MX2012013591A - Composicion farmaceutica en aerosol que comprende analogo de vitamina d y corticosteroide. - Google Patents

Composicion farmaceutica en aerosol que comprende analogo de vitamina d y corticosteroide.

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición tópica en aerosol que comprende un derivado de vitamina D biológicamente activo o un análogo y un corticosteroide, y su uso en el tratamiento de enfermedades y condiciones dérmicas. El aerosol comprende especialmente un propelente seleccionado del grupo que consiste de dimetil éter, dietil éter, y metiletileter o una mezcla de los mismos y además un portador lípido farmacéuticamente aceptable solubilizado o suspendido en el propelente.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA EN AEROSOL QUE COMPRENDE ANALOGO DE VITAMINA D Y CORTICOSTEROIDE Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición tópica en aerosol que comprende un derivado de vitamina D biológicamente activo o un análogo y un corticosteroide , y su uso en el tratamiento de enfermedades y condiciones dérmicas .
Antecedentes de la Invención La psoriasis es una enfermedad de la piel crónica inflamatoria que se manifiesta como placas escamosas, secas, eritematosas , que resultan de la hiperqueratosis . Las placas se encuentran más frecuentemente en los codos, las rodillas y el cuero cabelludo, aunque pueden aparecer lesiones más extensas en otras partes del cuerpo, notablemente la región lumbosacra. El tratamiento más común de la psoriasis leve a moderada implica la aplicación tópica de una composición que contiene un corticosteroide como el ingrediente activo. Aunque eficaz, la aplicación de corticosteroides tiene la desventaja de tener una serie de efectos adversos, tales como atrofia cutánea, estrías, erupciones acneiformes, dermatitis perioral, crecimiento excesivo de bacterias y hongos de la piel, hipopigmentación de la piel pigmentada y rosácea.
Ref . : 236896 Durante muchos años, sin embargo, un tratamiento ventajoso no esteroideo de la psoriasis ha consistido en el tratamiento tópico con el compuesto análogo de la vitamina D, calcipotriol , formulado en una composición de pomada (comercializado como pomada Daivonex® o Dovonex® por LEO Pharma) en la que el calcipotriol está presente en solución o una composición de crema (comercializada como crema Daivonex® o Dovonex® por LEO Pharma) . El solvente en la composición de pomada es propilenglicol que tiene la ventaja de potenciar la penetración del ingrediente activo en la piel, dando lugar a una eficacia mejorada, pero que también se sabe que actúa como un irritante de la piel. De este modo, se ha informado que la inclusión de propilenglicol en composiciones tópicas frecuentemente causa que los pacientes desarrollen dermatitis por contacto (un estudio informó de una serie de reacciones irritantes al propilenglicol de 12.5%, cf . M. Hannuksela et al., Contact Dermatitis 1, 1975, pp 112-116), y el número de reacciones irritantes aumenta cuando el propilenglicol se usa en altas concentraciones (como es revisado por J. Catanzaro y J. Graham Smith, J". Am. Acad. Dermatol . 24, 1991, pp 90-95). Debido a la penetración mejorada del calcipotriol en la piel resulta, entre otras cosas, de la presencia de propilenglicol, se ha encontrado que la pomada Daivonex® es más eficaz en el tratamiento de las lesiones de psoriasis que la crema Daivonex®, pero también ha causado irritación de la piel en una proporción significativa de pacientes con psoriasis .
Más recientemente, una combinación de productos para el tratamiento de psoriasis ha sido comercializada por LEO Pharma con el nombre comercial de ungüento Daivobet®. El producto comprende calcipotriol y dipropionato de betametasona como ingredientes activos formulados en una composición de ungüento de calcipotriol en la que se disuelve en polioxipropilen- 15 -estearil éter y dipropionato de betametasona está presente en forma de suspensión. Mientras que la eficacia de la combinación es significativamente superior a la de cualquier ingrediente activo por sí misma, el ungüento puede ser percibido como complicado de aplicar ya que requiere frotación prolongada en la zona afectada de la piel, y muchos pacientes, en particular aquellos con lesiones extensas psoriáticas favorecería una mayor facilidad de aplicación, tal como es proporcionado por una composición en aerosol. El ungüento Daivobe® no contiene ningún potenciador de penetración, tal como propilenglicol , que se ha encontrado que es perjudicial para la estabilidad química del calcipotriol (véase el ejemplo 2 de la patente WO 00/64450) . Se considera deseable mejorar además la eficacia biológica de la combinación de los dos ingredientes activos al proporcionar un vehículo de formulación a partir del cual la penetración de los ingredientes activos en la piel se mejora en comparación con el producto comercial.
La patente WO 00/64450 describe una composición farmacéutica que incluye un análogo de vitamina D y un corticosteroide formulado en un solvente que contiene el vehículo en que ambos ingredientes activos son químicamente estables. La modalidad preferida de la composición es una pomada y no hay ninguna mención de proporcionar una composición en aerosol con propiedades mejoradas en comparación con un ungüento.
La patente US 2005/0281749 describe una composición en aerosol que incluye un corticosteroide y un derivado de vitamina D solubilizado en una fase oleosa compuesta de uno o más aceites. El aceite puede ser seleccionado a partir de un aceite vegetal, mineral, animal, sintético o silicona. No hay ninguna sugerencia de que podría ser deseable proporcionar la oclusión y en consecuencia no se propone agregar un excipiente semisólido y oclusivo a la composición. No hay ninguna indicación de si la composición exhibe propiedades mejoradas de penetración.
La patente US 2005/0281754 describe una composición en aerosol que comprende un corticosteroide y un derivado de vitamina D formulado en un vehículo que comprende una fase de alcohol y una fase de aceite. La fase de alcohol se compone por ejemplo etanol, isopropanol o butanol. La fase de aceite puede estar compuesta de un aceite mineral, vegetal o sintético. No hay sugerencia de incluir un excipiente semisólido y oclusivo a la composición, y no hay indicación de si la composición exhibe propiedades mejoradas de penetración.
Sumario de la Invención Es un objeto de la invención proporcionar una composición en aerosol tópica que incluye un derivado de vitamina D o análogo y un cortxcosteroide como los ingredientes activos, que tienen penetración en la piel y las propiedades de actividad biológica superiores a los del ungüento Daivobet®, pero que contiene un solvente para los ingredientes activos que a diferencia del propilenglicol no es perjudicial para la estabilidad química de ya sea el derivado de la vitamina D o un análogo o el corticosteroide .
La piel humana, en particular la capa externa, el estrato córneo, proporciona una barrera eficaz contra la penetración de patógenos microbianos y químicos tóxicos. Si bien esta propiedad de la piel es generalmente beneficiosa, esto complica la administración dérmica de productos farmacéuticos en que una gran cantidad, si no la mayor parte del ingrediente activo aplicado sobre la piel de un paciente que sufre de una enfermedad cutánea no puede penetrar en las capas viables de la piel donde ejerce su actividad. Para asegurar una penetración adecuada del ingrediente activo en la dermis y la epidermis, se prefiere generalmente incluir el ingrediente activo en un estado disuelto, típicamente en la presencia de un solvente en la forma de un alcohol, por ejemplo, etanol, o un diol, por ejemplo, propilenglicol . El propilenglicol es un bien conocido potenciador de la penetración, en este caso, una sustancia que es capaz de penetrar el estrato córneo y "atraer" los componentes de bajo peso molecular, tales como componentes terapéuticamente activos en el vehículo dentro de la epidermis. El propilenglicol puede por sí mismo dar lugar a una significativa irritación de la piel, y que también es capaz de "atraer" los componentes potencialmente irritantes y de bajo peso molecular del vehículo en la epidermis, lo que conduce a un efecto general irritativo de los vehículos convencionales que incluyen propilenglicol. Por esta razón, la presencia de propilenglicol como un solvente en composiciones destinadas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel puede exacerbar la respuesta inflamatoria .
Otro objeto de la invención es proporcionar una composición con una penetración mejorada y la actividad biológica de los ingredientes activos en comparación con el ungüento Daivobet® en ausencia de potenciadores convencionales de penetración, tales como propilenglicol , que son perjudiciales para la estabilidad de los compuestos de vitamina D como calcipotriol .
Un objeto adicional de la invención es proporcionar una composición en la que tanto el derivado de la vitamina D o análogo y el corticosteroide no será degradado significativamente. Es bien sabido, por ejemplo, de la patente O 00/64450 que compuestos de vitamina D son químicamente inestables en ambientes ácidos o en la presencia de componentes de reacción con ácidos o impurezas en el vehículo de la formulación. Asimismo, es bien conocido que los corticosteroides son químicamente inestables en ambientes alcalinos, o en la presencia de componentes que reaccionan a los álcalis o impurezas en el vehículo de la formulación. En una composición que comprende ambos ingredientes el problema de la inestabilidad química puede no ser fácilmente resuelto mediante la adición de un ácido o agente neutralizante alcalino, respectivamente. Por el contrario, se debe tener cuidado en la selección de excipientes para incluir en la composición de tal manera que no se incluyen componentes que son perjudiciales para la estabilidad química de cualquier ingrediente activo.
A diferencia de las composiciones en aerosol descritas en las referencias citadas anteriormente, es un objeto de la invención proporcionar una composición en aerosol que contenga cantidades significativas de un excipiente portador semi-sólido u oclusivo como las formulaciones en aerosol oleosas conocidas son más propensos a propagarse a las zonas no afectadas de la aplicación, mientras que el componente semi-sólido hace que la composición presente menos "goteo" de tal manera que los ingredientes activos sean aplicados preferiblemente en las zonas afectadas de la piel.
Así, en un aspecto la invención se refiere a una composición tópica pulverizable , estable en almacenamiento, sustancialmente anhidra que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de vitamina D o un análogo y una cantidad terapéuticamente eficaz de un corticosteroide, el derivado de vitamina D o un análogo y el corticosteroide es disuelto en un propelente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de dimetil éter, dietil éter y metiletil éter o una mezcla de propulsor que comprende un primer propelente seleccionado del grupo que consiste de dimetil éter, dietil éter y metiletil éter y un segundo propelente seleccionado del grupo que consiste de aléanos C3-5, hidrofluoroalcanos, hidrocloroalcanos, fluoralcanos y clorofluoralcanos la composición además comprende un portador lípido farmacéuticamente aceptable solubilizado o suspendido en el propelente o mezcla propelente, el portador lípido comprende uno o más lípidos que en la aplicación sobre la piel y la evaporación del propelente forma una capa semi-sólida y oclusiva en el sitio de aplicación.
Se encontró sorprendentemente que la composición de la invención facilita la penetración mejorada de los ingredientes activos en comparación con el ungüento comercial Daivobet®, incluso en ausencia de un potenciador de penetración convencional. Se cree actualmente que la penetración mejorada puede ser el resultado de la formación de una solución sobresaturada de los ingredientes activos en la piel después de la aplicación y la evaporación de la mezcla de propelente o un propelente (cf. Reíd et al., Pharm. Res. 25 (11) , 2008, pp 2573-2580) . Se cree además que el propelente por sí mismo puede actuar como potenciador de penetración al conducir los ingredientes activos en la piel. Finalmente, la formación de una capa semi-sólida y oclusiva en el sitio de aplicación puede contribuir a la penetración de los ingredientes activos.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición como se describe aquí para su uso en el tratamiento de condiciones o enfermedades dermatológicas.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden ser suministradas desde recipientes de aerosol, típicamente del tipo que comprende un cuerpo de recipiente y ensamble de válvula. El cuerpo de recipiente puede, por ejemplo, incluir un cuerpo metálico, preferiblemente forrado con un material de revestimiento químicamente inerte para evitar la degradación de la composición debido a la interacción entre el cuerpo y la composición.
El ensamble de válvula puede comprender una copa de la válvula, a veces referido como un molde de embutición, un cuerpo de válvula o alojamiento provisto con un vástago de válvula, un resorte, un tubo de inmersión y un accionador. Una junta interior sella típicamente un orificio en el vástago de la válvula, pero cuando el accionador es operado el vástago de la válvula se cambia de manera que el orificio quede descubierto. Una vez expuesto, la presión ejercida por el propulsor en el cuerpo del recipiente fuerza la composición para que fluya a través del agujero en el tubo de inmersión y el vástago de la válvula y hacia fuera a través del accionador. Como debe ser entendido, cuando el accionador es liberado el resorte de la válvula regresa el vástago de la válvula a la posición en donde el agujero es sellado una vez más .
El vástago de la válvula y el accionador contienen cada uno, uno o más agujeros (orificios) y canales, el número, tamaño y forma de los cuales son determinados en relación con las propiedades físicas de la formulación de la composición particular con el fin de controlar tanto la velocidad de flujo a través de la válvula y las características del aerosol que emerge del accionador.
El patrón de pulverización y la velocidad de flujo pueden ser controlados por medio de un inserto separado montado en el orificio de salida del accionador y que proporciona el orificio terminal para el ensamble del accionador. El canal a través del inserto que conduce a la salida incluye típicamente una porción más estrecha en diámetro que el canal en el cuerpo del accionador de modo que el fluido que emerge del canal accionador en el canal de inserción es provocado a que gire y se rompe en gotitas. El inserto puede ser perfilado, por ejemplo puede ser escalonado, de manera que la composición sea forzada hacia delante y hacia fuera del orificio terminal en un movimiento hacia adelante, más que el movimiento de rotación más habitual. Esto resulta en un patrón de pulverización homogéneo o sólido y por lo tanto permite a un usuario enfocar mejor la composición sobre la zona de piel a ser tratada .
Puesto que la inhalación de la composición de acuerdo con la invención no es deseable, se prefiere que las dimensiones de los canales de fluido, orificios, insertos, etc. se seleccionen para evitar la producción de una niebla fina de expulsión.
El conjunto de válvula puede comprender una válvula de dosificación para permitir que sólo una cantidad dosificada de la composición sea dispensada con cada accionamiento del accionador .
Por motivos de almacenamiento, de seguridad y/o higiene, el accionador puede estar provisto de una cubierta protectora o capuchón, separado o integral con el mismo. El capuchón puede ser móvil desde una primera posición en la que el orificio terminal está encerrado a una segunda posición en donde está expuesto el orificio; en la segunda posición, la cubierta también puede funcionar como una boquilla dirigida mediante la limitación del área de aerosol. El propio accionador puede comprender un botón accionador simple, o puede comprender por ejemplo una tapa abatible o bloqueo giratorio. En otro arreglo, un capuchón que tiene un accionador de dedo integral puede ser asegurado al recipiente y cubrir un botón de accionamiento subyacente. La parte inferior del capuchón puede incluir por ejemplo una pluralidad de proyecciones para poner en contacto el botón de accionamiento en movimiento debido a la presión del dedo del operador y activar la válvula para abrirla.
Alternativamente, o además de ello, el accionador puede ser desplazable entre una primera posición en la qué se impide que la válvula sea intencional o accidentalmente operada y una segunda posición operativa. Por ejemplo, parte del conjunto de válvula puede ser giratorio sobre el vástago de la válvula de tal manera que en una posición de giro del accionador es operable para suministrar el producto mientras que en otra posición de giro el accionador se alinea con las proyecciones o estribos en el recipiente para evitar el accionamiento. Tal mecanismo de "gira y rocía" puede incluir indicaciones táctiles o sonoras de las posiciones apertura y cierre.
La inclusión de una lengüeta de evidencia de manipulación indebida, que tenga que romperse antes del primer uso del recipiente de aerosol, es deseable.
Breve Descripción de las Figuras Las figuras la y Ib son gráficas que muestran la solubilidad de calcipotriol en 100% de dimetil éter (DME) y en diferentes proporciones de DME y butano en la fase continua (Fig. la) y en la mezcla de las fases dispersa y continua (Fig. Ib) .
Las Figuras 2a y 2b son gráficas que muestran la solubilidad de dipropionato de betametasona (BDP) en 100% de DME y en diferentes proporciones de DME y butano en la fase continua (Fig. 2a) y en la mezcla de las fases continua y dispersa (Fig. 2b) .
La Figura 3 es una gráfica que muestra la penetración de calcipotriol (MC 903) en la piel viable a partir de la Composición E de acuerdo con la invención a las 2, 6 y 21 horas después de la aplicación en comparación con la penetración de calcipotriol del ungüento Daivobet® aplicado de manera similar.
La Figura 4 es un gráfica que muestra la penetración de BDP en la piel viable de la Composición E de acuerdo con la invención a las 2, 6 y 21 horas después de la aplicación en comparación con la penetración de BDP del ungüento Daivobet® aplicado de manera similar.
La Figura 5 es una representación esquemática de la activación del gen que codifica catelicidina mediante la vitamina D3 en los queratinocitos humanos . El mecanismo de activación del gen de catelicidina es utilizado en un ensayo biológico utilizando epidermis humana reconstruida (queratinocitos humanos cultivados para formar las capas epidérmicas características de la piel humana) sobre la que las composiciones que contienen calcipotriol de la invención son aplicadas para activar la catelicidina como se describe en detalle en el Ejemplo 5 abajo.
La Figura 6a muestra una sección transversal de un recipiente destinado a una composición de aerosol presurizado de la invención, que incluye un cuerpo de recipiente (1) en el que es montado un ensamble de válvula que incluye una copa de válvula (3), un cuerpo de válvula (5), un accionador (4) y un tubo de inmersión (2) . Como se muestra en esta modalidad, la presente composición puede ser un sistema de dos fases que comprende una fase de composición (6) y una fase de vapor (8) .
La Figura 6b muestra una sección transversal de un recipiente previsto para una composición de aerosol presurizado de la invención, que comprende un cuerpo recipiente (1) sobre el que se monta un ensamble de válvula que comprende una copa de válvula (3) , un cuerpo de válvula (5) , un accionador (4) y un tubo de inmersión (2) . Como se muestra en esta modalidad, la presente composición puede ser un sistema de tres fases que comprende una fase de vehículo (6) , una fase de propelente (7) y una fase de vapor (8) .
La Figura 7 muestra una sección transversal de un ensamble de válvula para ser montado sobre el cuerpo de un cuerpo de recipiente (1) , que comprende una copa de válvula (3) provista con un sello (31) entre el cuerpo del recipiente (1) y la copa de válvula (3) y una junta (32) , un cuerpo de válvula (5) provisto con un vastago de válvula (51) y un resorte (53) conectado a un accionador (4) provisto de un inserto (44) con un orificio terminal (41) a través del cual la composición presente en el cuerpo del recipiente (1) es expulsado cuando el accionador (4) es presionado. El vástago de la válvula (51) contiene una abertura (52) a través de la cual la composición presente en el cuerpo del recipiente (1) puede fluir cuando el accionador es hundido. El cuerpo de válvula está provisto además de un tubo de desagüe (55) al que está conectado el tubo de inmersión (2) . El tubo de desagüe (55) está provisto con una abertura (54) que permite que la composición fluya desde el tubo de inmersión (2) .
Descripción Detallada de la Invención Definiciones El término "derivado de vitamina D" pretende indicar un metabolito biológicamente activo de la vitamina D3, tal como calcitriol, o un precursor de tal metabolito, tal como alfacalcidol .
El término "análogo de vitamina D" pretende indicar un compuesto sintético que incluye un andamio de vitamina D con modificaciones de cadena lateral y/o modificaciones del propio andamio. El análogo exhibe una actividad biológica en el receptor de la vitamina D comparable al de los compuestos de origen natural de vitamina D.
"Calcipotriol" es un análogo de la vitamina D de la fórmula El calcipotriol se ha encontrado que existe en dos formas cristalinas, un anhidrato y un monohidrato . El monohidrato de calcipotriol y su preparación se describen en la patente O 94/15912.
El término "estabilidad en almacenamiento" o "almacenamiento estable" pretende indicar que la composición presenta características de estabilidad química y física que permiten el almacenamiento de la composición durante un periodo de tiempo suficiente en refrigeración o, preferiblemente, a temperatura ambiente para hacer la composición comercialmente viable, tal como por lo menos 12 meses, en particular por lo menos 18 meses, y preferiblemente por lo menos 2 años .
El término "estabilidad química" o "químicamente estable" pretende significar que no más del 10%, preferiblemente no más de 6%, de los ingredientes activos se degradan con la vida de anaquel del producto, típicamente 2 años, a temperatura ambiente. Una aproximación de la estabilidad química a temperatura ambiente se obtiene sometiendo la composición a estudios de estabilidad acelerada a 40 °C en donde se coloca la composición en una campan de calentamiento a 40°C y se toman muestras a l, 2 y 3 meses y son probadas para la presencia de productos de degradación mediante HPLC. Si menos de aproximadamente 10% de la sustancia se ha degradado después de 3 meses a 40°C, esta se toma generalmente para corresponder a una vida de anaquel de 2 años a temperatura ambiente. Cuando el ingrediente activo incluido en la composición es calcipotriol, la "estabilidad química" normalmente indica que el calcipotriol no se degrada significativamente con el tiempo a 24-epi calcipotriol u otros productos de degradación de calcipotriol en el producto farmacéutico terminado.
El término "estabilidad física" o "físicamente estable" pretende significar que los ingredientes activos no se precipitan del propelente o fases del vehículo durante la vida de anaquel de la composición.
El término "sustancialmente anhidro" pretende significar que el contenido de agua libre en la composición de la pomada no excede de aproximadamente 2% en peso, preferiblemente no aproximadamente 1% en peso, de la composición.
El término "triglicéridos de cadena media" se utiliza para indicar los ésteres de triglicérido de ácidos grasos con una longitud de cadena de 6-12 átomos de carbono. Un ejemplo actualmente favorecido de tales triglicéridos de cadena media es una mezcla de los triglicéridos caprílico (C8) y cáprico (C10) , por ejemplo, disponible bajo el nombre comercial Miglyol 812.
El término "capacidad de solubilización" pretende indicar la capacidad de un solvente o mezcla de solventes para disolver una sustancia dada, expresada como la cantidad requerida para efectuar la disolución completa de la sustancia.
El término "semi-sólido" es utilizado para indicar una composición o excipiente que muestra un comportamiento viscoelástico y es no ne toniano en carácter, en este caso, no fluye a bajo esfuerzo de cizalladura, pero muestra un comportamiento de flujo plástico, pseudoplástico o tixotrópico a altas velocidades de cizalla a temperatura ambiente. Ejemplos típicos de composiciones semi-sólidas son los ungüentos y cremas .
El término "oclusivo" está destinado a indicar la provisión de una capa de lípido sobre la superficie de la piel que forma una barrera de hidratación suficiente que resulta en la reducción de la pérdida transepidérmica de agua, lo que resulta en la hidratación de la piel.
El término "penetración en la piel" pretende significar la difusión del ingrediente activo en las diferentes capas de la piel, en este caso, el estrato córneo, epidermis y dermis.
El término "permeabilidad de la piel" pretende significar el flujo del ingrediente activo a través de la piel en la circulación sistémica o, en el caso de los estudios in vitro, tales como los descritos en el Ejemplo 4 abajo, el fluido receptor del aparato de celdas de Franz utilizado en el experimento.
El término "actividad biológica" pretende significar la actividad de un derivado de vitamina D o un análogo cuando se aplica a la piel en una composición de la invención. La actividad biológica de las composiciones se determinó en un ensayo in vitro midiendo la activación de un gen marcado que codifica la catelicidina en un modelo de epidermis humana reconstruida que implica queratinocitos humanos cultivados, como se describe en detalle en el Ejemplo 5 abajo.
Modalidades de la invención El derivado de vitamina D o un análogo incluido en la presente composición puede ser seleccionado de calcipotriol, calcitriol, tacalcitol, maxacalcitol , paricalcitol y alfacalcidol . Un análogo preferido de vitamina D que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la psoriasis es el calcipotriol. Antes de la disolución en la mezcla de solventes, el calcipotriol puede estar en forma de anhidrato o monohidrato, preferiblemente monohidrato.
El corticosteroide incluido en la presente composición puede ser seleccionado del grupo que consiste en amcinonida, betametasona, büdesonida, clobetasol, clobetasona, cortisona, desonida, desoxicortisona, desoximetasona, dexametasona, diflucortolona, diflorasona, flucortisona, flumetasona, flunisolida, fluocinonida, fluocinolona, fluorometolona, fluprednisolona, flurandrenolida, fluticasona, halcihonida, halobetasola, hidrocortisona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona prednisona, y triamcinolona o un éster farmacéuticamente aceptable o acetónido de los mismos. El corticosteroide puede seleccionarse preferiblemente de betametasona, büdesonida, clobetasol, clobetasona, desoximetasona, diflucortolona, diflorasona, fluocinonida, fluocinolona, halcinonida, halobetasol, hidrocortisona, mometasona y triamcinolona o uno de sus ásteres farmacéuticamente aceptables. El éster de corticosteroides puede ser por ejemplo acetato de betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, acetato de dexametasona, pivalato de flumetasona, propionato de fluticasona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona o furoato de mometasona. El acetónido se puede seleccionar de acetónido de fluocinolona o acetónido de triamcinolona.
La composición de acuerdo con la invención puede incluir además un co- solvente oleoso no evaporado seleccionado de por lo menos una de las siguientes clases de solventes (a) un compuesto de la fórmula general I H(OCH2C(CH3)H)xOR1 en donde R1 es alquilo Ci-2o de cadena lineal o ramificada, y x es un número entero de 2-60; (b) un isopropil éster de un ácido alcanoico Ci0-18 o alquenoico de cadena lineal o ramificada; (c) un diéster de propilenglicol de un ácido alcanoico C8-i o alquenoico; (d) un alcanol C8-24 o alquenol lineal o ramificado; (e) aceites vegetales altamente purificados tales como triglicéridos de cadena media o triglicéridos de cadena larga; y (f) N-alquilpirrolidona o N-alquilpiperidona .
El co- solvente oleoso puede servir para mantener la capacidad de solubilización de la composición de la evaporación del propelente o mezcla propelente de manera que los ingredientes activos no cristalizan rápidamente en la piel en la evaporación del propelente, pero están presentes en la piel como una solución saturada de la que pueden penetrar en la piel (véase Reid et al, Pharm. Res. 25 (11) , 2008, pp 2573-2580) .
En una modalidad, el co-solvente oleoso incluido en la presente composición puede ser un compuesto de fórmula general I tal como polioxipropileno-15-estearil éter, polioxipropileno-ll-estearil éter, polioxipropileno-14 -butil-éter, polioxipropileno-10-cetil éter o polioxipropileno-3 miristil éter.
En otra modalidad, el co-solvente oleoso puede ser un isopropil éster de un ácido alcanoico Cio-ie o alquenoico de cadena lineal o ramificada tales como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, isoestearato de isopropilo, linolato de isopropilo o monooleato de isopropilo .
En una modalidad adicional, el co-solvente oleoso puede ser un diéster de propilenglicol de un ácido alcanoico C8-24 tal como dipelargonato de propilenglicol.
En una modalidad adicional más, el co-solvente oleoso puede ser un alcanol C8-24 lineal, tal como caprilo, laurilo, cetilo, estearilo, oleilo, linoelilo o alcohol miristílico, o un alcanol C8-2 ramificado, preferiblemente alcanol C 18-24, tal como 2 -octildodecanol .
En una modalidad adicional más, el co-solvente oleoso es N-alquilpirrolidona, tal como N-metilpirrolidona .
En la investigación que condujo a la presente invención, sorprendentemente se ha encontrado que el uso de un alcano C3- 5 puro tal como butano como el propelente no dio lugar a la suficiente disolución de los ingredientes activos de modo que el análogo de vitamina D con el tiempo precipitó fuera de la solución y se observó el crecimiento de cristales del corticosteroide , en este caso, la composición no era físicamente estable durante la vida de anaquel de la composición. Sorprendentemente, se encontró que este problema no ocurrió cuando se usó dimetiléter como propelente, como tal o incluso cuando una proporción de dimetil éter se agregó al alcano C3-5 para formar una mezcla propelente. Así, en una modalidad actualmente preferida, la presente composición comprende dimetil éter como el único propelente o como el primer propelente de la mezcla de propelente.
En la presente composición, el segundo propelente de la mezcla de propelente es favorablemente un alcano C3-5, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en n-propano, isopropano, n-butano o isobutano. Un alcano C3-5 particularmente favorecido es n-butano y/o isobutano.
En la mezcla de propelente, la proporción de n-butano y/o isobutano para dimetil éter favorablemente pueden estar en el intervalo de 6:1-0:1 v/v, tal como 5:1-1:2, 4:1-1:1, 4:2-1:1, 4:2-4:3 O 4:3-1:1.
En una modalidad particular, la composición comprende (a) aproximadamente 0.00001-0.05 % en peso/peso del derivado de vitamina D o un análogo, (b) aproximadamente 0.0005-1 % en peso/peso del corticosteroide , (c) aproximadamente 5-55 % en peso/peso del portador de lípido, y (d) aproximadamente 45-95 % en peso/peso del propelente o mezcla propelente.
Más específicamente, la presente composición puede comprender aproximadamente 10 a 50 % en peso/peso, aproximadamente 15 a 45 % en peso/peso, o aproximadamente 20-40 % en peso/peso del portador de lípido.
Más específicamente, la presente composición puede comprender aproximadamente 50 hasta 90 % en peso/peso o aproximadamente 55-70 % en peso/peso del propelente o mezcla propelente.
En una modalidad específica, la presente composición puede comprender aproximadamente 0.1-10 % en peso/peso del solvente oleoso tal como se definió anteriormente, tal como aproximadamente 0.5-3 % en peso/peso, aproximadamente 1-2.5 % en peso/peso o aproximadamente 1.5-2 % en peso/peso del solvente oleoso.
El portador de lípido puede ser un hidrocarburo o mezcla de hidrocarburos con longitudes de cadena que varían de C5 a C6o- Un portador de ungüento frecuentemente utilizado es petrolato o parafina blanca blanda, que se compone de hidrocarburos de diferentes longitudes de cadena alcanzando un máximo de aproximadamente C40-44 , o una mezcla de petrolato y parafina líquida (que consiste en hidrocarburos de diferentes longitudes de cadena con un pico en C28-4o) · Mientras parafina blanca blanda proporciona una oclusión de la superficie de la piel tratada, reduciendo la pérdida transdérmica de agua y potenciando el efecto terapéutico del ingrediente activo en la composición, tiende a tener una sensación grasosa o pegajosa que persiste durante algún tiempo después de la aplicación. Por lo tanto, puede ser preferible emplear parafinas que consisten de hidrocarburos de una longitud de cadena algo más baja, tales como parafinas que consisten en hidrocarburos con longitudes de cadena con un pico en C1 -16, Ci8_22 C20-22, C20-26 0 mezclas de los mismos. Se ha encontrado que tales parafinas son cosméticamente más aceptables en que son menos grasosas o pegajosas en la aplicación. La inclusión de tales parafinas en la presente composición por lo tanto se espera que resulte en el cumplimiento de una mejora del paciente. Las parafinas apropiadas de este tipo, denominada jalea de petrolato, son fabricadas por Sonneborn y comercializadas bajo el nombre comercial Sonnecone, por ejemplo, Sonnecone CM, Sonnecone DM1, Sonnecone DM2 y Sonnecone HV. Estas parafinas se describen además y son caracterizadas en la patente WO 2008/141078 que es incorporada aquí por referencia. Además de sus propiedades cosméticas favorables, sorprendentemente se ha encontrado que las composiciones que contienen estas parafinas como transportadores son más tolerables que las composiciones que contienen parafinas convencionales. (La composición de hidrocarburos de las parafinas se ha determinado por cromatografía de gases) . El portador lipido también puede ser una isoparafina tal como isohexadecano.
La presente composición puede incluir apropiadamente un ingrediente lipofílico que aumente la viscosidad capaz de impartir al portador lipido la propiedad de formar una capa semi-sólida y oclusiva sobre la piel después de la aplicación y la evaporación del propelente . El ingrediente lipofílico que aumenta la viscosidad puede apropiadamente ser una cera tal como una cera mineral compuesta de una mezcla de hidrocarburos de alto peso molecular, por ejemplo alcanos saturados C35-70, tales como cera microcristalina . Alternativamente, la cera puede ser una cera vegetal o animal, por ejemplo ásteres de ácidos grasos C14- 32 y alcoholes grasos Ci4-32, tales como cera de abejas, una cera de silicona o aceite de ricino hidrogenado, o mezclas de los mismos. La cantidad del ingrediente que aumenta la viscosidad puede estar típicamente en el intervalo de aproximadamente 0.01-5% en peso de la composición. Cuando el ingrediente que aumenta la viscosidad es aceite de ricino hidrogenado, típicamente está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.05-1% en peso, por ejemplo aproximadamente 0.1-0.5% en peso, de la composición.
La composición puede comprender adicionalmente un emoliente que puede actuar para ablandar la epidermis engrosada por las placas psoriáticas. Un emoliente apropiado para su inclusión en la presente composición puede ser un aceite de silicona volátil puesto que adicionalmente se ha encontrado que la presencia de silicona ayuda a la penetración de calcipotriol en la piel. Las composiciones que incluyen un aceite de silicona también se han encontrado que resultan en menos irritación de la piel. Los aceites de silicona apropiados para su inclusión en la presente composición se pueden seleccionar de ciclometicona y dimeticona. La cantidad de aceite de silicona incluida en la presente composición está típicamente en el intervalo de 0.3-3 % en peso/peso, tal como aproximadamente 0.5-1.5 % en peso/peso.
La presente composición puede incluir también otros componentes comúnmente usados en formulaciones dérmicas, por ejemplo, antioxidantes (p. ej . alfa-tocoferol) , conservantes, pigmentos, agentes calmantes para la piel, agentes curativos de la piel y agentes acondicionadores de la piel, tales como urea, glicerol, alantoína o bisabolol, véase CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2a ed. , 1992. En una modalidad preferida, la composición puede incluir un agente antiirritante tal como mentol, eucaliptol o nicotinamida . Un agente actualmente preferido anti- irritante es mentol, ya que se ha encontrado también que aumenta la penetración de calcipotriol en la piel, véase las figuras la-lb. El mentol puede ser incluido en la composición en una cantidad de aproximadamente 0.001-1 % en peso/peso, en particular aproximadamente 0.002-0.003 % en peso/peso, de la composición.
La composición de la invención puede- ser utilizada en el tratamiento de la psoriasis, sebopsoriasis , pustulosis palmoplantar, dermatitis, ictiosis, rosácea y acné enfermedades relacionadas con la piel y por administración tópica de una cantidad eficaz de una composición de acuerdo con la invención a un paciente que necesite de tal tratamiento. El método comprende preferiblemente la administración tópica una vez o dos veces al día de una dosificación terapéuticamente suficiente de la composición.
Para tal fin, la composición de acuerdo con la invención preferiblemente contiene aproximadamente 0.001-0.5 mg/g, preferiblemente aproximadamente 0.002-0.25 mg/g.
En particular 0.005-0.05 mg/g, del derivado de vitamina D o un análogo. Se prevé que la presente composición puede usarse ventajosamente para el tratamiento de mantenimiento de estas enfermedades dérmicas, en este caso, la continuación del tratamiento después de la desaparición de los síntomas visibles de la enfermedad con el fin de retrasar la recurrencia de los síntomas.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un recipiente presurizado adaptado para suministrar una composición tópica en una zona afectada de la piel, el-recipiente comprende una composición de acuerdo con la invención y un ensamble de válvula y accionador para liberar la composición en la forma de un aerosol.
Como se muestra en las Figuras 6a y 6b, un ejemplo de un recipiente apropiado para un producto a presión puede estar compuesto de un cuerpo de recipiente (1) en el que se almacena la presente composición, un tubo de inmersión (2) , y un ensamble de válvula que comprende una copa de válvula (3) , un cuerpo de válvula (5) y un accionador (4) .
Típicamente, el cuerpo del recipiente (1) puede ser construido a partir de materiales tales como metal, vidrio, cerámica, poliéster, tereftalato de polietileno (PET) u otro polímero, o similares. Los contendores de vidrio pueden estar provistos de un recubrimiento de seguridad de por ejemplo polipropileno para contener fragmentos de vidrio que se pueden formar del impacto con una superficie dura. Los cuerpos de los recipientes de metal actualmente son los preferidos ya que son más capaces de resistir el impacto y son aptos para el revestimiento de la superficie. Los cuerpos de los recipientes de acero inoxidable, hojalata y aluminio (en este caso, aluminio o aleación de aluminio, incluyendo el aluminio anodizado) son materiales especialmente apropiados para este fin, siendo el aluminio el que se prefiere actualmente, ya que es ligero y no se rompe fácilmente.
Los recipientes de metal son típicamente recubiertos o revestidos con un material inerte para proteger la composición de las reacciones con el metal, de ese modo prevenir o eliminar sustancialmente cualquier degradación de los ingredientes activos u otros componentes de la composición.
Los materiales inertes incluyen cualquier polímero adecuado, laca, resina u otro tratamiento de revestimiento que crea una barrera entre el recipiente y la composición para prevenir cualquier interacción química entre la composición y el recipiente. Preferiblemente el material inerte es un revestimiento no metálico.
Recubrimientos conocidos para los recipientes de metal incluyen resinas acrílicas, fenólicas, de poliéster, epóxicas y vinilo. Sin embargo, una composición que contiene un derivado de vitamina D o un análogo, es probable que sea químicamente degradada bajo condiciones acidas o en presencia de compuestos de reacción ácida. Por otra parte, los corticosteroides son conocidos por ser químicamente degradados bajo condiciones alcalinas o en presencia de compuestos de reacción alcalina. En consecuencia, el revestimiento de recipientes para su uso con una composición de la presente invención prefib1emente se deberían seleccionar de manera que no presente reactividad ácida o alcalina en sí mismo, y que las impurezas acidas o alcalinas que reaccionan son lixiviadas en presencia de la composición.
En la investigación que condujo a la presente invención se encontró, por ejemplo, que una laca interna de resina de epoxifenol particular era incompatible con uno de los ingredientes activos, causando la degradación química inaceptable de calcipotriol . Tal degradación puede ser debida posiblemente a la presencia en la laca de colofonia que incluye un grupo ácido. Por otro lado, la estabilidad química del calcipotriol fue satisfactoria cuando una resina de poliimida y poliamida fue utilizada como el revestimiento interno.
Además de los revestimientos de poliimida y poliamida, otros materiales apropiados para el revestimiento interior de los recipientes de metal incluyen poliamidas, poliimidas, polipropileno, polietileno, fluoropolimeros, incluyendo copolímero de perfluoroetilenopropileno (FEP) , caucho fluorado (FPM) , monómero de etileno-propileno dieno (EPDM) , politetrafluoroetileno (PTFE) , copolímero de etileno tetrafluoroetileno (EFTE) , perfluoroalcoxialcanos , perfluoroalcoxialquilenos , o mezclas de fluoropolímeros con polímeros no fluorocarbonados . Los fluoropolímeros pueden, por ejemplo, ser utilizados en combinación con resinas de poliimida y poliamida.
El material de revestimiento del recipiente se puede aplicar como una sola capa, o en múltiples capas, por ejemplo, permitiendo que cada capa se cure antes de la aplicación de una capa adicional. Así como se protege a la composición del recipiente metálico, la aplicación de más de un revestimiento también puede ayudar a prevenir la adhesión de los ingredientes activos en las paredes del recipiente.
Por las mismas razones, los componentes de la válvula del recipiente que se ponen en contacto con la composición también se hace preferiblemente de, o recubiertos con, materiales que no causan degradación de la composición. Por ejemplo, los componentes de la válvula metálicos, tales como la copa de la válvula se pueden recubrir con plata anodizada, epoximelamina o polipropileno .
Así como la inhibición de fugas del recipiente, especialmente la fuga de propelente, los materiales utilizados para las juntas o sellos dentro del recipiente también deberían ser preferiblemente químicamente inertes . Por ejemplo, el cuerpo del recipiente y la copa de la válvula se pueden engarzar juntos utilizando una junta intermedia que por lo menos en parte está expuesta al contacto con la composición, por lo tanto si la junta no está hecha de material inerte con el tiempo va a resultar en la degradación de la composición.
Extensas pruebas de materiales utilizados para juntas en válvulas de los recipientes de aerosol convencionales ha establecido que los materiales poliméricos preparados mediante vulcanización con azufre que contienen aceleradores (por ejemplo tiazoles) no son apropiados como materiales de juntas para recipientes destinados a incluir la presente composición, probablemente debido a la reactividad de azufre que contienen residuos o impurezas con uno o ambos de los ingredientes activos que resultan en degradación química.
De manera similar, los materiales de juntas permeables a los propelentes incluidos en la presente composición no son apropiados como materiales de juntas para el presente propósito.
Una junta apropiada o materiales de sellado para su uso con composiciones de acuerdo a la invención incluyen fluoroelastómeros (por ejemplo Viton V 600) , copolímero de etileno-propileno fluorado (FEP) , caucho fluorado (FPM, por ejemplo VI500) o caucho de monómero de etileno-propileno dieno (EPDM) .
Se ha encontrado que los materiales apropiados para el tubo de inmersión son por ejemplo polietileno y polipropileno. Los materiales apropiados para el vástago de la válvula se han encontrado que son por ejemplo poliamida y acetal (POM) .
En la modalidad mostrada en la figura 6b, la composición comprende una fase de vehículo (6) , una fase de propelente (7) y una fase de vapor (8) . En esta modalidad, el recipiente de aerosol debe agitarse bien antes de usar de modo que la fase de vehículo (6) será homogéneamente suspendida en la fase propelente (7) .
Como se muestra en la figura 7, el ensamble de válvula puede estar compuesto de una válvula de copa (3), que está típicamente hecha de metal tal como aluminio, que se une al cuerpo del recipiente (1) por prensado, un cuerpo de válvula (5) que contiene un vástago de válvula (51) y un resorte (53) conectado al accionador (4) que es hundido para la activación de expulsar a la composición desde el recipiente. El vástago de la válvula (51) contiene por lo menos una abertura (52) con un diámetro de 0.05 a 1 mm a través de la cual la composición presente en el recipiente puede fluir cuando el accionador (4) es presionado. El vástago de la válvula de apertura (52) preferiblemente puede estar provisto de una bola que permite que el recipiente pueda ser utilizado en diferentes posiciones como boca abajo o lateralmente.
El accionador (4) está provisto de un inserto (44) que tiene un orificio terminal (41) con un diámetro de 0.3-1.5 mm a través del cual se expulsa la composición. El accionador (4) debe estar diseñado para proporcionar una pulverización de aerosol desde el orificio (41) con gotitas de un tamaño suficientemente pequeño para asegurar una pulverización uniforme del producto, aún suficientemente grande como para garantizar que las gotitas de composición no forman una niebla fina en la expulsión desde el recipiente de tal manera que las gotitas que contienen sustancias biológicamente activas pueden ser accidentalmente inhaladas.
Las dimensiones del orificio de inserto (41) y el vástago de válvula de apertura(s) (52), así como la presión dentro del recipiente generalmente determinar la anchura del cono de pulverización formado cuando la composición es expulsada de la abertura (4) y en consecuencia el tamaño de la zona que será cubierta por la composición pulverizada.
En una modalidad particular, el recipiente puede estar provisto con medios para medir una dosis de la composición.
La invención es además ilustrada mediante los siguientes ejemplos que de ninguna manera pretenden limitar el alcance de la invención como se reivindica.
Ejemplos Ejemplo 1 Prueba de solubilidad de calcipotriol y BDP en las diferentes mezclas de propelentes Botellas de vidrio de 2 x 12 100 mi equipadas con una válvula y accionador se llenaron con las composiciones que contienen 67 mg de BDP, 13 mg de calcipotriol, 20 g del vehículo (que comprende parafina liquida, parafina blanda bl.anca y éter de PPG-15-estearilo) y cantidades variables de DME y butano como se muestra en la Tabla 1. La composición formó una fase continua y una fase dispersa que se presume que se compone de alcanos de cadena larga (con = 50 átomos de carbono en la cadena) presentes en la parafina blanda blanca. La fase dispersa se sedimentó en la parte inferior de la composición en reposo. Así, la parte superior de la composición contenía sólo la fase continua, mientras que la parte inferior de la composición estaba compuesta de una mezcla de fases continua y dispersa.
Tabla 1 Cl-9 son muestras tomadas de la fase continua en la botella DI-9 son muestras tomadas de la mezcla de fase continua y dispersada en la botella Antes de muestrear las botellas se agitaron vigorosamente hasta que los contenidos parecieron ser homogéneos después de que las botellas se dejaron toda la noche en la oscuridad dando como resultado la sedimentación de la fase dispersa en la parte inferior de la botella en mezcla con la fase continua. Las muestras se tomaron de las porciones superior e inferior de la composición a través de un tubo de inmersión conectado a la válvula y llegando a la fase continua o fase continua-dispersa mezclada, de tal manera que la muestra de cada fase se pulverizó en un cristal marrón. Se tuvo cuidado de no agitar los frascos durante la manipulación de manera que la fase dispersa permaneció sedimentada en la parte inferior de la composición. Las muestras pulverizadas se colocaron en un baño de agua a 40°C durante 5 horas hasta que el propelente se había evaporado. Las muestras después se enfriaron durante 1 hora a temperatura ambiente.
La cantidad de calcipotriol y BDP presente en cada muestra se determinó por HPLC bajo las siguientes condiciones de operación: Columna: Agilent Zorbas Eclipse Plus C18, 150 x 4,6 mm, 3.5 µp? Fase móvil: acetonitrilo/metanol/O .01 (NH4)2HP04, pH 6.0, 25:45:30 (v/v/v) Flujo: 1.2 ml/min.
Detección: 225-320 nM. Cálculo a 264 nm para calcipotriol y 240 nm BDP Horno de columna: 30°C Muestreador automático: 20°C Tiempo de ejecución: 30 min.
Inyección: 80 µ? Los resultados se muestran en las Figuras la y Ib para calcipotriol y en la fig. 2a y 2b para BDP. Se desprende de las figuras que calcipotriol y BDP están ambos completamente disueltos en una proporción de butano a DME de 4:3 en ambos tanto el propelente y las fases de vehículos. Además, parece que el calcipotriol y BDP se disuelven completamente en 100% DME como propelente.
La estabilidad física de calcipotriol y BDP en la composición se determinó por microscopía de luz polarizada. Los resultados muestran que ni el calcipotriol o BDP recristalizan cuando las composiciones son dejadas en reposo durante 4 meses.
Ejemplo 2 Composiciones de vehículos Composiciones A-E Para preparar las composiciones A-E, la parafina blanda blanca se fundió a 80°C seguido de enfriamiento a 70°C y se mantuvo esa temperatura. El monohidrato de calcipotriol se disolvió en polioxipropilen-15-estearil éter para formar una solución que se agregó a la parafina fundida con agitación. El BDP se dispersó en parafina líquida y la dispersión se agregó a la mezcla de parafina que contiene calcipotriol con agitación, después de lo cual la mezcla se enfrió por debajo de 30°C. Se transfirieron porciones de 30 g de la mezcla a recipientes de aluminio para aerosol provisto de una laca interior de poliamida-poliimida (HOBA 8460) después de lo cual se fija una copa de válvula al cuerpo del recipiente por prensado. La cantidad requerida de la mezcla de propelente se agregó a través de un tubo, después de lo cual el recipiente se agitó durante 5 minutos para la completa disolución del calcipotriol y BDP. Composición A Ingredientes %¦ peso/peso Monohidrato de calcipotriol 0.002 Dipropionato de betametasona 0.026 Parafina líquida 1.22 a-tocoferol 0.001 PPG-15-estearil éter 2.0 Parafina blanca blanda 37.5 Dimetil éter 31.7 Butano 27.5 Composición B Ingredientes % peso/peso Monohidrato de calcipotriol 0.002 Dipropionato de betametasona 0.02 Parafina líquida 0.9 a-tocoferol 0.001 PPG-15-estearil éter 1.6 Parafina blanda blanca 28.9 Diraetil éter 36.7 Butano 31.9 Composición C Ingredientes % peso/peso Calcipotriol monohidrato 0.001 Dipropionato de betametasona 0.006 Parafina líquida 0.3 PPG-15-estearil éter 0.5 Parafina blanca blanda 8.9 Dimetil éter 90.3 Composición D Ingredientes % w/w Monohidrato de calcipotriol 0.002 Dipropionato de betametasona 0.030 Parafina líquida 1.42 a-tocoferol 0.001 PPG-15-estearil éter 2.4 Parafina blanca blanda 43.6 Dimetil éter 52.6 Composición E Ingredientes peso/peso Monohidrato de calcipotriol 0.002 Dipropionato de betametasona 0.026 Parafina líquida 1.22 a-tocoferol 0.001 PPG-15-estearil éter 2.0 Parafina blanca blanda 37.5 Dimetil éter 27.5 Butano 31.7 Composición F Para preparar la Composición F, aceite de ricino hidrogenado se fundió junto con parafina líquida a 85-90°C y se enfrió con homogenización hasta aproximadamente 60°C. La mezcla se enfrió entonces a 25-30°C con agitación. El BDP se suspendió en parafina líquida y se agregó a la mezcla homogeneizada . El monohidrato de calcipotriol se disolvió en polipropileno-15-estearil éter y se agregó a la mezcla de los otros ingredientes, y la formulación se homogeneizó para asegurar una distribución homogénea de los ingredientes activos. Se transfirieron porciones de 30 g de la mezcla a recipientes de aluminio para aerosol provistos de una laca de poliamida-poliimida interior (HOBA 8460) después de lo cual se fija una copa de válvula al cuerpo del recipiente por prensado. La cantidad requerida de la mezcla de propelente es agregada a través de un tubo, después de lo cual el recipiente se agita durante 5 minutos para la completa disolución del calcipotriol y el BDP.
Composición F Ingredientes f- peso/peso Monohidrato de Calcipotriol 0.002 Dipropionato de betametasona 0.03 PPG-15-estearil éter 6.6 Aceite de ricino hidrogenado 0.8 Parafina liquida 33.6 Dimetilo éter 27.3 Butano 31.7 Composiciones G y H Para preparar la composición G, una solución de monohidrato de calcipotriol en N-metil-pirrolidona se mezcla con triglicéridos de cadena media y éter polioxipropileno-15-estearil éter.
Sonnecone DM1 y la cera microcristalina se funden a 80-85°C, y una solución de a-tocoferol en parafina líquida se agrega a 80°C con agitación hasta la fusión. Después de enfriar a 70-75°C, la mezcla de solvente que contiene monohidrato de calcipotriol se agrega con agitación. Después de enfriar a aproximadamente 40°C, se agregó mentol y la mezcla resultante se agitó con enfriamiento por debajo de 30°C. Se transfirieron porciones de 30 g de la mezcla a recipientes de aluminio para aerosol provistos con una laca de poliamida-poliimida interior (HOBA 8460) después de lo cual se fija una copa de válvula al cuerpo del contendor por prensado. La cantidad requerida de la mezcla de propelente se agrega a través de un tubo, después de lo cual el recipiente se agita durante 5 minutos para la completa disolución del calcipotriol y el BDP.
Composición G Ingredientes % peso/peso Mono idrato Calcipotriol 0.002 Dipropionato de betametasona 0.03 Triglicéridos de cadena media 2.5 N-metilpirrolidona 1.0 PPG-15-estearil éter 0.6 Mentol 0.0025 Parafina líquida 2.1 a-tocoferol 0.0025 Petrolato de jalea blanca 30.3 (Sonnecone DM1) Cera microcristalina 4.1 (Multiwax 180 MH) Dimetil éter 27.3 Butano 31.7 Para preparar la composición H, la parafina blanda blanca se fundió a 80-85°C y se enfrió a 70-75°C, y la mezcla solvente se agrega con agitación. Se transfirieron porciones de 30 g de la mezcla a recipientes de aluminio para aerosol provistos de una laca de poliamida-poiiimida interior (HOBA 8460) después de que una copa de válvula es fijada al cuerpo del recipiente por prensado. La cantidad requerida de la mezcla de propelente se agrega a través de un tubo, después de lo cual el recipiente se agita durante 5 minutos para la completa disolución del calcipotriol y el BDP.
Composición H Ingredientes % peso/peso Monohidrato de calcipotriol 0.002 Dipropionato de betametasona 0.03 Triglicéridos de cadena media 2.5 N-metilpirrolidona 1.0 PPG- 15 -estearil éter 0.6 Parafina blanca blanda 36.5 Dimetil éter 27.3 Butano 31.7 Composiciones I-P La composición I se prepara mezclando los triglicéridos de cadena media, glicéridos caprílico/c prico y aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40 y agitación de la mezcla durante 15 min. a 50°C con un agitador magnético. El monohidrato de calcipotriol se disuelve en la mezcla a 40°C utilizando un agitador magnético durante 15 min. La parafina blanda blanca se funde a 80°C. La mezcla de tensioactivo solvente de tres componentes que contiene monohidrato de calcipotriol se agrega a la parafina fundida y se mezcló hasta que la mezcla del ungüento es homogénea. La mezcla homogeneizada se enfrió a 30°C con agitación. La Composición J es preparada de una manera similar con la excepción de que se utilizó monooleato de glicerol 40 como el co-tensioactivo en lugar de los glicéridos caprílico/cáprico . Se transfirieron porciones de 30 g de la mezcla a recipientes de aluminio para aerosol provisto de una laca interior de poliamida-poliimida (HOBA 8460) después de lo cual se fija una copa de válvula al cuerpo del recipiente por prensado. La cantidad requerida de la mezcla de propelente se agrega a través de un tubo, después de lo cual el recipiente se agita durante 5 minutos para la completa disolución del calcipotriol y BDP.
Las Composiciones K-P son preparadas de manera similar a la composición I, pero con la sustitución apropiada del tensioactivo, co-tensioactivo y solventes como está indicado en la tabla abajo.
Ejemplo 3 Estabilidad química del calcipotriol y BDP en diferentes composiciones La composición E preparada como se describió en el Ejemplo 2 anterior se almacena en los recipientes de aerosol durante 3 meses a 40°C. Las muestras de la composición se tomaron a l, 2 y 3 meses de almacenamiento, respectivamente, y el contenido de calcipotriol y BDP, así como los posibles productos de degradación (impurezas relacionadas) se determinaron por HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla abajo, en porcentaje del valor inicial teórico. desprende de los resultados que hay una discrepancia entre la pérdida de calcipotriol después de 3 meses a 40°C y la cantidad de impurezas determinadas . Esto sugiere que la aparente pérdida de calcipotriol no es el resultado de la degradación de calcipotriol durante el almacenamiento, pero puede ser atribuido a otras causas, tales como, por ejemplo, la adsorción de calcipotriol a uno o más de los componentes de recipiente, posiblemente el tubo de inmersión o la laca interior. Por tanto, hemos concluido que ambos ingredientes activos son químicamente estables en las condiciones indicadas, lo que sugiere que la composición puede tener una vida útil de aproximadamente 2 años a 25°C.
Ejemplo 4 Estudios de penetración Para investigar la penetración en la piel y permeación de calcipotriol a partir de las composiciones de la invención, se llevó a cabo un experimento de difusión en piel. Se utilizó la piel de grosor completo de orejas de cerdo en el estudio. Las orejas se mantuvieron congeladas a -18 °C antes de su uso. En el día antes del experimento, las orejas se colocaron en un refrigerador (5 ± 3°C) para descongelación lenta. El día del experimento, se eliminaron los pelos utilizando una máquina para cortar pelo de uso veterinario. La piel fue limpiada de la grasa subcutánea usando un bisturí y dos piezas de piel fueron cortadas de cada oreja y se montaron en celdas de difusión de Franz en un orden equilibrado.
Las celdas de difusión estáticas tipo Franz con un área de difusión disponible de 3.14 era2 y volúmenes de receptor que oscilan desde 8.6 hasta 11.1 mi se utilizaron sustancialmente de la manera descrita por T.J. Franz, "The finite dose techniques as a valid in vitro model for the study of percutaneous in man" , en Current Probems in Dermatology, 1978, JWH Mall (Ed.), Karger, Basilea, pp 58-68. Se midió el volumen específico y se registró para cada celda. Una barra magnética se colocó en el compartimiento receptor de cada celda. Después de montar la piel, se introdujo solución salina fisiológica (35 °C) en cada cámara receptora para la hidratación de la piel. Las células se colocaron en un baño de agua controlado térmicamente que se colocó en un agitador magnético fijado a 400 rpm. El agua circulante en los baños de agua se mantuvo a 35±1°C que resulta en una temperatura de aproximadamente 32 °C en la superficie de la piel. Después de una hora la solución salina fue sustituida por el medio receptor, solución amortiguadora de fosfato isotónico 0.04 M, pH 7.4 (35°C) , que contiene 4% de albúmina de suero bovino. Las condiciones de hundimiento se mantuvieron en todo momento durante el período del estudio, en este caso, la concentración de los compuestos activos en el medio receptor estaba por debajo del 10% de la solubilidad de los compuestos en el medio.
La permeación de la piel in vitro de cada composición de ensayo se probó en 6 repeticiones (en este caso, n=6) . Cada composición de ensayo se pulverizó sobre la membrana de la piel a las 0 horas. Una espátula de vidrio fue utilizada para propagar la composición uniformemente sobre la superficie de la piel .
El experimento de penetración de la piel se dejó proceder durante 21 horas . Las muestras fueron después colectadas a partir de los siguientes compartimentos a las 2, 6 y 21 h: El estrato córneo se recogió 10 veces mediante tiras de cinta usando cinta D-Squame® (diámetro 22 mm, CuDerm Corp., Dallas, Texas, USA) . Cada tira de cinta es aplicada a la zona de ensayo utilizando una presión estándar durante 5 segundos y retirada del área de prueba en un movimiento suave y continuo. Para cada tira repetida, varió la dirección de desprendimiento. La epidermis viable y dermis fueron muestreadas entonces de la piel de una manera similar.
Las muestras (1 mi) del fluido receptor que queda en la celda de difusión se recogieron y analizaron.
La concentración de calcipotriol en las muestras se determinó por espectrometría de masas LC.
Los resultados que aparecen en las Figuras 3 y 4 abajo muestran que la cantidad de calcipotriol y BDP, respectivamente, encontrados en la piel viable (dermis y epidermis) y el fluido receptor en % de la dosis aplicada a las 2, 6 y 21 horas después de la aplicación. Los resultados muestran que la aplicación de la Composición E conduce a un aumento significativo de · la permeación de la piel de calcipotriol y BDP en comparación con el ungüento Daivobet®. Ejemplo 5 Actividad biológica de las composiciones Como se muestra en la figura 5 abajo, la catelicidina es un péptido antimicrobiano se expresa en queratinocitos humanos. La expresión de catelicidina está fuertemente inducida en la infección de la piel o la alteración de la barrera de la piel. En la psoriasis, el nivel de catelicidina se incrementa en la piel lesionada de pacientes con psoriasis . Se ha encontrado que la expresión del gen que codifica la catelicidina puede ser inducida por la vitamina D3 o análogos de vitamina D como calcipotriol (cf. TT ang et al, J". Immunol 273(5), 2004, pp 2909-2912.; J Schauber et al, Immunology 118(4), 2006, pp 509-519;. Schauber y Gallo, J. Allergy Clin Immunol 122, 2008, pp 261-266;. Peric M. et al, PloS One 4(7), 22 de julio de 2009, e6340) a través de la unión al receptor de la vitamina D. Este hallazgo ha sido utilizado para desarrollar un ensayo en el que la respuesta y la actividad biológica del calcipotriol en los queratinocitos humanos de las composiciones ensayadas han sido determinadas midiendo el nivel de inducción del gen que codifica la catelicidina.
En el ensayo, la Composición E preparada como se describe en el Ejemplo 2 anterior se pulverizó por vía tópica por triplicado en epidermis humana reconstruida que consiste en queratinocitos humanos normales cultivados durante 12 días en filtros de policarbonato de 0.5 era2 (disponibles de SkinEthic Laboratories, Niza, Francia) . El tejido es tratado durante dos días, seguido por separación de la epidermis desde el filtro de policarbonato y congelado al instante en nitrógeno líquido. Se extrajo el ARN de las células y de ADNc sintetizados por procedimientos convencionales. El PCR cuantitativo en tiempo real (qPCR) se realizó mediante los siguientes ensayos de Applied Biosystems: CA P Hs0018038_ml y Hs99999905_ml GAPDH. Los niveles de expresión de catelicidina se normalizaron para GAPDH y se realizó una cuantificación relativa mediante comparación con el ungüento Daivobet®.
Los resultados muestran un aumento de 2.3 veces en la activación biológica de catelicidina relativa a la obtenida con el ungüento Daivobet®.
Ejemplo 6 Estabilidad química de calcipotriol/BDP en presencia de diferentes lacas interiores Los lotes de la Composición A preparada como se describe en el Ejemplo 2 y colocada en recipientes de aluminio para aerosol provistos con dos tipos diferentes de laca interior, una laca base epoxifenol (HOBA 7940/7407) y una laca base de poliimida y poliamida (HOBA 8460), respectivamente, fueron ensayadas para la estabilidad, química de los ingredientes activos después de reposar durante 1 mes a 40°C mediante pulverización de muestras de cada lote en un vaso y se someten a HPLC por el procedimiento descrito en el Ej emplo 3.
Los resultados se muestran abajo en la tabla. laca a base de epoxifenol PI-PA: laca a base de poliimida-poliamida Se desprende de la tabla que calcipotriol es inaceptablemente degradado cuando una laca a base de epoxifenol se utiliza como la laca interior del recipiente de pulverización, mientras que la estabilidad química es aceptable en la presencia de una laca interior a base de poliimida y poliamida. La estabilidad química del dipropionato de betametasona parece ser mucho menos afectada por la composición de estas lacas internas. Se supone que la degradación de calcipotriol mostrada en la tabla es causada por la reacción de uno o más de los componentes ácidos en la laca base epoxifenol HOBA 7940/7407 que pueden ser lixiviados de la laca debido a la acción solvente de la mezcla de propelente. En la actualidad se supone que tal componente es la colofonia, ya que incluye un grupo ácido.
Ejemplo 7 Prueba de solubilidad de los análogos de la vitamina D y corticosteroides en diferentes mezclas propelentes Botellas de vidrio de 100 mi equipadas con una válvula y el accionador se llenaron con composiciones que contienen API (10 mg de calcitriol, tacalcitol, maxacalcitol , 30 mg de propionato de clobetasol, 60 mg de 17-valerato de betametasona, 17-butirato de hidrocortisona, 120 mg de valerato de hidrocortisona o 800 mg hidrocortisona) y cantidades variables de DME y butano (46.7 mi butano, 6.7 mi de DME y 40.0 mi butano, o 23.3 mi de DME y 23.3 mi butano) .
Antes de muestrear las botellas se agitaron vigorosamente hasta que el contenido pareció estar homogéneo después de que las botellas se dejaron toda la noche en la oscuridad dando como resultado la sedimentación del API no disuelto. Se tomaron muestras de la parte superior de la composición a través de un tubo de inmersión conectado a la válvula, por pulverización de la muestra en un vaso de centelleo. Se tuvo cuidado de no agitar los frascos durante la manipulación de manera que el API no disuelto se mantuvo sedimentado en la parte inferior de la composición. El API en el cristal se disolvió en solvente para la extracción y se diluyó en caso necesario antes de inyectarse en el HPLC.
La cantidad de calcitriol, tacalcitol, maxacalcitol, 17-valerato DE betametasona y propionato de clobetasol presente en cada muestra se determinó mediante HPLC bajo las siguientes condiciones de f ncionamiento: Columna: columna de 4.6 x 150 mm Waters Sunfire C18. 3.5 µ?t? Fase móvil: acetonitrilo - metanol - agua (20: 50: 30) Flujo: 1.2 mi / min.
Detección: PDA nm 210 - 350 nm Cálculo de 17 - valerato de betametasona y propionato de clobetasol se realiza a 240 nm Cálculo de análogos de vitamina D se realiza a 260 nm Horno de columna: 35° C Muestreador automático: 20 °C Tiempo de ejecución: 40 min.
Inyección: Variable según la curva estándar para cada API Tiempo de retención: 6.2 minutos (propionato de clobetasol) 6.7 minutos (17-valerato de betametasona) 10.5 minutos (maxacalcitol) 28.6 minutos (calcitriol) 32.6 minutos ( tacacalcitol) La cantidad de hidrocortisona, valerato de hidrocorticona y 17-butirato de hidrocortisona presente en cada muestra se determinó mediante HPLC bajo las siguientes condiciones de operación: Columna: Precolumna Phenomenex C18 4.0 mm x 2.0 mm o equivalente + aters Sunfire C18 3.5 µ??, 100 mm x .6 mm o equivalente Fase móvil: Eluyente A: Tetrahidrofurano Eluyente B: Agua Gradiente: Tiempo (min.) Eluyente A (% Eluyente B (%) Curva (Empower) 0.0 77 6.0 77 11 15.5 50 6 23.0 77 1 Flujo: 1.0 ml/min.
Volumen de la columna usada: correspondiente al tamaño del espiral Detección: UV-254 nm PDA-detector 220-320 nm Inyección: Variable según la curva estándar para cada API Horno de columna: 40°C Muestreador automático: Ambiente Duración: mínimo 4 veces el tiempo de retención para hidrocortisona Tiempo de retención: 6.0 minutos (hidrocortisona) 12.7 minutos (17-butirato de hidrocortisona) 14.5 minutos (valerato de hidrocortisona) . Los resultados son mostrados en la Tabla a y la Tabla b para los análogos de la vitamina D y corticosteroides, respectivamente. Se desprende de las Tablas que la solubilidad de los análogos de vitamina D y los corticosteroides aumenta al aumentar la cantidad de DME.
Tabla a: Solubilidad de los análogos de vitamina D a temperatura ambiente. Los valores significan valores de dos determinaciones de la misma botella.
Tabla b: Solubilidad de los corticosteroides a temperatura ambiente. Los valores significan valores de 2 determinaciones de la misma botella.
Ejemplo 8 Estabilidad química de calcipotriol/BDP en la presencia de diferentes materiales de junta Con el fin de probar la compatibilidad de la composición con diferentes materiales de junta, las muestras se prepararon con la composición E, ver el Ejemplo 2, se llenaron en recipientes pulverizadores de aluminio con una laca interior de poliamida-poliimida y cerrados con una copa de válvula prensada al cuerpo del recipiente. A cada recipiente, 10 piezas o una cantidad equivalente de material de ensayo de junta se agregaron al recipiente de pulverización y se dejaron sumergidos en la composición. Los recipientes se almacenaron a 25°C o 40°C y se probaron después de 1 y 3 meses a 40°C, y después de 3 meses a 25°C.
Después del almacenamiento, la composición se pulverizó en una botella de vidrio, y los propelentes se dejaron evaporar durante 2 días. La parte no volátil de la composición se analizó para calcipotriol , dipropionato de betametasona y sus respectivas impurezas orgánicas.
La cantidad de calcipotriol se determinó por HPLC después de la extracción líquida seguida de una isomerización controlada a 50 °C. Se utilizó testosterona de metilo como estándar interno. Las siguientes condiciones se usaron para el análisis de HPLC: Columna: LiChrospher RP-18, 125 x 4 mm, 5 µp? Fase móvil: Acetonitrilo/metanol/O .01M (NH4)2P04 (20:50:30) Flujo: 2.0 ml/minDetección: UV 264 nm Inyección: 50 µ? Tiempo de ejecución: Aprox. 9 minutos Las impurezas orgánicas relacionadas con calcipotriol se determinaron por HPLC después de la extracción líquida, utilizando las siguientes condiciones: Columna: YMC ODS-AM, 150 x 4.6 mm, 3 µp? Fase móvil: Acetonitrilo/metanol/O .01M (NH4)2P04 (20:50:30) Flujo: 1.0 ml/min Detección: UV 264 nm Inyección: 500 µ? Tiempo de ejecución: 2 veces el tiempo de retención del calcipotriol La cantidad de dipropionato de betametasona fue determinada por HPLC después de la extracción líquida, utilizando dipropionato de beclometasona como estándar interno y las siguientes condiciones de HPLC:' Columna: Superspher RP-18, 75 x 4 mm, 4 µp? Fase móvil: Acetonitrilo/agua (50:55) Flujo: 1.5 ml/min Detección: UV-240 nm Inyección: 20 µ? Tiempo de ejecución: Aprox. 9 minutos Las impurezas orgánicas relacionadas con dipropionato betametasona se extrajeron mediante extracción líquida analizada por HPLC utilizando las siguientes condiciones: Columna: LiChrospher RP-18, 125 x 4 mm, 5 µp? Fase móvil: Acetonitrilo/0.05 (NH4)2P04 pH 7 (50:55) Flujo: 2.0 ml/min Detección: UV-240 nm Inyección: 20 µ? Tiempo de ejecución: Aprox. 20 minutos Los resultados se presentan en la tabla abajo: Buna y NPR son cauchos de nitrilo, Viton es un fluoroelastornero, y EPDM es un caucho de monómero etileno-propileno dieno.
Los datos muestran que dos de los tipos e juntas, Buna y NPR, resultaron en la descomposición de ambos calcipotriol y dipropionato de betametasona. Basándose en esta prueba de compatibilidad, se concluyó que estos dos materiales no son adecuados para uso en contacto con la composición probada. Las juntas de Viton y EPDM no tienen impacto negativo sobre la estabilidad de calcipotriol y dipropionato de betametasona y por lo tanto se consideran que son útiles como materiales de juntas para la composición probada.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Una composición tópica pulverizable , estable en almacenamiento, sustancialmente anhidra caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado o análogo de vitamina D y una cantidad terapéuticamente efectiva de un corticosteroide , el derivado o análogo de vitamina D y el corticosteroide es disuelto en un propelente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de dimetil éter, dietil éter y metiletil éter o una mezcla de propelente que comprende un primer propelente seleccionado del grupo que consiste de dimetil éter, dietil éter y metiletil éter y un segundo propelente seleccionado del grupo que consiste de alcanos C3-5, hidrofluoroalcanos , hidrocloroalcanos , fluoroalcanos y clorofluoroalcanos la composición además comprende un portador lípido farmacéuticamente aceptable solubilizado o suspendido en el propelente o mezcla de propelente, el portador lípido comprende uno o más lípidos que en la aplicación en la piel y evaporación del propelente forma una capa semi-sólida y oclusiva en el sitio de aplicación.
2. una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el análogo o derivado de vitamina D es seleccionado del grupo que consiste de calcipotriol, calcitriol, tacalcitol, maxacalcitol , paricalcitol y alfacalcidol .
3. Una composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el análogo de vitamina D es calcipotriol o monohidrato de calcipotriol.
4. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque el corticosteroide es seleccionado del grupo que consiste de betametasona, budesonida, clobetasol, clobetasona, desoximetasona, diflucortolona, diflorasona, fluocinonida , fluocinolona, halcinonida, halobetasol, hidrocortisona, mometasona y triamcinolona o un éster aceptable farmacéuticamente de los mismos .
5. Una composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el éster corticosteroide es dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol o acetato de hidrocortisona o butirato de hidrocortisona.
6. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque además comprende un co-solvente oleoso que no se evapora seleccionado de por lo menos una de las siguientes clases de solventes (a) un compuesto de la fórmula general I HÍOCHSCÍCT^HJOR1 en donde R1 es alquilo Ci-2o de cadena lineal o ramificada, y x es un número entero de 2-60; (b) un isopropil éster de un ácido alcanoico Cio-ie o alquenoico de cadena lineal o ramificada; ' (c) un propilenglicol diéster de un ácido alcanoico C8-14 o alquenoico; (d) un alcanol C8-24 o alquenol lineal o ramificado; (e) aceites vegetales altamente purificados tales como triglicéridos de cadena media o triglicéridos de cadena larga; y (f) N-alquilpirrolidona o N-alquilpiperidona .
7. Una composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el compuesto de la fórmula general I es polioxipropileno-15-estearil éter, polioxipropileno-11-estearil éter, polioxipropileno-14-butil éter, polioxipropileno-10-cetil éter o polioxipropileno-3-mistiril éter.
8. Una composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el isopropil éster de un ácido alcanoico Ci0-i8 o alquenoico de cadena lineal o ramificada es miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, isostearato de isopropilo, linolato de isopropilo o monooleato de isopropilo .
9. Una composición de conformidad con la reivindicación -6, caracterizada porque el propilenglicol diéster de un ácido alcanoico C8-i4 es dipelargonato de propilenglicol .
10. Una composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el alcanol C8-24 es caprilo, laurilo, cetilo, estearilo, oleilo, linoelilo o alcohol miristilo, o en donde el alcanol C8-24 ramificado es un alcanol Ci8-2 ramificado como 2-octildodecanol .
11. Una composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la N-alquilpirrolidona es N-metilpirrolidona .
12. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizada porque el propelente es dimetil éter.
13. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizada porque el primer propelente de una mezcla de propelente es dimetil éter.
14. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizada porque el segundo propelente de la mezcla de propelente es un alcano C3-5, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de n-propano, isopropano, n-butano o isobutano.
15. Una composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el alcano C3-5 es n-butano y/o isobutano .
16. Una composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la proporción de n-butano y/o isobutano con respecto a dimetil éter está en el intervalo de 6:1-0.1:1 v/v, tal COltlO 5:1-1:2, 4:1-1:1, 4:2-1:1, 4:2-4:3 O 4:2-1:1.
17. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende (a) aproximadamente 0.00001-0.05% peso/peso del derivado o análogo de vitamina D, (b) aproximadamente 0.0005-1% peso/peso del corticosteroide, (c) aproximadamente 5-55% peso/peso del portador lípido, y (d) aproximadamente 45-95% peso/peso del propelente o mezcla de propelente.
18. Una composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque comprende aproximadamente 10-50% peso/peso, aproximadamente 15-45% peso/peso, o aproximadamente 20-40% peso/peso del portador lípido.
19. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-18, caracterizada porque comprende aproximadamente 50-90% peso/peso o aproximadamente 55-70% peso/peso del propelente o mezcla de propelente.
20. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-19, caracterizada porque además comprende aproximadamente 0.1-10% peso/peso del solvente oleoso de la reivindicación 6, tal como aproximadamente 0.5-3% peso/peso, aproximadamente 1-2.5% peso/peso o aproximadamente 1.5-2% peso/peso del solvente oleoso.
21. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizada porque el portador lípido comprende por lo menos una parafina seleccionada de parafinas que consisten de hidrocarburos con longitudes de cadena de C5 a C6o» las longitudes de cadena alcanzan su pico a C1 -16, Cia-22, C20-22 / C20-26/ C28-4o Y C40-44 (como se determinó por cromatografía de gases) , o un agente lipofílico que incrementa la viscosidad capaz de impartir al portador lípido la propiedad de formar una capa semi-sólida y oclusiva en la piel en aplicación y evaporación del propelente, el agente que incrementa la viscosidad es seleccionado del grupo que consiste de cera microcristalina, cera de silicona y aceite de ricino hidrogenado, o mezclas de los mismos, o una isoparafina tal como isohexadecano .
22. Un recipiente presurizado adaptado para suministrar una composición tópica en el área afectada de la piel, caracterizado porque incluye un cuerpo de recipiente que comprende una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 y un ensamblaje de válvula que incluye un accionador para liberar la composición como un aerosol .
23. Un recipiente de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el ensamblaje de válvula contiene por lo menos una apertura con un diámetro de 0.05-1 mm.
24. Un recipiente de conformidad con reivindicación 22, caracterizado porque el accionador está provisto con un orificio con un diámetro de 0.3-1.5 mm.
25. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para usarse en el tratamiento de enfermedades . o condiciones dermatológicas.
26. Una composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la enfermedad o condición dermatológica es seleccionada del grupo que consiste de psoriasis, pustulosis palmoplantar, ictiosis, dermatitis, rosácea y acné .
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10265265B2 (en) 2007-03-15 2019-04-23 Drug Delivery Solutions Limited Topical composition
CN102939078B (zh) * 2010-06-11 2014-12-24 利奥制药有限公司 含有维生素d类似物和皮质类固醇的药用喷雾剂组合物
EP2900211A1 (en) * 2012-07-06 2015-08-05 Leo Pharma A/S A topical composition comprising a film-forming polymer for delivering an active ingredient to skin
US10111956B2 (en) 2013-06-03 2018-10-30 Tolmar, Inc. Corticosteroid compositions
AR096459A1 (es) * 2013-06-03 2015-12-30 Tolmar Inc Composiciones de corticosteroides y método de fabricación
WO2015174910A1 (en) * 2014-05-13 2015-11-19 Aerosol Scandinavia Ab Composition having improved spraying characteristics comprising vegetable oils and triglycerides and/or mineral oils
CN105708842B (zh) * 2014-12-03 2020-06-26 四川海思科制药有限公司 一种外用药物组合物
US9265727B1 (en) 2015-01-14 2016-02-23 Delcor Asset Corporation Spray foam corticosteroid product
CN104490782B (zh) * 2015-01-20 2017-04-12 北京康蒂尼药业有限公司 一种外用温控泡沫剂及其制备方法和用途
TW201636025A (zh) * 2015-04-15 2016-10-16 Maruho Kk 皮膚用之醫藥組成物
CN104800187B (zh) * 2015-04-22 2017-07-14 青岛正大海尔制药有限公司 一种阿法骨化醇软胶囊及其制备方法
KR101641372B1 (ko) * 2015-05-08 2016-07-20 (주)동구바이오제약 안정성과 피부투과율이 향상된 약학 조성물
GB201604316D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
US20180028767A1 (en) * 2016-07-27 2018-02-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Topical spray system of halobetasol
US11351127B2 (en) 2016-09-21 2022-06-07 Avexxin As Pharmaceutical composition
EP3542788A1 (en) 2018-03-19 2019-09-25 MC2 Therapeutics Limited Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate
US11464889B2 (en) 2018-11-29 2022-10-11 Ethicon, Inc. Antimicrobial-containing silicone lubricious coatings
CN110302194B (zh) * 2019-07-23 2023-01-31 广州市皮肤病防治所(广州市性病防治监测中心) 一种具有抗炎和皮肤屏障保护作用的桉叶素联合糖皮质激素的复方制剂
GB201914498D0 (en) 2019-10-08 2019-11-20 Leo Pharma As An anhydrous pharmaceutical composition for maintenance treatment of psoriasis
US11518604B2 (en) * 2020-05-28 2022-12-06 Ethicon, Inc. Systems, methods and devices for aerosol spraying of silicone based topical skin adhesives for sealing wounds
US11712229B2 (en) 2020-05-28 2023-08-01 Ethicon, Inc. Systems, devices and methods for dispensing and curing silicone based topical skin adhesives
US11479669B2 (en) 2020-05-28 2022-10-25 Ethicon, Inc. Topical skin closure compositions and systems
US11589867B2 (en) 2020-05-28 2023-02-28 Ethicon, Inc. Anisotropic wound closure systems
US11718753B2 (en) 2020-05-28 2023-08-08 Ethicon, Inc. Topical skin closure compositions and systems
CN111904679A (zh) * 2020-07-31 2020-11-10 李光娟 一种皮肤科脓疮护理装置
US20230133004A1 (en) * 2021-11-01 2023-05-04 Solaana MD LLC Vitamin d base layer
US20230414537A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Topical naftifine compositions

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3722753A (en) 1966-12-01 1973-03-27 Colgate Palmolive Co Dispensing attachment for pressurized containers
US4087026A (en) 1971-09-15 1978-05-02 Petterson Tor H Barrier package
US4411883A (en) * 1973-02-05 1983-10-25 Colgate-Palmolive Company Antiperspirant
US4122978A (en) * 1975-06-18 1978-10-31 The Gillette Company Pressurized package for dispensing a product in a finely dispersed spray pattern with little dilution by propellant
JP2772073B2 (ja) 1989-11-14 1998-07-02 東洋エアゾール工業株式会社 粉末エアゾール組成物
US5439670A (en) * 1989-11-28 1995-08-08 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5098694A (en) * 1990-09-25 1992-03-24 The Procter & Gamble Company Natural deodorant compositions
GB9118830D0 (en) * 1991-09-03 1991-10-16 Minnesota Mining & Mfg Medical aerosol formulations
US5763426A (en) 1993-01-15 1998-06-09 Leo Pharmaceutical Products Ltd. Crystalline form of a vitamin D analogue
CZ287277B6 (en) 1993-08-10 2000-10-11 Boots Co Plc Aerosol formulation intended for administration in the form of spray and use thereof
JP3881400B2 (ja) 1995-02-22 2007-02-14 久光製薬株式会社 エアゾール組成物及びエアゾール型外用製剤
US5635165A (en) * 1995-09-27 1997-06-03 Helene Curtis, Inc. Antiperspirant deodorant compositions
DE19616573C2 (de) 1996-04-25 1999-03-04 Pari Gmbh Verwendung unterkritischer Treibmittelmischungen und Aerosole für die Mikronisierung von Arzneimitteln mit Hilfe dichter Gase
JPH10182375A (ja) 1996-12-27 1998-07-07 Mirubon:Kk スプレー式酸性染毛料
US5990100A (en) * 1998-03-24 1999-11-23 Panda Pharmaceuticals, L.L.C. Composition and method for treatment of psoriasis
JP2000063254A (ja) 1998-08-19 2000-02-29 Kanpehapio:Kk 皮膚保護クリーム
AUPP583198A0 (en) 1998-09-11 1998-10-01 Soltec Research Pty Ltd Mousse composition
JP2000086500A (ja) 1998-09-18 2000-03-28 Toyo Aerosol Ind Co Ltd エアゾール型軟膏組成物
EP1178808B2 (en) 1999-04-23 2019-06-12 Leo Pharma A/S Non-aqueous pharmaceutical composition for dermal use to treat psoriasis comprising a vitamin d, a corticosteroid and a solvent component
US6962691B1 (en) 1999-05-20 2005-11-08 U & I Pharmaceuticals Ltd. Topical spray compositions
BRPI0114927B8 (pt) * 2000-10-27 2021-05-25 Leo Pharma As composição de gel farmacêutica não aquosa para aplicação na pele, e, uso de uma composição
JP2002138015A (ja) 2000-10-27 2002-05-14 Toyo Aerosol Ind Co Ltd スプレー組成物
JP2002241309A (ja) 2001-02-20 2002-08-28 Toyo Aerosol Ind Co Ltd 消炎剤組成物および消炎エアゾール製品
JP4450545B2 (ja) * 2001-07-05 2010-04-14 ロート製薬株式会社 エアゾール製剤
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
DE60316724T2 (de) * 2002-12-17 2008-07-17 Galderma S.A. Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend calcitriol und clobetasolpropionat
FR2852239B1 (fr) 2003-03-11 2006-08-11 Oreal Dispositif aerosol contenant une composition cosmetique comprenant un poluyrethane et un agent propulseur comprenant du dimethylether et au moins un hydrocarbure
US8741333B2 (en) * 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for treating dermatitis or psoriasis
US20070196453A1 (en) * 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Two or more non-volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
FR2871698B1 (fr) 2004-06-17 2008-07-04 Galderma Sa Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques et une phase huileuse
JP2008502645A (ja) * 2004-06-17 2008-01-31 ガルデルマ・ソシエテ・アノニム 油性相中にコルチコイドとビタミンｄ誘導体との組み合わせを含むスプレー形態の組成物
WO2005123091A1 (en) 2004-06-17 2005-12-29 Galderma S.A. Composition in the form of a spray comprising a combination of clobetasol propionate and calcitriol, an alcohol phase and an oily phase
FR2871696B1 (fr) * 2004-06-17 2006-11-10 Galderma Sa Composition topique pour le traitement du psoriasis
FR2871700B1 (fr) 2004-06-17 2006-11-17 Galderma Sa Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques, une phase alcoolique, et une phase huileuse
US7134579B2 (en) * 2004-11-15 2006-11-14 Ultramotive Corporation RTV silicone spray system
WO2006111426A1 (en) 2005-04-19 2006-10-26 Galderma S.A. Composition of film-forming solution type, comprising vitamin d or a derivative thereof and a corticosteroid, and use thereof in dermatology
AU2006298442A1 (en) 2005-05-09 2007-04-12 Foamix Ltd. Saccharide foamable compositions
PL2526930T3 (pl) 2005-06-01 2014-05-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Formulacja witaminowa
US7698878B2 (en) * 2005-10-17 2010-04-20 Dispensing Patents International, Llc Aerosol container with integral mounting cup and anti-clog valve
CA2633466A1 (en) * 2005-12-14 2007-06-21 Zars Pharma, Inc. Spray-on formulations and methods for dermal delivery of drugs
JP4909651B2 (ja) 2006-06-12 2012-04-04 株式会社ダイゾー 噴霧用エアゾール組成物
CA2656687A1 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Aerosol lotion formulations
US20080260655A1 (en) * 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
EP2097065A2 (en) * 2006-11-29 2009-09-09 Foamix Ltd. Foamable waterless compositions with modulating agents
US10265265B2 (en) * 2007-03-15 2019-04-23 Drug Delivery Solutions Limited Topical composition
EP1970049A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-17 Drug Delivery Solutions Limited Polyaphron topical composition with vitamin D and corticosteroid
US20100189674A1 (en) * 2007-05-11 2010-07-29 Sonneborn Inc. Petrolatum Having Silicone-Like Properties
CA2711703A1 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 Foamix Ltd. Sensation modifying topical composition foam
CA2739353A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Schering Corporation Corticosteroid compositions and methods of treatments thereof
EP2335675B1 (de) 2009-12-10 2015-02-18 Neubourg Skin Care GmbH & Co. KG Emulgatorfreie, Polymer-stabilisierte Schaumformulierungen
CN102939078B (zh) * 2010-06-11 2014-12-24 利奥制药有限公司 含有维生素d类似物和皮质类固醇的药用喷雾剂组合物
EP2900211A1 (en) * 2012-07-06 2015-08-05 Leo Pharma A/S A topical composition comprising a film-forming polymer for delivering an active ingredient to skin

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012030653A2 (pt) 2016-08-16
JP2018065850A (ja) 2018-04-26
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CN102939078A (zh) 2013-02-20
US20230398131A1 (en) 2023-12-14
CA2800181C (en) 2016-03-15
US10682364B2 (en) 2020-06-16
NZ603470A (en) 2014-12-24
IL247260A0 (en) 2016-09-29
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ES2529506T3 (es) 2015-02-20
US20150335575A1 (en) 2015-11-26
BR112012030653B1 (pt) 2021-10-13
UA109785C2 (uk) 2015-10-12
ZA201208281B (en) 2014-01-29
RS53809B1 (en) 2015-06-30
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JP2013533859A (ja) 2013-08-29
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US20200009160A1 (en) 2020-01-09
PT2579852E (pt) 2015-02-24
US10130640B2 (en) 2018-11-20
US9566286B2 (en) 2017-02-14
EP2579852A1 (en) 2013-04-17
JP5945268B2 (ja) 2016-07-05
KR20130109096A (ko) 2013-10-07
US20210128588A1 (en) 2021-05-06
WO2011154004A1 (en) 2011-12-15
US20190015430A1 (en) 2019-01-17
US20190381074A1 (en) 2019-12-19
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