5±3℃)에 두었다. 실험 당일, 수의용 헤어 트리머를 이용하여 털을 제거하였다. 메스를 이용하여 피부의 피하 지방을 제거하고, 2조각의 피부를 각 귀로부터 잘라내어 Franz 확산 세포 상에 균형잡힌 정렬로 두었다.
3.14㎠의 이용가능한 확산 면적 및 8.6 내지 11.1ml 범위의 수용체 체적을 갖는 정적(static) Franz-형 확산 세포를 실질적으로 문헌[T.J. Franz, "The finite dose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man", in Current Problems in Dermatology, 1978, J.W.H. Mall (Ed.), Karger, Basel, pp. 58-68]에 기재된 방식으로 사용하였다. 비체적을 측정하고, 각 세포에 대해 기록하였다. 자석 바를 각 세포의 수용체 구획에 두었다. 피부를 적재한 후, 피부의 수화를 위해 생리 식염수(35℃)를 각 수용체 챔버에 채웠다. 세포를 400rpm으로 설정된 자석 교반기 상에 놓인 열적으로 제어된 수욕에 두었다. 수욕 중의 순환수는 35±1℃로 유지되어 피부 표면의 온도는 약 32℃가 되었다. 1시간 후, 식염수를 수용체 매질, 4% 소 혈청 알부민을 함유하는 0.04M 등장성 포스페이트 완충액, pH 7.4(35℃)로 대체하였다. 연구 기간 동안 내내 피부 상태를 유지, 즉, 수용체 매질 중의 활성 화합물의 농도는 매질 중의 화합물의 용해도의 10% 미만이었다.
6개의 반복 시료(즉, n=6)에서 각 시험 조성물의 시험관내 피부 투과를 시험하였다. 각 시험 조성물을 0시간째에 피부막 상에 분무하였다. 유리 스패튤라를 이용하여 피부 표면에 조성물을 균일하게 스프레딩하였다.
피부 침투 실험을 21시간 동안 진행시켰다. 이어서, 시료를 2, 6 및 21시간째에 하기 구획으로부터 수집하였다:
D-Squame® 테이프(직경 22mm, CuDerm Corp., Dallas, Texas, USA)를 이용하여 10회의 테이프 스트립핑에 의해 각질층을 수집하였다. 표준 압력을 이용하여 각 테이프 스트립을 5초 동안 시험 영역에 적용하고 부드러운 연속 움직임으로 한번에 시험영역으로부터 제거한다. 각각의 반복된 스트립에 대하여, 떼어내는 방향을 달리했다. 이어서, 바이어블 표피 및 진피를 유사한 방식으로 피부로부터 시료 채취하였다.
확산 세포에 잔존하는 수용체 유체의 시료(1ml)를 수집하고 분석하였다.
시료 중의 칼시포트리올의 농도를 LC 질량 분광분석에 의해 측정하였다.
그 결과는 하기 도 3 및 도 4에 나타내고, 이는 각각 적용 후 2, 6 및 21시간째에 바이어블 피부(진피 및 표피) 및 수용체 유체에서 발견된 칼시포트리올 및 BDP의 양을 적용된 용량 중의 %로 나타낸다. 그 결과는 조성물 E의 적용이 Daivobet® 연고에 비하여 칼시포트리올 및 BDP의 피부 침투를 유의하게 증가시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 5
조성물의 생물학적 활성
하기 도 5에 나타내는 바와 같이, 카텔리시딘은 사람 각질세포에서 발현되는 항미생물 펩타이드이다. 카텔리시딘의 발현은 피부의 감염 또는 피부 차단층의 파괴를 강하게 유도한다. 건선에 있어서, 건선 환자의 병변 피부에는 카텔리시딘의 수준이 증가한다. 비타민 D3 또는 칼시포트리올과 같은 비타민 D 유사체에 의해 카텔리시딘을 암호화하는 유전자의 발현이 비타민 D 수용체에의 결합을 통해 유도될 수 있음이 발견되었다(참조예: TT Wang et al, J. Immunol. 173(5), 2004, pp. 2909-2912; J Schauber et al., Immunology 118(4), 2006, pp. 509-519; Schauber and Gallo, J. Allergy Clin Immunol 122, 2008, pp. 261-266; M. Peric et al., PloS One 4(7), July 22, 2009, e6340). 이러한 발견은, 카텔리시딘을 암호화하는 유전자의 유도 수준을 측정함으로써, 시험된 조성물로부터 사람의 각질 세포 중의 칼시포트리올의 흡수 및 생물학적 활성이 측정되는 검사를 개발하는데 이용되어 왔다.
상기 검사에 있어서, 상기 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 조성물 E를 0.5㎠ 폴리카보네이트 필터 상에서 12일 동안 배양한 정상 사람 각질 세포로 이루어진 재생 사람 표피(SkinEthic® Laboratories로부터 시판, Nice, France)에 3회 반복하여 국소 분무하였다. 조직을 2일 동안 처리하고, 이어서 폴리카보네이트 필터로부터 표피를 분리하여 액체 질소에서 순간-동결시켰다. RNA는 종래 절차에 의해 합성된 세포 및 cDNA로부터 추출하였다. 이어서, Applied Biosystems로부터의 하기 검사를 이용하여 정량 실시간 PCR(qPCR)을 수행하였다: CAMP Hs0018038_m1 및 GAPDH Hs99999905_m1. 카텔리시딘의 발현 수준은 GAPDH에 대해 정규화되고, 상대적 정량은 Daivobet® 연고와의 비교에 의해 이루어졌다.
그 결과는 Daibovet® 연고를 이용하여 얻어진 것에 비해 카텔리시딘의 생물학적 활성에 있어서의 2.3배의 증가를 나타낸다.
실시예 6
상이한 내부 랙커의 존재시 칼시포트리올/BDP의 화학적 안정성
실시예 2에 기재된 바와 같이 제조되고, 2개의 상이한 유형의 내부 랙커, 에폭시페놀 기반 랙커(HOBA 7940/7407) 및 폴리이미드-폴리아미드 기반 랙커(HOBA 8460)와 각각 제공되는 알루미늄 분무 용기에 놓인 조성물 A의 배치를 40℃에서 1개월 동안 방치한 후 각 배치의 시료를 유리에 분무하고 이들을 실시예 3에 기재된 절차에 의해 HPLC를 행함으로써 활성 성분의 화학적 안정성에 대해 시험하였다.
그 결과를 하기 표에 나타낸다.
Figure 112016040571851-pat00006
EP: 에폭시페놀 기반 랙커
PI-PA: 폴리이미드-폴리아미드 기반 랙커
표로부터, 에폭시페놀 기반 랙커가 분무 용기의 내부 랙커로서 사용되는 경우 칼시포트리올이 허용불가능하게 분해되는 한편, 폴리이미드-폴리아미드 기반 내부 랙커의 존재시 화학적 안정성이 허용가능하다는 것이 나타난다. 베타메타손 디프로피오네이트의 화학적 안정성은 이들 내부 랙커의 조성물에 의해 훨씬 더 적게 영향을 받는 것으로 나타난다. 표에 나타낸 칼시포트리올의 분해는 추진제 혼합물의 용매 작용으로 인해 랙커로부터 침출될 수 있는 에폭시 페놀 기반 HOBA 7940/7407 중의 하나 이상의 산성 반응 성분에 의해 야기된다고 추정된다. 현재, 이러한 성분은 산성 그룹을 포함하므로 콜로포늄인 것으로 추정된다.
실시예 7
상이한 추진제 혼합물에 있어서의 비타민 D 유사체 및 코르티코스테로이드의 용해도 시험
밸브 및 액츄에이터가 구비된 100ml 유리병을 API(10mg의 칼시포트리올, 타칼시톨, 막사칼시톨, 30mg의 클로베타솔 프로피오네이트, 60mg의 베타메타손 17-발러레이트, 하이드로코르티손 17-부티레이트, 120mg의 하이드로코르티손 발러레이트 또는 800mg의 하이드로코르티손) 및 다양한 양의 DME 및 부탄(46.7ml의 부탄, 6.7ml의 DME 및 40.0ml의 부탄, 또는 23.3ml의 DME 및 23.3ml의 부탄)을 함유하는 조성물로 채웠다. 시료채취 전에, 병을 그 내용물이 균일한 것으로 나타날 때까지 강하게 진탕시킨 후, 병을 어두운 곳에서 하룻밤 방치하여 미용해된 API의 침강을 얻었다. 시료를 신틸레이션 유리에 샘플을 분무함으로써 밸브에 연결된 딥 튜브를 통해 조성물의 상부로부터 시료를 채취하였다. 미용해된 API가 조성물의 저부에 침강된 상태로 남아 있도록 취급시 병을 진탕시키지 않도록 주의를 기울였다. 유리 중의 API는 추출용 용매에 용해되고, HPLC로 주사하기 전에 필요에 따라 희석되었다.
각 시료에 존재하는 칼시포트리올, 타카시톨, 막사칼시톨, 베타메타손 17-발러레이트 및 클로베타솔 프로피오네이트의 양은 하기 작동 조건 하에 HPLC에 의해 측정하였다:
컬럼: 4.6 × 150mm, Waters Sunfire C18. 3.5㎛ 컬럼
이동상: 아세토니트릴-메탄올-물(20:50:30)
유속: 1.2ml/분
검출: PDA 210nm 내지 350nm
베타메타손 17-발러레이트 및 클로베타솔 프로피오네이트
에 대한 산출은 240nm에서 이루어진다.
비타민 D 유사체에 대한 산출은 260nm에서 이루어진다.
컬럼 오븐: 35℃
자동 시료채취기: 20℃
구동 시간: 40분
주사: 각 API에 대한 표준 곡선에 따라 상이함
보유 시간: 6.2분(클로베타솔 프로피오네이트)
6.7분(베타메타손 17-발러레이트)
10.5분(막사칼시톨)
28.6분(칼시트리올)
32.6분(타카칼시톨)
각 시료에 존재하는 하이드로코르티손, 하이드로코르티손-발러레이트 및 하이드로코르티손 17-부티레이트의 양은 하기 작동 조건 하의 HPLC에 의해 측정되었다:
컬럼: Phenomenex Precolumn C18 4.0mm×2.0mm 또는 등량 + 물
Sunfire C18 3.5㎛, 100mm×4.6mm 또는 등량
이동상: 용리액 A: 테트라하이드로푸란
용리액 B: 물
구배: 시간(분) 용리액 A(%) 용리액 B(%) 곡선(Empower)
Figure 112016040571851-pat00007
유속: 1.0ml/분
프리 컬럼 체적: 루프의 크기에 상응함
검출: UV 254nm
PDA-검출기 220 내지 320nm
주사: 각 API에 대한 표준 곡선에 따라 상이함
컬럼 오븐: 40℃
자동 시료채취기: 주위 온도
구동 시간: 하이드로코르티손에 대한 보유 시간의 최소 4배
보유 시간: 6.0분(하이드로코르티손)
12.7분(하이드로코르티손 17-발러레이트)
14.5분(하이드로코르티손 발러레이트)
그 결과는 비타민 D 유사체 및 코르티코스테로이드에 대해 각각 표 a 및 표 b에 나타낸다. 표로부터, DME 양을 증가시킴으로써 비타민 D 유사체 및 코르티코스테로이드의 용해도가 증가한다는 것이 나타난다.
[표 a]
주위 온도에서의 비타민 D 유사체의 용해도.
Figure 112016040571851-pat00008
값은 동일한 병으로부터의 2개의 측정값의 평균값이다.
[표 b]
주위 온도에서의 코르티코스테로이드의 용해도.
Figure 112016040571851-pat00009
값은 동일한 병으로부터의 2개의 측정값의 평균값이다.
실시예 8
상이한 개스킷 재료의 존재시 칼시포트리올/BDP의 화학적 안정성
각종 개스킷 재료와 조성물의 적합성을 시험하기 위해서, 실시예 2를 참조하여 폴리아미드-폴리이미드 내부 랙커를 갖는 알루미늄 분무 용기에 조성물 E를 채우고 용기 본체에 크림핑된 밸브 컵으로 밀봉하여 시료를 제조하였다. 각각의 용기에, 10조각 또는 등량의 개스킷 시험 재료를 분무 용기에 첨가하고, 조성물에 침지시켰다. 용기를 25℃ 또는 40℃에서 저장하고, 1 및 3개월 후 40℃, 및 3개월 후 25℃에서 시험하였다.
저장 후, 조성물을 유리병에서 분무시키고, 추진제를 2일 동안 증발시켰다. 조성물의 비-휘발성 부분은 칼시포트리올, 베타메타손 디프로피오네이트, 및 이들의 관련 유기 불순물에 대해 분석되었다.
칼시포트리올의 양은 액체 추출 후 HPLC에 의해 측정하고, 이어서 50℃에서 제어된 이성질화시켰다. 메틸 테스토스테론을 내부 표준으로서 사용하였다. HPLC 분석에 하기 조건을 사용하였다:
컬럼: LiChrospher RP-18, 125×4mm, 5㎛
이동상: 아세토니트릴/메탄올/0.01M (NH4)2PO4 (20:50:30)
유속: 2.0ml/분
검출: UV-264nm
주사: 50㎕
구동 시간: 약 9분
칼시포트리올과 관련된 유기 불순물을 액체 추출 후 하기 조건을 이용하여 HPLC에 의해 측정했다:
컬럼: YMC ODS-AM, 150×4.6mm, 3㎛
이동상: 아세토니트릴/메탄올/0.01M (NH4)2PO4 (20:50:30)
유속: 1.0ml/분
검출: UV-264nm
주사: 500㎕
구동 시간: 칼시포트리올의 보유 시간의 2배
베타메타손 디프로피오네이트의 양은 액체 추출 후 내부 표준으로서의 베클로메타손 디프로피오네이트 및 하기 HPLC 조건을 이용하여 HPLC에 의해 측정하였다:
컬럼: SuperSpher RP-18, 75×4mm, 4㎛
이동상: 아세토니트릴/물 (50:55)
유속: 1.5ml/분
검출: UV-240nm
주사: 20㎕
구동 시간: 약 9분
베타메타손 디프로피오네이트와 관련된 유기 불순물은 액체 추출에 의해 추출하여 하기 조건을 이용한 HPLC에 의해 분석하였다.
컬럼: LiChrospher RP-18, 125×4mm, 5㎛
이동상: 아세토니트릴/0.05M (NH4)2PO4 pH 7(50:55)
유속: 2.0ml/분
검출: UV-240nm
주사: 20㎕
구동 시간: 약 20분
그 결과는 하기 표에 나타낸다:
Figure 112016040571851-pat00010
Buna 및 NPR은 니트릴 고무이고, Viton은 플루오로엘라스토머이며, EPDM은 에틸렌-프로필렌 디엔 모노머 고무이다.
상기 데이터는 2종의 개스킷 유형, Buna 및 NPR이 칼시포트리올 및 베타메타손 디프로피오네이트 둘 다의 분해를 초래함을 나타낸다. 이러한 적합성 시험에 기초하여, 이들 2종의 재료는 시험된 조성물과 접촉하여 사용하기에 적합하지 않다는고 결론지었다. Viton 및 EPDM 개스킷은 칼시포트리올 및 베타메타손 디프로피오네이트의 안정성에 부정적인 영향을 갖지 않았으므로, 이들은 시험된 조성물을 위한 개스킷 재료로서 유용한 것으로 생각된다.

Claims (24)

  1. 치료학적 유효량의 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 1수화물 및 치료학적 유효량의 베타메타손 에스테르를 포함하는, 분무가능한, 저장 안정성의, 실질적으로 무수인 국소 조성물을 포함하는 금속 용기 바디 및
    스프레이 형태로 상기 조성물을 방출하기 위한 액츄에이터를 포함하는 밸브 어셈블리를 포함하는, 피부 환부(affected skin area)에 국소 조성물을 분배하기에 적합한 가압 용기로서,
    상기 칼시포트리올 또는 칼시포트리올 1수화물 및 베타메타손 에스테르는 디메틸 에테르인 약제학적으로 허용되는 추진제, 또는 디메틸 에테르인 제 1 추진제와 C3-5 알칸, 하이드로플루오로알칸, 하이드로클로로알칸, 플루오로알칸 및 클로로플루오로알칸으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제 2 추진제를 포함하는 추진제 혼합물에 용해되어 있고,
    상기 조성물은 상기 추진제 또는 추진제 혼합물에 가용화되거나 현탁된 약제학적으로 허용되는 지질 담체를 추가로 포함하고,
    상기 금속 용기 바디는 폴리이미드-폴리아미드 수지, 폴리아미드 및 폴리이미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학적으로 불활성 코팅 재료로 라이닝되는, 가압 용기.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 저장되는 용기 바디(1), 딥 튜브(2), 및 밸브 컵(3), 밸브 바디(5) 및 액츄에이터(4)를 포함하는 밸브 어셈블리로 이루어진, 용기.
  3. 제2항에 있어서, 상기 용기 바디(1)가 스테인레스 스틸, 주석판 및 알루미늄 또는 알루미늄 합금 또는 애노드화 알루미늄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 금속으로 이루어진, 용기.
  4. 제3항에 있어서, 상기 용기 바디(1)가 알루미늄 또는 알루미늄 합금으로 이루어진, 용기.
  5. 제1항에 있어서, 상기 코팅 재료가 폴리이미드-폴리아미드 수지인, 용기.
  6. 제1항에 있어서, 화학적으로 불활성인 개스킷 또는 밀봉 재료를 포함하는, 용기.
  7. 제6항에 있어서, 상기 조성물에 포함된 추진제 또는 추진제 혼합물에 대해 불투과성인 개스킷 또는 밀봉 재료를 포함하는, 용기.
  8. 제6항에 있어서, 상기 개스킷 또는 밀봉이 플루오로엘라스토머, 불소화 에틸렌-프로필렌 코폴리머(FEP), 플루오로 고무(FPM) 또는 에틸렌-프로필렌 디엔 모노머 고무(EPDM)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 재료로 이루어진, 용기.
  9. 제2항에 있어서, 상기 딥 튜브(2)가 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌으로 이루어진, 용기.
  10. 제1항에 있어서, 상기 밸브 어셈블리가 크림핑함으로써 용기 바디(1)에 부착된 밸브 컵(3), 및 밸브 스템(51) 및 용기로부터 조성물을 배출시키기 위한 활성화가 억제된 액츄에이터(4)에 연결된 스프링(53)을 함유하는 밸브 바디(5)로 이루어진, 용기.
  11. 제10항에 있어서, 상기 밸브 스템(51)이 폴리아미드 또는 아세탈(POM)로 이루어진, 용기.
  12. 제10항에 있어서, 상기 밸브 스템(51)이 직경 0.05 내지 1mm의 구멍을 함유하는, 용기.
  13. 제10항에 있어서, 상기 액츄에이터(4)는 직경 0.3 내지 1.5mm의 말단 오리피스(41)를 갖는 인서트(44)와 함께 제공되는, 용기.
  14. 제1항에 있어서, 상기 베타메타손 에스테르가 베타메타손 디프로피오네이트 또는 베타메타손 발러레이트인, 용기.
  15. 제1항에 있어서, 상기 추진제 혼합물의 제 2 추진제가 C3-5 알칸인, 용기.
  16. 제15항에 있어서, 상기 C3-5 알칸이 n-프로판, 이소프로판, n-부탄 또는 이소부탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용기.
  17. 제16항에 있어서, 상기 C3-5 알칸이 n-부탄 또는 이소부탄인, 용기.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 n-부탄 또는 이소부탄 대 디메틸 에테르의 비가 6:1 내지 0:1 v/v의 범위인, 용기.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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  23. 삭제
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