CN102939078A - 含有维生素d类似物和皮质类固醇的药用喷雾剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有生物活性维生素D衍生物或类似物和皮质类固醇的局部喷雾剂组合物及其在治疗皮肤疾病和病症中的用途。该喷雾剂特别包含抛射剂以及进一步的溶于或悬浮于所述抛射剂中的可药用脂质载体，所述的抛射剂选自二甲醚、乙醚和甲基乙基醚或其混合物。

Description

含有维生素D类似物和皮质类固醇的药用喷雾剂组合物
发明领域
本发明涉及包含生物学活性维生素D衍生物或类似物和皮质类固醇的局部喷雾剂组合物及其在治疗皮肤疾病和病症中的用途。
发明背景
银屑病是慢性炎性皮肤疾病，其表现为由于皮肤角化过度导致的红斑、干燥、脱屑斑块。斑块最常出现在肘部、膝盖和头皮处，但在身体的其它部位也可能会出现更为广泛的损害，最为显著的是腰骶部位。轻度至中度银屑病的最常规治疗包括局部应用含有作为活性成分的皮质类固醇的组合物。虽然有效，但是应用皮质类固醇的缺点在于副作用较多，例如皮肤萎缩、皮肤条纹、痤疮样药疹、口周皮炎、皮肤真菌和细菌过度生长、色素较深处的皮肤的色素减少和酒渣鼻。
然而，多年以来，银屑病的有利的非甾体治疗方法一直是采用制备成下列形式进行局部治疗：含有维生素D类似物化合物卡泊三醇的软膏剂组合物(由LEO Pharma以
Figure BDA00002563885100011
或
Figure BDA00002563885100012
软膏剂的商品名上市销售)，含有卡泊三醇的溶液剂或乳膏剂组合物(由LEO Pharma以
Figure BDA00002563885100013
或乳膏剂的商品名上市销售)。软膏剂组合物中的溶剂为丙二醇，它具有增加活性成分向皮肤中渗透从而提高疗效的优点，但也已知它对皮肤具有刺激性。因此，据已有报道，含有丙二醇的局部组合物在患者中时常导致发展接触性皮炎(有一个研究报道了多种对12.5%丙二醇的刺激性反应，参见M.Hannuksela等人，Contact Dermatitis 1,1975,第112-116页)，并且当丙二醇以高浓度使用时，刺激性反应的数量增加(如综述：J.Catanzaro和J.Graham Smith,J.Am.Acad.Dermatol. 24,1991,第90-95页)。由于卡泊三醇向皮肤中渗透性的改善特别是由于丙二醇的存在所导致的，因而发现
Figure BDA00002563885100015
软膏剂在银屑病损害的治疗中较
Figure BDA00002563885100016
乳膏剂更为有效，但也导致在显著比例的银屑病患者中的皮肤刺激。
最近，由LEO Pharma以软膏剂的商品名上市销售的组合产品用于治疗银屑病。该产品包含作为活性成分配制在软膏剂组合物中的卡泊三醇和二丙酸倍他米松，其中卡泊三醇溶于聚氧丙烯-15-硬脂醚中，二丙酸倍他米松以混悬液存在。尽管组合物的功效显著优于各自活性成分本身的功效，但是可以看出软膏剂使用很麻烦，因为它需要延长摩擦进入受感染区域的皮肤，而且很多患者，特别是存在广泛银屑病损伤的那些患者希望更方便的应用，例如喷雾剂组合物所提供的。
Figure BDA00002563885100022
软膏剂不包含任何渗透增强剂，例如丙二醇，已经发现丙二醇不利于卡泊三醇的化学稳定性(参见WO 00/64450的实施例2)。认为需要通过提供配方载体进一步改善两种活性成分组合的生物学功效，相比商业产品，通过所述的配方载体改善活性成分渗透进入皮肤。
WO 00/64450公开了包含配制在含有载体的溶剂中的维生素D类似物和皮质类固醇的药物组合物，两种活性成分在所述的载体中是化学稳定的。该组合物的优选实施方案是软膏剂，并且没有提及提供相比软膏剂具有改善性质的喷雾剂组合物。
US 2005/0281749公开了包含在由一种或多种油组成的油相中溶解的皮质类固醇和维生素D衍生物的喷雾剂组合物。所述的油可以选自植物油、矿物油、动物油、合成油或硅油。其中没有建议可能需要提供封闭(occlusion)，因此没有建议向组合物中添加半固体和封闭赋形剂。其中没有表明该组合物是否表现出改善的渗透性质。
US 2005/0281754公开了包含在含有醇相和油相的载体中配制的皮质类固醇和维生素D衍生物的喷雾剂组合物。醇相是由例如乙醇、异丙醇或丁醇组成。油相可以由矿物油、植物油或合成油组成。其中没有建议向组合物中包含半固体和封闭赋形剂，并且没有表明该组合物是否表现出改善的渗透性质。
发明概述
本发明的目的是提供包含作为活性成分的维生素D衍生物或类似物和皮质类固醇的局部喷雾剂组合物，该组合物具有优于软膏剂的皮肤渗透性和生物活性的特点，但是其含有用于活性成分的溶剂，该溶剂不像丙二醇，对于维生素D衍生物或类似物或皮质类固醇的化学稳定性没有害。
人类皮肤，特别是外层角质层，提供了对抗微生物病原体和有毒化学物质的渗透的有效屏障。皮肤的这个特征通常是有益的，但是对于药物的皮肤施用而言情况就变得复杂了，因为施用于皮肤病患者皮肤上的大量(即使不是大部分)活性成分可能无法渗透到其本应发挥其活性作用的皮肤的有效层。为了保证活性成分向真皮和表皮中充分渗透，通常是存在醇形式的溶剂(例如乙醇或二醇，如丙二醇)，活性成分通常优选处于溶解状态。丙二醇是公知的渗透增强剂，即能够渗透进角质层并且将载体中的低分子量成分(例如治疗活性组分)“拖(draw)”进表皮。丙二醇自身能够导致显著的皮肤刺激，并且它也能够将低分子和可能具有刺激性的载体组分“拖”进表皮，导致常规载体(包括丙二醇)的整体刺激作用。为此，在治疗炎性皮肤疾病的组合物中作为溶剂的丙二醇的存在可能会加重皮肤的炎性响应。
本发明的另一个目的是提供含有改善的渗透和生物活性的活性成分的组合物，与
Figure BDA00002563885100031
软膏剂相比，不存在常规渗透增强剂，例如丙二醇，其对维生素D化合物(例如卡泊三醇)的稳定性有害。
本发明的另一个目的是提供其中维生素D衍生物或类似物和皮质类固醇不会显著降解的组合物。例如由WO 00/64450可知，维生素D化合物在酸性环境中或在配方载体中酸反应组分或杂质存在下化学不稳定。同样，已知皮质类固醇在碱性环境或在配方载体中碱反应组分或杂质存在下化学不稳定。在含有这两种成分的组合物中，难以通过分别添加酸性或碱性中和剂来解决化学不稳定性的问题。相反，必须选择组合物中包含的赋形剂，以便不含有对任一活性成分的化学稳定性有害的组分。
不同于上面引用的参考文献中公开的喷雾剂组合物，本发明的目的是提供含有显著量的封闭且半固体载体赋形剂的喷雾剂组合物，因为已知的油性喷雾剂配方在应用时更可能扩展至未感染的区域，而半固体组分使得本发明组合物较少“跑掉(runny)”，以便活性成分优先应用于感染的皮肤区域。
因此，一方面，本发明涉及可喷雾的、储存稳定的、基本上无水的局部组合物，所述的组合物包含治疗有效量的维生素D衍生物或类似物和治疗有效量的皮质类固醇，所述的维生素D衍生物或类似物和皮质类固醇溶于可药用抛射剂或抛射剂混合物中，所述的抛射剂选自二甲醚、乙醚和甲基乙基醚，所述的抛射剂混合物包含选自二甲醚、乙醚和甲基乙基醚的第一种抛射剂和选自C3-5烷、氢氟烷、氢氯烷、氟烷和氯氟烷的第二种抛射剂，该组合物进一步包含溶于或悬浮于所述的抛射剂或抛射剂混合物中的可药用脂质载体，所述的脂质载体包含一种或多种脂质，所述的脂质在施用于皮肤和抛射剂蒸发后在应用部位形成半固体和封闭层。
令人惊奇地发现，相比于即使不存在常规渗透增强剂的商购软膏剂，本发明的组合物促进活性成分改善的渗透。目前认为改善的渗透可能是应用后和抛射剂或抛射剂混合物蒸发后在皮肤上形成活性成分过饱和溶液的结果(参见Reid等人,Pharm.Res.25(11),2008,第2573-2580页)。进一步认为抛射剂自身可以作为渗透增强剂，推动活性成分进入皮肤。最后，在应用部位形成的半固体和封闭层可以促进活性成分的渗透。
另一方面，本发明涉及本文公开的组合物用于治疗皮肤疾病或病症。
本发明的组合物可以由气雾剂容器施用，所述的容器通常包括包含容器体和阀组件的类型。容器体可以例如包括金属主体，优选夹有化学惰性涂层材料，以避免由于主体和组合物的相互作用引起组合物的降解。
阀组件可以包括阀座(有时称为固定座)、装有阀杆的阀体或壳体、弹簧、浸管和致动器。内部垫圈通常密封阀杆中的孔，但当操作致动器时，阀杆移动，以致孔被打开。一旦暴露，容器体中的抛射剂产生的压力迫使组合物通过孔流入浸管和阀杆，并且通过致动器流出。应当理解的是，当放开致动器，阀弹簧使得阀杆恢复到孔再次被密封的位置。
阀杆和致动器各自含有一个或多个孔(管嘴)和通道，其数量、大小和形状是根据具体组合物配方的物理性质决定的，以便通过阀来控制流速和由致动器射出的喷雾剂的特性。
喷雾模式和流速可以通过致动器的出口管嘴安装的单独插入物来控制，所述的插入物为致动器组件提供末端管嘴。经插入物通向出口的通道通常包括直径比致动器体通道更窄的部分，从而使得由致动器通道射出进入插入物通道的流体涡旋并且打碎成微滴。插入物可以具有一定分布，例如它可以是阶梯式，从而促使组合物向前并且以向前运动射出末端管嘴，而不是更常见的旋转运动。这导致均匀的或固体喷雾模式，从而使得使用者更好地将组合物集中在所治疗的皮肤区域上。
由于不希望吸入本发明的组合物，因此优选选择流体通道、管嘴、插入物等的尺寸，以避免在射出时产生细微的雾。
阀组件可以包括计量阀，使得致动器每次致动仅给予计量量的组合物。
对于储存，出于安全和/或卫生原因，致动器可以单独或整体装有保护性罩或顶盖。顶盖是可移动的，由末端管嘴关闭的第一位置移动至管嘴暴露的第二位置，在第二位置中，盖子还可以作为直接喷嘴，限制喷雾区域。致动器自身可以包括简单的按钮致动器，或者可以例如包括翻转顶部或扭锁。在另一个布置中，具有整体指状致动器的顶盖可以被固定在容器上并且包括下面的致动器按钮。顶盖下面可以包括例如很多突出部分，用于通过操作者的手指压力使得致动器按钮移动并触发阀至打开。
可选择的是，或除此之外，致动器可以在第一位置和第二操作位置之间是可移动的，在所述的第一位置中防止有意地或无意地操作阀。例如，部分阀组件可以在阀杆处可旋转，以致处于一个旋转位置时操作致动器以喷射产品，而处于另一个旋转位置时致动器对准容器上的突出物或接合点，以防止启动。这种“扭转和喷雾”机制可以包括打开和关闭位置的触觉或听觉指示。
希望包含软木塞形迹标识(tamper-evidence tab)，在第一次使用气雾剂容器前必须将其打破。
附图简述
图1a和1b为显示卡泊三醇在100%二甲醚(DME)和在连续相的不同比例的DME和丁烷中(图1a)以及在连续和分散相的混合物中(图1b)的溶解度的图。
图2a和2b为显示二丙酸倍他米松(BDP)在100%DME和在连续相的不同比例的DME和丁烷中(图2a)以及在连续和分散相的混合物中(图2b)的溶解度的图。
图3为显示相比卡泊三醇从类似应用的
Figure BDA00002563885100061
软膏剂中的渗透，本发明组合物E在应用后2、6和21小时处卡泊三醇(MC 903)渗透进入活性皮肤的图。
图4为显示相比BDP从类似应用的软膏剂中的渗透，本发明组合物E在应用后2、6和21小时处BDP渗透进入活性皮肤的图。
图5为在人角质形成细胞中通过维生素D3活化编码抗菌肽的基因的图示。使用重构的人表皮(培养人角质形成细胞以便形成人皮肤的表皮层特征)在生物分析中使用抗菌肽基因活化机制，将本发明含有卡泊三醇的组合物应用于人表皮，以活化下面实施例5中详述的抗菌肽。
图6a显示用于加压喷射本发明组合物的容器的截面图，包括安装阀组件的容器体(1)，所述的阀组件包括阀座(3)、阀体(5)、致动器(4)和浸管(2)。如该实施方案中所示的，本发明组合物可以是含有组合物相(6)和蒸气相(8)的两相体系。
图6b显示用于加压喷射本发明组合物的容器的截面图，包括安装阀组件的容器体(1)，所述的阀组件包括阀座(3)、阀体(5)、致动器(4)和浸管(2)。如该实施方案中所示的，本发明组合物可以是含有载体相(6)、抛射剂相(7)和蒸气相(8)的三相体系。
图7显示安装在容器体(1)的主体上的阀组件的截面图，包括含有容器体(1)和阀座(3)之间封口(31)和垫圈(32)的阀座(3)、具有阀杆(51)的阀体(5)和连接致动器(4)的弹簧(53)，所述的致动器(4)具有末端管嘴(41)的插入物(44)，当致动器(4)减压时，容器体(1)中存在的组合物通过管嘴喷出。阀杆(51)包括孔(52)，当致动器(4)减压时容器体(1)中存在的本发明组合物通过孔流出。阀体进一步包括浸管(2)连接的尾管(55)。尾管(55)包括允许组合物从浸管(2)流出的孔(54)。
发明详述
定义
术语“维生素D衍生物”旨在表示维生素D3的生物学活性代谢物，例如骨化三醇，或者表示此类代谢物的前体，例如阿法骨化醇。
术语“维生素D类似物”旨在表示用侧链修饰和/或骨架自身修饰的包含维生素D骨架的合成化合物。该类似物对维生素D受体具有与天然存在的维生素D化合物可比较的生物学活性。
“卡泊三醇”是具有下列结构的维生素Ｄ类似物：
Figure BDA00002563885100071
已经发现，卡泊三醇以两种晶体形式存在，无水物和单水合物。卡泊三醇单水合物及其制备公开于WO 94/15912。
术语“储存稳定性”或“储存稳定的”旨在表示组合物表现出化学和物理稳定性，其特征在于使得组合物在冷冻条件下或者优选于室温下能够储存足够长的时间以使得组合物的商业流通成为可能，例如储存至少12个月，特别是至少18个月，优选至少2年。
术语“化学稳定性”或“化学稳定的”旨在表示历经产品的储存期(通常为2年)在室温下不多于10%、优选不多于6%的活性成分降解。通过将组合物在40℃下进行加速稳定性试验获得在室温下的化学稳定性的近似值，其中将组合物放置于40℃的加热药柜中，并且在1、2和3个月时取出样品并且通过HPLC测试降解产物的存在。如果在40℃下放置3个月后少于约10%的物质降解，则通常相当于在室温下的储存期为2年。当组合物中含有的活性成分是卡泊三醇时，“化学稳定性”通常是指在成品药物中的卡泊三醇不会在历经一段时间后显著降解为24-表卡泊三醇或卡泊三醇的其它降解产物。
术语“物理稳定性”或“物理稳定的”旨在表示活性成分历经组合物的储存期不会从抛射剂或载体相中沉淀出来。
术语“基本上无水的”旨在表示软膏剂组合物中游离水含量不会超过组合物的约2%重量，优选不超过约1%重量。
术语“中链甘油三酯”用于表示链长为6-12个碳原子的脂肪酸的甘油三酯。此类中链甘油三酯的常见示例为辛酸(C8)和癸酸(C10)甘油三酯的混合物，例如以商品名为Miglyol 812可获得的。
术语“溶解能力”旨在表示溶剂或溶剂混合物溶解指定物质的能力，表示为使得物质完全溶解所需要的量。
术语“半固体”用于表示具有粘弹性性能的组合物或赋形剂，并且是非牛顿特征，即在低剪切应力下不流动，但是在室温下在高剪切速率下具有塑性的、假塑性的或触变的流动性能。半固体组合物的典型实例是软膏剂和乳膏剂。
术语“封闭的”旨在表示提供皮肤表面上的脂质层，其形成足以引起经皮水损失减少的水合作用屏障，引起皮肤的水合作用。
术语“皮肤渗透性(skin penetration)”旨在表示活性成分向皮肤的不同层的扩散，所述的不同层即角质层、表皮和真皮。
术语“皮肤穿透性(skin permeation)”旨在表示活性成分通过皮肤向全身循环中的流动，或者在例如下面实施例4中所示的体外研究的情况下，试验中所用的Franz细胞装置中的受体流体。
术语“生物学活性”旨在表示当本发明组合物应用于皮肤时，维生素D衍生物或类似物的活性。根据下面实施例5中详述的方法，可以通过在重构的人表皮模型中测定编码抗菌肽的靶基因的活化的体外试验来测定组合物的生物学活性，所述的重构的人表皮模型含有培养的人角质形成细胞。
发明的实施方案
本发明组合物中包含的维生素D衍生物或类似物可以选自卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇和阿法骨化醇。在治疗银屑病中显示有效的优选的维生素D类似物是卡泊三醇。在溶剂混合物中溶解之前，卡泊三醇可以是无水物或一水合物形式，优选一水合物形式。
本发明组合物中包含的皮质类固醇可以选自安西奈德、倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、可的松、地奈德、脱氧可的松、去羟米松、地塞米松、二氟可龙、二氟拉松、氟可的松(flucortisone)、氟米松、氟尼缩松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟米龙、氟泼尼龙、丙酮缩氟氢羟龙、氟替卡松、氯氟舒松、卤倍他索、氢化可的松、甲泼尼松、甲基强的松、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松、泼尼松龙和曲安西龙或其可药用酯或丙酮化合物(acetonide)。皮质类固醇可以优选选自倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、去羟米松、二氟可龙、二氟拉松、醋酸氟轻松、氟轻松、氯氟舒松、卤倍他索、氢化可的松、莫米松和曲安西龙或其可药用酯。皮质类固醇酯可以例如是醋酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、醋酸地塞米松、新戊酸氟米松、丙酸氟替卡松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松或糠酸莫米松。丙酮化合物可以选自氟轻松或曲安奈德。
本发明组合物可以进一步包含选自至少一种下列溶剂类型的非蒸发的油共溶剂：
(a)通式I的化合物
H(OCH2C(CH3)H)xOR1
其中R1是直链或支链C1-20烷基，并且x是2-60的整数；
(b)直链或支链C10-18链烷酸或链烯酸的异丙酯；
(c)C8-14链烷酸或链烯酸的丙二醇二酯；
(d)直链或支链C8-24链烷醇或链烯醇；
(e)高度纯化的植物油，例如中链甘油三酯或长链甘油三酯；和
(f)N-烷基吡咯烷酮或N-烷基哌啶酮。
油共溶剂可以用于维持在抛射剂或抛射剂混合物蒸发后组合物的溶解能力，以便活性成分在抛射剂蒸发后不会在皮肤上快速结晶，而是作为饱和溶液存在于皮肤上，从而它们可以渗透进入皮肤(参见Reid等人,Pharm.Res.25(11),2008,第2573-2580页)。
在一个实施方案中，本发明组合物包含的油共溶剂可以是通式I化合物，例如聚氧丙烯-15-硬脂醚、聚氧丙烯-11-硬脂醚、聚氧丙烯-14-丁基醚、聚氧丙烯-10-鲸蜡基醚或聚氧丙烯-3-肉豆蔻基醚。
在另一个实施方案中，油共溶剂可以是直链或支链C10-18链烷酸或链烯酸的异丙酯，例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、亚油酸异丙酯或一油酸异丙酯。
在进一步的实施方案中，油共溶剂可以是C8-14链烷酸的丙二醇二酯，例如丙二醇二壬酸酯。
在进一步的实施方案中，油共溶剂可以是直链C8-24链烷醇，例如辛醇、月桂醇、鲸蜡醇、硬脂醇、油醇、亚油醇或肉豆蔻醇，或者是支链C8-24链烷醇，优选C18-24链烷醇，例如2-辛基月桂醇。
在进一步的实施方案中，油共溶剂是N-烷基吡咯烷酮，例如N-甲基吡咯烷酮。
在进行本发明的研究中，令人惊讶地发现使用纯的C3-5烷(例如丁烷)作为抛射剂不会导致活性成分充分溶解，以致维生素D类似物随时间从溶液中沉淀出来，并且观察到皮质类固醇的结晶生长，即组合物在组合物储存期限内不是物理稳定的。令人惊讶地发现当使用二甲醚自身作为抛射剂时或甚至当向C3-5烷中添加一定比例二甲醚形成抛射剂混合物时，该问题没有出现。因此，在目前优选的实施方案中，本发明组合物包含二甲醚作为唯一的抛射剂或者作为抛射剂混合物的第一种抛射剂。
在本发明组合物中，抛射剂混合物的第二种抛射剂优选是C3-5烷，优选选自正丙烷、异丙烷、正丁烷或异丁烷。特别优选的C3-5烷是正丁烷和/或异丁烷。
在抛射剂混合物中，正丁烷和/或异丁烷与二甲醚的比例可以优选在6:1-0:1v/v的范围内，例如5:1-1:2、4:1-1:1、4:2-1:1、4:2-4:3或4:3-1:1的范围内。
在特别的实施方案中，组合物包含
(a)约0.00001-0.05%w/w的维生素D衍生物或类似物，
(b)约0.0005-1%w/w的皮质类固醇，
(c)约5-55%w/w脂质载体，和
(d)约45-95%w/w的抛射剂或抛射剂混合物。
更特别地，本发明组合物可以包含约10-50%w/w、约15-45%w/w或约20-40%w/w的脂质载体。
更特别地，本发明组合物可以包含约50-90%w/w或约55-70%w/w的抛射剂或抛射剂混合物。
在特别的实施方案中，本发明组合物可以进一步包含约0.1-10%w/w的上面定义的油溶剂，例如约0.5-3%w/w、约1-2.5%w/w或约1.5-2%w/w的油溶剂。
脂质载体可以是具有链长范围为C5至C60的烃或烃混合物。经常使用的软膏剂载体是凡士林或白软石蜡，其由峰值在约C40-44的不同链长的烃组成，或者是凡士林和液体石蜡(由峰值在约C28-40的不同链长的烃组成)的混合物。尽管白软石蜡提供所治疗的皮肤表面的封闭，减少水的经皮损失并且增强组合物中活性成分的治疗效果，但是它倾向于产生油腻或发粘的感觉，这种感觉在应用后持续一段时间。因此，可以优选使用由某些低链长的烃组成的石蜡，例如由峰值在C14-16、C18-22、C20-22、C20-26链长的烃或其混合物组成的石蜡。已经发现这些石蜡更适合于化妆品，因为在应用用时它们更少油腻或发粘。因此，希望在本发明组合物中包含这些石蜡产生改善的患者依从性。该类型的适合的石蜡，称为矿脂(petrolatum jelly)，是由Sonneborn生产并以商品名Sonnecone上市销售的，例如SonneconeCM、Sonnecone DM1、Sonnecone DM2和Sonnecone HV。这些石蜡进一步被公开并且表征于WO 2008/141078中，将其并入本文作为参考。除了它们良好的化妆品特性之外，令人惊讶地发现含有这些石蜡作为载体的组合物比含有常规石蜡的组合物更能耐受。(石蜡的烃组合物是通过气相色谱测定的)。脂质载体还可以是异链烷烃，例如异十六烷。
本发明组合物可以适当地包含增强亲脂粘度的成分，该成分能够赋予脂质载体在施用和抛射剂蒸发后在皮肤上形成半固体和封闭层的性质。增加亲脂粘度的成分可以适当地是蜡，例如由高分子量烃(例如饱和的C35-70烷)混合物组成的矿物蜡，例如微晶蜡。可选择的是，蜡可以是植物蜡或动物蜡，例如C14-32脂肪酸和C14-32脂肪醇的酯，例如蜂蜡、硅酮蜡或氢化蓖麻油或其混合物。增强粘度的成分的量可以通常占组合物重量的约0.01-5%范围。当增加粘度的成分是氢化蓖麻油时，其通常以占组合物重量的约0.05-1%、例如约0.1-0.5%范围的量存在。
组合物还可以包含软化剂，其可以用于软化银屑病斑块增厚的表皮。本发明组合物中包含的适合的软化剂可以是挥发性硅油，因为还发现硅酮的存在有助于卡泊三醇渗透进入皮肤。还发现含有硅油的组合物产生更少的皮肤刺激。本发明组合物中包含的适合的硅油可以选自环甲硅油或二甲硅油。本发明组合物中包含的硅油的量通常在0.3-3%w/w，例如约0.5-1.5%w/w范围内。
本发明组合物还可以包含皮肤配方中通常使用的其它组分，例如抗氧化剂(例如α-生育酚)、防腐剂、颜料、皮肤安抚剂、皮肤治愈剂和皮肤调节剂例如尿素、甘油、尿囊素或没药醇，参见CTFA Cosmetic IngredientsHandbook,第2版,1992。在优选的实施方案中，组合物可以包含抗刺激剂，例如薄荷醇、桉树脑或烟酰胺。目前优选的抗刺激剂是薄荷醇，因为还发现它能增强卡泊三醇渗透进入皮肤，参见图1。薄荷醇可以以占组合物约0.001-1%w/w、特别是约0.002-0.003%w/w的量包含在组合物中。
本发明组合物可以用于治疗银屑病、脂溢性银屑病(sebopsoriasis)、掌跖脓疱病、皮炎、鳞癣、酒渣鼻和痤疮以及相关的皮肤疾病，通常是给需要该治疗的患者施用有效量的本发明组合物。所述的方法优选包括每天一次或两次局部施用治疗足够剂量的所述组合物。为此目的，本发明组合物优选包含约0.001-0.5mg/g、优选约0.002-0.25mg/g、特别是0.005-0.05mg/g的维生素D衍生物或类似物。认为本发明组合物可以有利地用于这些皮肤病的维持治疗，即在疾病可见的症状消失后继续治疗，以便延迟症状的复发。
在进一步的方面，本发明涉及适合于将局部用组合物施用于所感染的皮肤区域的加压容器，该容器包含本发明组合物和以喷雾剂形式释放组合物的阀组件和致动器。
如图6a和6b中所示，适合于加压产品的容器的实例可以由储存本发明组合物的容器体(1)、浸管(2)和包括阀座(3)、阀体(5)的阀组件和致动器(4)组成。
通常，容器体(1)可以由例如金属、玻璃、陶瓷、聚酯、聚对苯二甲酸乙酯(PET)或其它聚合物等材料制造。玻璃容器可以具有例如聚丙烯的安全涂层，以容纳可能与硬表面撞击形成的玻璃碎片。目前优选金属容器体，因为它们能更好抵抗撞击并且易于表面涂层。对于此目的，不锈钢、马口铁和铝(即铝或铝合金，包括阳极氧化的铝)容器体是特别适合的材料，目前优选铝，因为它轻并且不易破碎。
金属容器通常是夹有或涂有惰性材料，以防止组合物与金属反应，从而避免或基本上消除组合物的活性成分或其它组分的任何降解。
惰性材料包括任何适合的聚合物、漆、树脂或其它涂层处理，所述的处理在容器和组合物之间产生屏障，以避免组合物和容器之间的任何化学相互作用。惰性材料优选是非金属涂层。
用于金属容器的已知涂层包括丙烯酸树脂、酚树脂、聚酯树脂、环氧树脂和乙烯树脂。然而，含有维生素D衍生物或类似物的组合物在酸性条件下或在酸性反应化合物存在下可能化学降解。而且，已知皮质类固醇在碱性条件下或在碱性反应化合物存在下化学降解。因此，应当优选选择用于本发明组合物的容器涂层，以便它自身没有表现出酸性或碱性反应性，并且在组合物的存在下不会从其中浸出酸性或碱性反应杂质。
在进行本发明的研究中，发现例如特别的环氧酚树脂内漆与一种活性成分不相容，导致卡泊三醇不可接受的化学降解。这种降解可能是由于漆中存在松香，其含有酸性基团。另一方面，当使用聚酰亚胺-聚酰胺树脂作为内涂层时，卡泊三醇的化学稳定性令人满意。
除聚酰亚胺-聚酰胺树脂之外，适合于夹在金属容器内部的其它材料包括聚酰胺、聚酰亚胺、聚丙烯、聚乙烯、氟聚合物，包括全氟乙丙烯共聚物(FEP)、氟橡胶(FPM)、三元乙丙橡胶(EPDM)、聚四氟乙烯(PTFE)、乙烯四氟乙烯共聚物(EFTE)、全氟烷氧基烷、全氟烷氧基烯或氟聚合物与非氟碳聚合物的混合物。氟聚合物可以例如是与聚酰亚胺-聚酰胺树脂组合使用。
容器涂层材料可以作为单层或多层使用，例如在应用另一层前使得每层固化(cure)。除了隔离组合物与金属容器，应用多于一层的涂层还有助于避免活性成分粘附在容器壁上。
对于相同的原因，与组合物接触的容器的阀构件也优选是由不会引起组合物降解的材料制成或涂层。例如，金属阀构件(例如阀座)可以用阳极化的银、环氧蜜胺或聚丙烯涂层。
除了抑制容器的泄漏，特别是抛射剂的泄露，容器内垫圈或密封垫所用的材料还应当优选是化学惰性的。例如，一起使用中间垫圈将容器体和阀座压接(crimped)，所述的垫圈至少部分暴露与组合物接触，因此如果垫圈不是由惰性材料制成，那么随时间它可能导致组合物降解。
在常规气雾剂容器阀中用于垫圈的材料的广泛测试表明，使用含硫促进剂(例如噻唑)通过硫化作用制备的聚合材料不适合作为旨在含有本发明组合物的容器的垫圈材料，可能是由于含硫残基或杂质与一种或两种活性成分的反应性，导致化学降解。
类似地，可渗透至本发明组合物中含有的抛射剂的垫圈材料不适合用作本发明目的的垫圈材料。
与本发明组合物一起应用的适合的垫圈或密封垫材料包括氟橡胶(例如Viton V 600)、氟化乙丙烯共聚物(FEP)、氟橡胶(FPM，例如VI500)或三元乙丙橡胶(EPDM)。
已经发现适合于浸管的材料是例如聚乙烯和聚丙烯。已经发现适合于阀杆的材料是例如聚酰胺和缩醛(POM)。
在图6b中所示的实施方案中，组合物包含载体相(6)、抛射剂相(7)和蒸气相(8)。在该实施方案中，喷雾剂容器应当在使用前充分摇动，以便载体相(6)均匀地悬浮于抛射剂相(7)中。
如图7所示，阀组件可以由通过压接(crimping)附在容器体(1)上的阀座(3)、包含阀杆(51)的阀体(5)和连接致动器(4)的弹簧(53)组成，所述的阀座(3)通常由金属例如铝制成，所述的致动器(4)被压缩以用于致动，从容器中射出组合物。阀杆(51)包含至少一个直径为0.05-1mm的孔(52)，当致动器(4)被压缩时，容器中存在的组合物可以通过孔流出。阀杆孔(52)可以优选含有球体，其使得容器以不同位置(例如倒置或斜着)使用。
致动器(4)包含插入物(44)，该插入物(44)具有直径为0.3-1.5mm的末端管嘴(41)，组合物通过末端管嘴射出。应当设计致动器(4)以便用于由管嘴(41)提供气雾喷雾器，微滴的尺寸足够小以确保产品均匀的喷雾，另外微滴的尺寸还要足够大以确保组合物微滴在从容器中射出时不形成细微的雾以致含有生物活性物质的微滴可能被偶然吸入。
插入物管嘴(41)和阀杆孔(52)的尺寸以及容器内压力通常决定当组合物从孔(4)射出时形成的喷雾器孔的宽度，并且从而决定喷雾的组合物覆盖的区域大小。
在特别的实施方案中，容器可以包含计量组合物剂量的工具。
本发明通过下列实施例进一步举例说明，所述的实施例不以任何方式限制要求的发明范围。
实施例
实施例1
测试卡泊三醇和BDP在不同抛射剂混合物中的溶解度
在装有阀和致动器的2×12100mL玻璃瓶装入含有67mg BDP、13mg卡泊三醇、20g载体(包括液体石蜡、白软石蜡和PPG-15-硬脂醚)和如表1所示的不同量的DME和丁烷的组合物。组合物形成一个连续相和一个认为由白软石蜡中存在的长链烷(链≥50碳原子)组成的分散相。放置时分散相沉积在组合物的底部。因此，组合物的上部仅包含连续相，而组合物的底部是由连续相和分散相的混合物组成的。
表1
样品 DME(mL) 丁烷(mL)
C1 6.7 40.0
C2 13.3 33.3
C3 20.0 26.7
C4 23.3 23.3
C5 1.3 45.3
C6 4.0 42.7
C7 30.0 16.7
C8 40.0 6.7
C9 46.7 0.0
D1 6.7 40.0
D2 13.3 33.3
D3 20.0 26.7
D4 23.3 23.3
D5 1.3 45.3
D6 4.0 42.7
D7 30.0 16.7
D8 40.0 6.7
D9 46.7 0.0
C1-9是取自瓶中连续相的样品。
D1-9是取自瓶中连续相和分散相混合物的样品。
取样前剧烈摇动瓶直至内容物表现为均匀，之后将瓶在暗处放置过夜，导致分散相混合连续相沉积于瓶的底部。通过连接阀并且延伸至连续相或混合的连续-分散相的浸管从组合物的上部和底部取样，以便任何相的样品喷射到棕色瓶中。操作时小心取样，不能摇动瓶，以便残留的分散相沉积于组合物的底部。将喷射的样品在40℃水浴中放置5小时，直至抛射剂蒸发。然后将样品在室温下冷却1小时。
每个样品中存在的卡泊三醇和BDP的量是在下列操作条件下通过HPLC测定的：
柱：Agilent Zorbas Eclipse Plus C18，150×4.6mm，3.5μm
流动相：乙腈/甲醇/0.01M(NH4)2HPO4，pH 6.0，25:45:30(v/v/v)
流速：1.2mL/分钟
检测：225-320nM。卡泊三醇在264nm处计算，并且BDP在240nm处计算。
柱温箱：30℃
自动进样器：20℃
运行时间：30分钟
进样：80μL
卡泊三醇的结果显示在图1a和1b中，并且BDP的结果显示在图2a和2b中。该图表明在抛射剂和载体相中当丁烷与DME比例为4:3时卡泊三醇和BDP均完全溶解。而且，显示卡泊三醇和BDP完全溶于作为抛射剂的100%DME。
组合物中卡泊三醇和BDP的物理稳定性是通过偏振光显微镜测定的。结果显示当组合物放置4个月时，卡泊三醇和BDP均不会重结晶。
实施例2
载体组合物
组合物A-E
为了制备组合物A-E，将白软石蜡在80℃下熔化，然后冷却至70℃并且维持在该温度。将卡泊三醇一水合物溶于聚氧丙烯-15-硬脂醚中，形成溶液，将其加入到熔化的石蜡中并且搅拌。将BDP分散于液体石蜡中，并且在搅拌下将该分散液加入到含有卡泊三醇的石蜡混合物中。之后，将混合物冷却至低于30℃。将30g部分的混合物转移至含有聚酰胺-聚酰亚胺内漆(HOBA 8460)的铝喷雾容器中，之后通过压接将阀座固定在容器体上。通过管子加入需要量的抛射剂混合物，之后将容器振摇5分钟，使得卡泊三醇和BDP完全溶解。
组合物A
组合物B
Figure BDA00002563885100181
组合物C
组合物D
Figure BDA00002563885100183
组合物E
Figure BDA00002563885100184
Figure BDA00002563885100191
组合物F
为了制备组合物F，将氢化蓖麻油与液体石蜡在85-90℃下一起熔化，并且均化冷却至约60℃。然后将混合物在搅拌下冷却至25-30℃。将BDP悬浮于液体石蜡中并且加入到均化的混合物中。将卡泊三醇一水合物溶于聚丙烯-15-硬脂醚中并且加入到其它成分的混合物中，并且将配方均化，以确保活性成分均匀分布。将30g部分的混合物转移至含有聚酰胺-聚酰亚胺内漆(HOBA 8460)的铝喷雾容器中，之后通过压接将阀座固定在容器体上。通过管子加入需要量的抛射剂混合物，之后将容器摇动5分钟，使得卡泊三醇和BDP完全溶解。
组合物F
Figure BDA00002563885100192
组合物G和H
为了制备组合物G，将卡泊三醇一水合物的N-甲基吡咯烷酮溶液与中链甘油三酯和聚氧丙烯-15-硬脂醚混合。将Sonnecone DM1和微晶蜡在80-85℃下熔化，并且在80℃搅拌下加入α-生育酚的液体石蜡溶液直至熔化。冷却至70-75℃后，在搅拌下加入含有卡泊三醇一水合物的溶剂混合物。冷却至约40℃后，加入薄荷醇，并且将产生的混合物在冷却至低于30℃下搅拌。将30g部分的混合物转移至含有聚酰胺-聚酰亚胺内漆(HOBA 8460)的铝喷雾容器中，之后通过压接将阀座固定在容器体上。通过管子加入需要量的抛射剂混合物，之后将容器振摇5分钟，使得卡泊三醇和BDP完全溶解。
组合物G
Figure BDA00002563885100201
为了制备组合物H，将白软石蜡在80-85℃下熔化，并且冷却至70-75℃，并且在搅拌下加入溶剂混合物。将30g部分的混合物转移至含有聚酰胺-聚酰亚胺内漆(HOBA 8460)的铝喷雾容器中，之后通过压接将阀座固定在容器体上。通过管子加入需要量的抛射剂混合物，之后将容器振摇5分钟，使得卡泊三醇和BDP完全溶解。
组合物H
Figure BDA00002563885100202
Figure BDA00002563885100211
组合物I-P
组合物I是通过混合中链甘油三酯、辛酸/癸酸甘油酯和聚乙二醇40氢化蓖麻油并且在50℃下用磁力搅拌器搅拌混合物15分钟来制备的。将卡泊三醇一水合物在40℃下溶于混合物中，应用磁力搅拌器15分钟。将白软石蜡在80℃下熔化。向熔化的石蜡中加入含有卡泊三醇一水合物的三组分表面活化剂-溶剂混合物，并且搅拌直至软膏剂混合物均匀。将均化的混合物在搅拌下冷却至30℃。组合物J是以类似的方式制备的，除了应用单油酸甘油酯40作为助表面活性剂替代辛酸/癸酸甘油酯。将30g部分的混合物转移至含有聚酰胺-聚酰亚胺内漆(HOBA 8460)的铝喷雾容器中，之后通过压接将阀座固定在容器体上。通过管子加入需要量的抛射剂混合物，之后将容器振摇5分钟，使得卡泊三醇和BDP完全溶解。
成分(%w/w) 组合物I 组合物J
卡泊三醇一水合物 0.002 0.002
二丙酸倍他米松 0.03 0.03
中链甘油三酯(Miglyol 812) 1.1
长链甘油三酯(芝麻油) 1.1
辛酸/癸酸甘油酯(Akoline MCM) 1.3
单油酸甘油酯40(Peceol) 1.3
聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40) 1.8 1.8
白软石蜡 31.2 31.2
二甲醚 36.2 36.2
丁烷 28.4 28.4
组合物K-P是以类似于组合物I的方式制备的，但是用下表所示的合适替代的表面活性剂、助表面活性剂和溶剂。
Figure BDA00002563885100221
Figure BDA00002563885100231
实施例3
卡泊三醇和BDP在不同组合物中的化学稳定性
将如上面实施例2中描述制备的组合物E在40℃下在喷雾容器中储存3个月。分别在放置1、2和3个月时取出组合物样品，并且通过HPLC测定卡泊三醇和BDP以及可能的降解产物(有关杂质)的含量。结果是以理论初始值的百分数显示在下表中。
由结果可见，在40℃下3个月后卡泊三醇的损失和测定的杂质的量之间有偏差。这表明卡泊三醇的表观损失不是储存过程中卡泊三醇降解的结果，但是可以归因于其它原因，例如卡泊三醇吸附到一个或多个容器构件上，可能是浸管或内漆。因此，我们认为两种活性成分在所述的条件下是化学稳定的，这表明该组合物在25℃下的储存期限可以为约2年。
实施例4
渗透研究
为了研究卡泊三醇自本发明组合物向皮肤的渗透(penetration)和穿透(permeation)，进行了皮肤扩散试验。在研究中采用自猪耳朵获取的完整厚度皮肤。使用前将耳朵在-18℃下冷冻。在试验前一天，将耳朵置于冰箱中(5±3℃)缓慢解冻。在试验的当天，应用兽医用毛发修剪器除去毛发。应用手术刀清理皮肤的皮下脂肪，自每个耳朵切下两块皮肤，并且以平衡顺序固定的Franz扩散池中。
以TJ.Franz,“The finite dose technique as a valid in vitro model forthe study of percutaneous absorption in man(采用有限剂量技术作为有效体外模型进行人体经皮吸收研究)”,Current Problems in Dermatology,1978,J.W.H.Mall(Ed.),Karger,Basel,第58-68页所述基本类似的方法，应用有效扩散面积为3.14cm2并且接受室体积范围为8.6至11.1mL的静态Franz型扩散池。测定每个池的具体体积并且记录。将磁棒置于每个池的接受室。将皮肤固定后，将生理盐水(35℃)注入每个接受室内用于皮肤的水化。将池置于温控水浴中，将水浴置于设定为400rpm的磁力搅拌器上。水浴中的循环水保持在35±1℃，使得皮肤表面的温度在约32℃。1小时后，由接受室介质替换盐水，所述介质为pH 7.4的0.04M等张磷酸盐缓冲液(35℃)，它含有4%牛血清白蛋白。在整个研究期间保持池的条件，即接受室介质中活性化合物的浓度低于介质中化合物溶解度的10%。
每个试验组合物的体外皮肤渗透试验一式六份进行(即n=6)。每个试验组合物于0小时喷到皮肤膜上。应用玻璃刮刀将组合物均匀地涂布在皮肤表面。
皮肤渗透试验进行21小时。然后在2、6和21小时自下列室收集样品：应用
Figure BDA00002563885100241
带(直径22mm,CuDerm Corp.,Dallas,Texas,USA)，通过带剥离10次收集角质层。将每个带条用于试验区，应用标准压力5秒，并且以轻柔、连续的动作自试验区移除带条。每个重复带条的撕裂方向不同。然后以类似的方式自皮肤上取得存活的表皮和真皮的样品。
收集并且分析保持在扩散池中的接受室液体的样品(1mL)。
通过LC质谱测定样品中卡泊三醇的浓度。
结果在下图3和4中给出，它分别显示了应用后2、6和21小时活皮肤(viable skin)(真皮和表皮)和接受室液体中发现的卡泊三醇和BDP的量，表示为%应用剂量。结果显示，与
Figure BDA00002563885100242
软膏剂相比，应用组合物E导致卡泊三醇和BDP的皮肤渗透显著增加。
实施例5
组合物的生物学活性
如下图5所示，抗菌肽为在人角质形成细胞中表达的抗微生物肽。皮肤感染或者皮肤屏障的破坏极大地诱导了抗菌肽的表达。在银屑病中，抗菌肽的水平在银屑病患者的破损皮肤中增加。已经发现，可以通过结合维生素D受体由维生素D3或维生素D类似物如卡泊三醇诱导编码抗菌肽的基因的表达(参见TT Wang等人,J.Immunol.173(5),2004,第2909-2912页;J Schauber等人,Immunology 118(4),2006,第509-519页;Schauber和Gallo,J.Allergy Clin Immunol 122,2008,第261-266页;M.Peric等人,PloS One 4(7),7月22日,2009,e6340)。这个发现已经被用于开发成了一个测定方法：通过测定编码抗菌肽的基因的诱导水平，可以测定试验组合物中卡泊三醇在人角质形成细胞中的摄取和生物学活性。
在所述测定方法中，根据上面实施例2中所述方法制备的组合物E一式三份局部喷于重构的人表皮上，该表皮由在0.5cm2聚碳酸酯过滤器(获自
Figure BDA00002563885100251
Laboratories,Nice,France)上温育12天的正常人角质形成细胞构成。将该组织处理两天，随后自聚碳酸酯过滤器上分离表皮，并且在液氮中骤然冷冻。RNA自细胞中提取，并且cDNA通过常规方法合成。由Applied Biosystems：CAMP Hs0018038_m1和GAPDH Hs99999905_m1，应用下列试验方法进行实时定量PCR(qPCR)。抗菌肽的表达水平归一化为GAPDH，并且通过与
Figure BDA00002563885100252
软膏剂比较进行相对定量。
在抗菌肽的生物学活化中，与
Figure BDA00002563885100253
软膏剂所获得的结果比较，该结果显示有2.3倍的增加。
实施例6
卡泊三醇/BDP在不同内漆的存在下的化学稳定性
根据实施例2所描述的方法制备的并且放置在分别含有两种不同类型的内漆(基于环氧酚的漆(HOBA 7940/7407)和基于聚酰亚胺-聚酰胺的漆(HOBA 8460))的铝喷雾容器中的不同批的组合物A，在40℃下放置1个月后根据实施例3所描述的方法通过将每批样品喷入玻璃杯中并且将它们进行HPLC分析测试活性成分的化学稳定性。
结果显示在下表中。
Figure BDA00002563885100261
EP：基于环氧酚的漆
PI-PA：基于聚酰亚胺-聚酰胺的漆
该表显示当应用基于环氧酚的漆作为喷雾容器内漆时，卡泊三醇出现不可接受地降解，而在基于聚酰亚胺-聚酰胺的内漆的存在下化学稳定性是可接受的。二丙酸倍他米松的化学稳定性很少受这些内漆的组成的影响。认为该表中所示的卡泊三醇的降解是由基于环氧酚的HOBA 7940/7407漆中的一种或多种酸反应组分引起的，该酸反应组分可能由于抛射剂混合物的溶剂作用从漆中浸出的。目前认为这种组分是松香，因为它含有酸基团。
实施例7
试验维生素D类似物和皮质类固醇在不同抛射剂组合物中的溶解度
将装有阀和致动器的100mL玻璃瓶填充含有API(10mg的骨化三醇、他卡西醇、马沙骨化醇，30mg丙酸氯倍他索，60mg倍他米松17-戊酸酯、氢化可的松17-丁酸酯，120mg戊酸氢化可的松或800mg氢化可的松)和不同量的DME和丁烷(46.7mL丁烷，6.7mL DME和40.0mL丁烷，或23.3mL DME和23.3mL丁烷)的组合物。
取样前，将瓶子剧烈振摇直至内容物均匀，之后将瓶子在暗处放置过夜，导致未溶解的API沉淀。通过连接阀的浸管从组合物上部取样，将样品喷入闪烁玻璃杯中。操作时小心，不要振摇瓶子，以便残留的未溶解的API沉积在组合物底部。将玻璃杯中的API溶于提取溶剂中，并且如果需要在注入HPLC前将其稀释。
每个样品中存在的骨化三醇、他卡西醇、马沙骨化醇、倍他米松17-戊酸酯和丙酸氯倍他索的量是在下列操作条件下通过HPLC测定的：
柱：4.6×150mm Waters Sunfire C18.3.5μm柱
流动相：乙腈-甲醇-水(20:50:30)
流速：1.2mL/分钟
检测：PDA 210nm-350nm
倍他米松17-戊酸酯和丙酸氯倍他索的计算在240nm处进行
维生素D类似物的计算在260nm处进行。
柱温箱：35℃
自动进样器：20℃
运行时间：40分钟
进样：根据每个API的标准曲线而不同
保留时间：6.2分钟(丙酸氯倍他索)
6.7分钟(倍他米松17-戊酸酯)
10.5分钟(马沙骨化醇)
28.6分钟(骨化三醇)
32.6分钟(他卡西醇)
每个样品中存在的氢化可的松、戊酸氢化可的松和氢化可的松17-丁酸酯的量是在下列操作条件下通过HPLC测定的：
柱：Phenomenex Precolumn C184.0mm×2.0mm或等效柱+WatersSunfire C183.5μm,100mm×4.6mm或等效柱
流动相：流动相A：四氢呋喃
流动相B：水
梯度：
Figure BDA00002563885100281
流速：1.0mL/分钟
柱前体积：对应于环的大小
检测：UV-254nm
PDA-检测器220-320nm
进样：根据每个API的标准曲线而不同
柱温箱：40℃
自动进样器：环境温度
运行时间：最小4倍于氢化可的松的保留时间
保留时间：6.0分钟(氢化可的松)
12.7分钟(氢化可的松17-丁酸酯)
14.5分钟(戊酸氢化可的松)
维生素D类似物和皮质类固醇的结果分别显示在表a和表b中。该表中的结果表明维生素D类似物和皮质类固醇的溶解度随着增加DME量而增加。
Figure BDA00002563885100282
表a：在环境温度下维生素D类似物的溶解度。数值是相同瓶子中2次测定的平均值。
Figure BDA00002563885100291
表b：在环境温度下皮质类固醇的溶解度。数值是相同瓶子中2次测定的平均值。
实施例8
卡泊三醇/BDP在不同垫圈材料的存在下的化学稳定性
为了测试组合物与多种垫圈材料的相容性，参见实施例2，用组合物E制备样品，装入含有聚酰胺-聚酰亚胺内漆的铝喷雾容器，并且用压接在容器体上的阀座密封。在每个容器中，将10片或相当量的垫圈测试材料加入到喷雾容器中并且使其浸没在组合物中。将容器在25℃或40℃下储存并且在40℃下1和3个月后以及在25℃下3个月后测试。
储存后，将组合物喷入玻璃瓶中，并且将抛射剂蒸发2天。分析组合物的非挥发性部分的卡泊三醇、二丙酸倍他米松和它们相关的有机杂质。
液体提取并且在50℃下受控的异构化后通过HPLC测定卡泊三醇的量。甲基睾酮用作内标。应用下列条件进行HPLC分析：
柱：LiChrospher RP-18,125×4mm,5μm
流动相：乙腈/甲醇/0.01M(NH4)2PO4(20:50:30)
流速：2.0mL/分钟
检测：UV-264nm
进样：50μL
运行时间：约9分钟
液体提取后应用下列条件通过HPLC测定与卡泊三醇相关的有机杂质：
柱：YMC ODS-AM，150×4.6mm，3μm
流动相：乙腈/甲醇/0.01M(NH4)2PO4(20:50:30)
流速：1.0mL/分钟
检测：UV-264nm
进样：500μL
运行时间：2倍于卡泊三醇的保留时间
液体提取后应用二丙酸倍氯米松作为内标和下列HPLC条件通过HPLC测定二丙酸倍他米松的量：
柱：Superspher RP-18，75×4mm，4μm
流动相：乙腈/水(50:55)
流速：1.5mL/分钟
检测：UV-240nm
进样：20μL
运行时间：约9分钟
通过液体提取提取与二丙酸倍他米松相关的有机杂质并且应用下列条件通过HPLC分析：
柱：LiChrospher RP-18，125×4mm，5μm
流动相：乙腈/0.05M(NH4)2PO4pH 7(50:55)
流速：2.0mL/分钟
检测：UV-240nm
进样：20μL
运行时间：约20分钟
结果如下表所示：
Figure BDA00002563885100301
Figure BDA00002563885100311
Buna和NPR是腈橡胶，Viton是氟橡胶，并且EPDM是三元乙丙橡胶。
数据显示两种垫圈类型Buna和NPR，导致卡泊三醇和二丙酸倍他米松均分解。基于这种相容性测试，可以认为这两种材料不适合用于与测试的组合物接触。Viton和EPDM垫圈对卡泊三醇和二丙酸倍他米松的稳定性没有负面影响，因此它们被认为可用作测试的组合物的垫圈材料。

Claims (26)

1.可喷雾、储存稳定、基本上无水的局部组合物，该组合物包含治疗有效量的维生素D衍生物或类似物和治疗有效量的皮质类固醇，维生素D衍生物或类似物和皮质类固醇溶于选自二甲醚、乙醚和甲基乙基醚的可药用抛射剂中，或者溶于包含选自二甲醚、乙醚和甲基乙基醚的第一种抛射剂和选自C3-5烷、氢氟烷、氢氯烷、氟烷和氯氟烷的第二种抛射剂的抛射剂混合物中，该组合物进一步包含可药用脂质载体，该脂质载体溶于或悬浮于所述的抛射剂或抛射剂混合物中，该脂质载体包含一种或多种脂质，所述的脂质在应用于皮肤和抛射剂蒸发后在应用部位形成半固体和封闭层。
2.权利要求1的组合物，其中维生素D衍生物或类似物选自卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇和阿法骨化醇。
3.权利要求2的组合物，其中维生素D类似物是卡泊三醇或卡泊三醇一水合物。
4.权利要求1-3中任意一项的组合物，其中皮质类固醇选自倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、去羟米松、二氟可龙、二氟拉松、醋酸氟轻松、氟轻松、氯氟舒松、卤倍他索、氢化可的松、莫米松和曲安西龙或其可药用酯。
5.权利要求4的组合物，其中皮质类固醇酯是二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索或醋酸氢化可的松或丁酸氢化可的松。
6.权利要求1-5中任意一项的组合物，其进一步包含选自至少一种下列溶剂类型的非蒸发的油共溶剂：
(a)通式I化合物
H(OCH2C(CH3)H)OR1
其中R1是直链或支链C1-20烷基，并且x是2-60的整数；
(b)直链或支链C10-18链烷酸或链烯酸的异丙酯；
(c)C8-14链烷酸或链烯酸的丙二醇二酯；
(d)直链或支链C8-24链烷醇或链烯醇；
(e)高度纯化的植物油，例如中链甘油三酯或长链甘油三酯；和
(f)N-烷基吡咯烷酮或N-烷基哌啶酮。
7.权利要求6的组合物，其中通式I化合物是聚氧丙烯-15-硬脂醚、聚氧丙烯-11-硬脂醚、聚氧丙烯-14-丁基醚、聚氧丙烯-10-鲸蜡基醚或聚氧丙烯-3-肉豆蔻基醚。
8.权利要求6的组合物，其中直链或支链C10-18链烷酸或链烯酸的异丙酯是肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、亚油酸异丙酯或一油酸异丙酯。
9.权利要求6的组合物，其中C8-14链烷酸的丙二醇二酯是丙二醇二壬酸酯。
10.权利要求6的组合物，其中直链C8-24链烷醇是辛醇、月桂醇、鲸蜡醇、硬脂醇、油醇、亚油醇或肉豆蔻醇，或者其中支链C8-24链烷醇是支链C18-24链烷醇，例如2-辛基月桂醇。
11.权利要求6的组合物，其中N-烷基吡咯烷酮是N-甲基吡咯烷酮。
12.权利要求1-11中任意一项的组合物，其中抛射剂是二甲醚。
13.权利要求1-11中任意一项的组合物，其中抛射剂混合物的第一种抛射剂是二甲醚。
14.权利要求1-13中任意一项的组合物，其中抛射剂混合物的第二种抛射剂是C3-5烷，优选选自正丙烷、异丙烷、正丁烷或异丁烷。
15.权利要求14的组合物，其中C3-5烷是正丁烷和/或异丁烷。
16.权利要求15的组合物，其中正丁烷和/或异丁烷与二甲醚的比例范围为6:1-0:1v/v，例如5:1-1:2、4:1-1:1、4:2-1:1、4:2-4:3或4:2-1:1。
17.权利要求1的组合物，其包含
(a)约0.00001-0.05%w/w的维生素D衍生物或类似物，
(b)约0.0005-1%w/w的皮质类固醇，
(c)约5-55%w/w脂质载体，和
(d)约45-95%w/w的抛射剂或抛射剂混合物。
18.权利要求17的组合物，其包含约10-50%w/w、约15-45%w/w或约20-40%w/w的脂质载体。
19.权利要求17-18的组合物，其包含约50-90%w/w或约55-70%w/w的抛射剂或抛射剂混合物。
20.权利要求17-19中任意一项的组合物，其进一步包含约0.1-10%w/w的权利要求6的油溶剂，例如约0.5-3%w/w、约1-2.5%w/w或约1.5-2%w/w的油溶剂。
21.权利要求1-20中任意一项的组合物，其中脂质载体包含至少一种选自下列的石蜡：由具有链长C5至C60的烃组成的石蜡，链长峰值为C14-16、C18-22、C20-22、C20-26、C28-40和C40-44(通过气相色谱测定)；或者增强亲脂粘度的成分，该成分能够赋予脂质载体在应用和抛射剂蒸发后在皮肤上形成半固体和封闭层的性质，所述的增强亲脂粘度的成分选自微晶蜡、硅酮蜡和氢化蓖麻油或其混合物；或者异链烷烃例如异十六烷。
22.适合于在感染的皮肤区域施用局部组合物的加压容器，该容器包含含有权利要求1-21中任意一项的组合物的容器体和含有用于释放作为喷雾剂的组合物的致动器的阀组件。
23.权利要求22的容器，其中阀组件包含至少一个直径为0.05-1mm的孔。
24.权利要求22的容器，其中致动器具有直径为0.3-1.5mm的管嘴。
25.权利要求1-21中任意一项的组合物，其用于治疗皮肤疾病或病症。
26.权利要求25的组合物，其中皮肤疾病或病症选自银屑病、掌跖脓疱病、鳞癣、皮炎、酒渣鼻和痤疮。
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