BR112012030653B1

BR112012030653B1 - Composição tópica em aerossol, e, recipiente pressurizado

Info

Publication number: BR112012030653B1
Application number: BR112012030653-7A
Authority: BR
Inventors: Marianne Lind; Gritt Rasmussen; Mette Rydahl Sonne; Jens Hansen; Karsten Petersson
Original assignee: Leo Pharma A/S
Priority date: 2010-06-11
Filing date: 2011-06-10
Publication date: 2021-10-13
Also published as: US10130640B2; KR101619077B1; HK1182321A1; JP6258402B2; JP2016188223A; MX2012013591A; RS53809B1; IL222865A; US20200009160A1; MY167691A; EP2579852A1; JP2018065850A; US20190388439A1; IL247260B; JP5945268B2; KR20130109096A; HRP20150154T1; US20190381074A1; DK2579852T3; RU2576607C2

Abstract

composição tópica em aerossol, estável ao armazenamento e substancialmente anidra, e, recipiente pressurizado. a presente invenção se refere a uma composição em aerosol tópica, que compreende um derivado de vitamina d biologicamente ativo e um corticosteróide, e ao seu uso no tratamento de doenças e condições dérmicas. o aerossol compreende especialmente um propelente selecionado do grupo que consiste em dimetil éter, dietil éter e metiletil éter, ou uma mistura destes, e adicionalmente um carreador lipídico farmaceuticamente aceitável, solubilizado ou suspenso no dito propelente.

Description

COMPOSIÇÃO TÓPICA EM AEROSSOL, E, RECIPIENTE PRESSURIZADO CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção se refere a uma composição em aerossol tópica, que compreende um derivado ou análogo de vitamina D biologicamente ativo e um corticosteróide, e ao seu uso no tratamento de doenças e condições dérmicas.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] A psoríase é uma doença de pele inflamatória crônica que se manifesta como placas eritematosas, secas e descamativas que resultam da hiperceratose. As placas são mais frequentemente observadas nos cotovelos, joelhos e couro cabeludo, embora lesões maiores possam aparecer em outras partes de o corpo, notavelmente a região lombo-sacral. O tratamento mais comum de psoríase leve à moderada envolve a aplicação tópica de uma composição contendo um corticosteróide como o ingrediente ativo. Embora eficiente, a aplicação de corticosteróides apresenta a desvantagem de inúmeros efeitos adversos, tais como atrofia da pele, estrias, erupções acneiformes, dermatite perioral, supercrescimento de fungos e bactérias na pele, hipopigmentação de pele pigmentada e rosácea.

[0003] Por muitos anos, entretanto, um tratamento não esteroidal vantajoso de psoríase consistiu em tratamento tópico com o composto do análogo de vitamina D, calcipotriol, formulado em uma composição de pomada (comercializado como pomada Daivonex® ou Dovonex® pela LEO Pharma), em que o calcipotriol está presente em solução ou uma composição em creme (comercializado como creme Daivonex® ou Dovonex® pela LEO Pharma). O solvente na composição de pomada é o propileno glicol que apresenta a vantagem de melhorar a penetração do ingrediente ativo na pele, levando a uma melhor eficiência, mas que também é conhecido por agir como um irritante para a pele. Assim, relata-se que a inclusão de propileno glicol em composições tópicas faz com que os pacientes frequentemente desenvolvam dermatite por contato (um estudo relatou inúmeras reações de irritação ao propileno glicol em 12,5 %, cf. M. Hannuksela et al., Contact Dermatitis 1, 1975, pp. 112-116), e o número de reações de irritação aumenta quando o propileno glicol é usado em altas concentrações (da maneira revisada por J. Catanzaro e J. Graham Smith, J. Am. Acad. Dermatol. 24, 1991, pp. 90-95). Em virtude da melhor penetração do calcipotriol na pele, o que resulta, inter alia, da presença de propileno glicol, observou-se que a pomada Daivonex® é mais eficiente no tratamento de lesões psoriáticas do que o creme Daivonex®, mas também causou irritação na pele em uma proporção significativa de pacientes com psoríase.

[0004] Mais recentemente, um produto de combinação para o tratamento de psoríase foi comercializada pela LEO Pharma com o nome comercial de pomada Daivobet®. O produto compreende calcipotriol e dipropionato de betametasona como os ingredientes ativos formulados em uma composição de pomada,, na qual o calcipotriol é dissolvido em polioxipropileno-15-estearil éter e o dipropionato de betametasona está presente como uma suspensão. Embora a eficiência da combinação seja significativamente superior àquela de cada ingrediente ativo por si, a pomada pode ser notada como inadequada para aplicar, uma vez que exige fricção prolongada na pele da área afetada, e muitos pacientes, em particular aqueles com lesões psoriáticas extensas, podem preferir uma aplicação mais fácil tal como é fornecido por uma composição em aerossol. A pomada Daivobet® não contém nenhum melhorador de penetração, tal como propileno glicol, o qual observa-se ser prejudicial à estabilidade química de calcipotriol (ver exemplo 2 de WO 00/64450). Considera-se desejável melhorar ainda mais a eficiência biológica da combinação dos dois ingredientes ativos fornecendo um veículo de formulação, a partir do qual a penetração dos ingredientes ativos na pele é melhor, comparado ao produto comercial.

[0005] WO 00/64450 revela uma composição farmacêutica, compreendendo um análogo de vitamina D e um corticosteróide, formulada em um veículo contendo solvente, no qual ambos os ingredientes ativos são quimicamente estáveis. A modalidade preferida da composição é uma pomada, e não existe nenhuma intenção de fornecer uma composição em aerossol com melhores propriedades comparadas a uma pomada.

[0006] US 2005/0281749 revela uma composição em aerossol, compreendendo um corticosteróide e um derivado de vitamina D, solubilizada em uma fase oleosa composta de um ou mais óleos. O óleo pode ser selecionado de um óleo vegetal, mineral, animal, sintético ou de silicone. Não existe nenhuma sugestão de que deve ser desejável fornecer a oclusão e, consequentemente, não é proposto adicionar um excipiente semissólido e oclusivo à composição. Não existe nenhuma indicação de que a composição exibe melhores propriedades de penetração.

[0007] US 2005/0281754 revela uma composição em aerossol, compreendendo um corticosteróide e um derivado de vitamina D, formulada em um veículo compreendendo uma fase álcool e uma fase óleo. A fase álcool é composta de, por exemplo, etanol, isopropanol ou butanol. A fase óleo pode ser composta de um óleo mineral, vegetal ou sintético. Não existe nenhuma sugestão de incluir um excipiente semissólido e oclusivo à composição, e nenhuma indicação de que a composição exibe melhores propriedades de penetração.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0008] É um objetivo da invenção fornecer uma composição em aerossol tópica compreendendo um derivado ou análogo de vitamina D e um corticosteróide como os ingredientes ativos, os quais apresentam propriedades de penetração na pele e atividade biológica superiores àquelas da pomada Daivobet®, mas que contém um solvente para os ingredientes ativos que, ao contrário do propileno glicol, não é prejudicial para a estabilidade química tanto do derivado ou análogo de vitamina D quanto do corticosteróide.

[0009] A pele humana, em particular a camada externa, o extrato córneo, fornece uma barreira eficiente contra a penetração de patógenos microbianos e produtos químicos tóxicos. Embora esta propriedade da pele seja em geral benéfica, ela dificulta a administração dérmica dos produtos farmacêuticos, em que uma grande quantidade, se não a maioria, do ingrediente ativo aplicado na pele de um paciente que sofre de uma doença dérmica pode não penetrar nas camadas viáveis da pele, onde exerce sua atividade. Para garantir uma penetração adequada do ingrediente ativo na derme e epiderme, em geral é preferível incluir o ingrediente ativo em um estado dissolvido, tipicamente na presença de um solvente a forma de um álcool, por exemplo, etanol, ou diol, por exemplo, propileno glicol. O propileno glicol é um melhorador de penetração bem conhecido, isto é, uma substância que é capaz de penetrar o extrato córneo e "atrair" componentes de baixo peso molecular, tais como componentes terapeuticamente ativos no veículo, para a epiderme. O propileno glicol pode ele mesmo causar irritação significativa na pele, e também é capaz de "atrair" componente de baixo peso molecular e potencialmente irritantes do veículo para a epiderme, levando a um efeito irritante completo dos veículos convencionais, incluindo o propileno glicol. Por esta razão, a presença de propileno glicol como um solvente em composições pretendidas para o tratamento de doenças inflamatórias da pele pode exacerbar a resposta inflamatória.

[00010] Um outro objetivo da invenção é fornecer uma composição com melhor penetração e atividade biológica dos ingredientes ativos, comparada à pomada Daivobet® na ausência de melhoradores de penetração convencionais, tal como propileno glicol, que são prejudiciais à estabilidade dos compostos de vitamina D tal como calcipotriol.

[00011] Um objetivo adicional da invenção é fornecer uma composição na qual tanto o derivado ou análogo de vitamina D quanto o corticosteróide não serão significativamente degradados. Sabe-se bem que, por exemplo, a partir de WO 00/64450, os compostos de vitamina D são quimicamente instáveis em ambientes ácidos ou na presença de componentes ou impurezas que reagem com ácido no veículo da formulação. Da mesma maneira, sabe-se bem que os corticosteróides são quimicamente instáveis em ambientes alcalinos ou na presença de componentes ou impurezas que reagem com álcali no veículo da formulação. Em uma composição compreendendo ambos os ingredientes, o problema de instabilidade química pode não ser facilmente resolvido adicionando um agente de neutralização ácido ou alcalino, respectivamente. Ao contrário, deve-se tomar cuidado na seleção de excipientes para inclusão na composição, de maneira tal que nenhum dos componentes que é incluído seja prejudicial à estabilidade química de ambos os ingredientes ativos.

[00012] Ao contrário das composições em aerossol reveladas nas referências citadas anteriormente, é um objetivo da invenção fornecer uma composição em aerossol que contém quantidades significativas de um excipiente carreador oclusivo e semissólido, assim como as formulações em aerossol oleosas conhecidas são mais prováveis de espalhar nas áreas não afetadas durante a aplicação, ao passo que o componente semissólido torna a presente composição menos "escorregadia", de maneira tal que os ingredientes ativos sejam preferivelmente aplicados nas áreas da pele afetada.

[00013] Assim, em um aspecto, a invenção se refere a uma composição tópica em aerossol, estável ao armazenamento e substancialmente anidra que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado ou análogo de vitamina D, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide, o derivado ou análogo de vitamina D e o corticosteróide que é dissolvido em um propelente farmaceuticamente aceitável, selecionado do grupo que consiste em dimetil éter, dietil éter e metiletil éter, ou um mistura de propelentes que compreende um primeiro propelente selecionado do grupo que consiste em dimetil éter, dietil éter e metiletil éter e um segundo propelente selecionado do grupo que consiste em alcanos C3-5, hidrofluoralcanos, hidrocloroalcanos, fluoralcanos e clorofluoralcanos, a composição compreendendo adicionalmente um carreador lipídico farmaceuticamente aceitável, solubilizado ou suspenso no dito propelente ou mistura de propelentes, o carreador lipídico compreendendo um ou mais lipídeos que, na aplicação na pele e evaporação do propelente, formam uma camada semissólida e oclusiva no sítio de aplicação.

[00014] Observa-se surpreendentemente que a composição da invenção facilita a melhor penetração dos ingredientes ativos, comparada à pomada comercial Daivobet®, mesmo na ausência de um melhorador de penetração convencional. Acredita-se atualmente que a melhor penetração pode ser o resultado da formação de uma solução supersaturada dos ingredientes ativos na pele, após a aplicação e evaporação do propelente ou mistura de propelentes (ver Reid et al., Pharm. Res. 25(11), 2008, pp. 2573-2580). Acredita-se adicionalmente que o(s) próprio(s) propelente(s) pode(m) agir como melhoradores de penetração que direcionam os ingredientes ativos na pele. Finalmente, a formação de uma camada semissólida e oclusiva no sítio de aplicação pode contribuir para a penetração dos ingredientes ativos.

[00015] Em um outro aspecto, a invenção se refere a uma composição, da maneira aqui revelada, para uso no tratamento de doenças ou condições dermatológicas.

[00016] As composições de acordo com a invenção podem ser dispensadas a partir dos recipientes de aerossol, tipicamente do tipo que compreende um corpo de recipiente e um conjunto de válvula. O corpo do recipiente, por exemplo, pode compreender um corpo metálico, preferivelmente ligado a um material de revestimento quimicamente inerte para evitar a degradação da composição, em virtude da interação entre o corpo e a composição.

[00017] O conjunto de válvula pode compreender um copo da válvula, algumas vezes referido como um copo de montagem, um corpo de válvula ou alojamento fornecido com uma haste da válvula, uma mola, um tubo de imersão e um acionador. Uma vedação interna sela tipicamente um orifício na haste da válvula, mas quando o acionador é acionado a haste da válvula é deslocada de maneira que o orifício é descoberto. Uma vez exposto, a pressão exercida pelo propelente no corpo do recipiente força a composição a fluir através do orifício no tubo de imersão e da haste da válvula, e sair por meio do acionador. Como será bem entendido, quando o acionador é liberado a mola da válvula retorna a haste da válvula para a posição onde o orifício é novamente selado.

[00018] A haste da válvula e o acionador contêm cada qual um ou mais orifício (buracos) e canais, cujo número, tamanho e forma são determinados junto com as propriedades físicas da formulação da composição particular, de maneira a controlar tanto a vazão através da válvula quanto as características do aerossol que emerge a partir do acionador.

[00019] O padrão do aerossol e a vazão podem ser controlados por meio de uma inserção separada, ajustada ao orifício de saída do acionador e que fornece o orifício terminal para o conjunto do acionador. O canal por meio da inserção que leva à saída inclui tipicamente uma porção mais estreita em diâmetro do que o canal no corpo do acionador, de maneira tal que o fluido que emerge do canal do acionador no canal de inserção seja causado por redemoinho e se separe em gotas. A inserção pode ser fornecida, por exemplo, pode ser realizada em etapas, de maneira tal que a composição seja forçada para frente e para fora do orifício terminal em um movimento para frente, em vez do movimento rotacional mais comum. Isto resulta em um padrão de aerossol homogêneo ou sólido e, consequentemente, possibilita que um usuário concentre melhor a composição na área de pele que está sendo tratada.

[00020] Uma vez que a inalação da composição de acordo com a invenção não é desejável, é preferível que as dimensões dos canais de fluido, orifícios, inserções, etc., sejam selecionados para evitar a produção de uma névoa fina na expulsão.

[00021] O conjunto de válvula pode compreender uma válvula dosadora para permitir que apenas uma quantidade dosada da composição seja dispensada em cada atuação do acionador.

[00022] Por razões de armazenamento, segurança e/ou higiene, o acionador pode ser fornecido com uma capa ou tampa protetora, separada ou integrada a este. A tampa pode ser móvel a partir de uma primeira posição na qual o orifício terminal é incluído em uma segunda posição onde o orifício é exposto; na segunda posição, a cobertura também pode funcionar como um bico direcionador limitando a área do aerossol. O próprio acionador pode compreender um botão acionador simples, ou pode compreender, por exemplo, uma tampa que abre por pressão ou trava por torção. Em um outro arranjo, uma tampa com um acionador de dedo integral pode ser segura para o recipiente e cobrir um botão acionador subjacente. O lado de dentro da tampa pode incluir, por exemplo, uma pluralidade de projeções para colocar em contato o botão do acionador em movimento, em virtude da pressão do dedo do operador e da ativação da válvula para abrir.

[00023] Alternativamente, ou além disso, o acionador pode ser móvel entre uma primeira posição, na qual previne-se que a válvula seja intencionalmente ou acidentalmente operada, e uma segunda posição funcional. Por exemplo, parte do conjunto de válvula pode ser giratória em torno da haste da válvula, de maneira tal que em uma posição rotatória o acionador seja funcional para dispensar o produto, enquanto em uma outra posição rotatória o acionador se alinhe com projeções ou limites no recipiente para prevenir o acionamento. Um mecanismo de "torção e aerossol" como este pode incluir indicações táteis ou audíveis das posições aberta e fechada.

[00024] A inclusão de uma etiqueta que evidencia adulteração, que é deve ser rompida antes do primeiro uso do recipiente do aerossol, é desejável. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[00025] As figuras 1a e 1b são gráficos que mostram a solubilidade de calcipotriol em 100 % de dimetil éter (DME), e em diferentes razões de DME e butano na fase contínua (figura 1a) e na mistura de fases contínuas e dispersas (figura 1b).

[00026] As figuras 2a e 2b são gráficos que mostram a solubilidade de dipropionato de betametasona (BDP) em 100 % de DME, e em diferentes razões de DME e butano na fase contínua (figura 2a) e na mistura do fases contínuas e dispersas (figura 2b).

[00027] A figura 3 é um gráfico que mostra a penetração de calcipotriol (MC 903) na pele viável a partir da composição E de acordo com a invenção, em 2, 6 e 21 horas após a aplicação, comparada à penetração de calcipotriol a partir da pomada Daivobet® similarmente aplicada.

[00028] A figura 4 é um gráfico que mostra a penetração de BDP na pele viável a partir da composição E de acordo com a invenção, em 2, 6 e 21 horas após a aplicação, comparada à penetração de BDP a partir da pomada Daivobet® similarmente aplicada.

[00029] A figura 5 é uma representação esquemática da ativação do gene que codifica catelicidina por vitamina D3 em queratinócitos humanos. O mecanismo de ativação do gene de catelicidina é usado em um ensaio biológica usando epiderme humana reconstruída (queratinócitos humanos cultivados de maneira a formar as camadas epidérmicas características da pele humana), na qual as composições contendo calcipotriol da invenção são aplicadas para ativar a catelicidina da maneira descrita em detalhes no exemplo 5 a seguir.

[00030] A figura 6a mostra uma seção cruzada de um recipiente pretendido para uma composição pressurizada em aerossol da invenção, compreendendo um corpo do recipiente (1), no qual é ajustado um conjunto de válvula compreendendo um copo da válvula (3), um corpo de válvula (5), um acionador (4) e um tubo de imersão (2). Da maneira mostrada nesta modalidade, a presente composição pode ser um sistema de duas fases compreendendo uma fase de composição (6) e uma fase de vapor (8).

[00031] A figura 6b mostra uma seção cruzada de um recipiente pretendido para uma composição pressurizada em aerossol da invenção, compreendendo um corpo do recipiente (1), no qual é ajustado um conjunto de válvula compreendendo um copo da válvula (3), um corpo de válvula (5), um acionador (4) e um tubo de imersão (2). Da maneira mostrada nesta modalidade, a presente composição pode ser um sistema de três fases compreendendo uma fase veículo (6), uma fase propelente (7) e uma fase de vapor (8).

[00032] A figura 7 mostra uma seção cruzada de um conjunto de válvula a ser montado no corpo de um corpo do recipiente (1), compreendendo um copo da válvula (3) fornecido com selo (31) entre o corpo do recipiente (1) e o copo da válvula (3) e uma vedação (32), um corpo de válvula (5) fornecido com uma haste da válvula (51), e uma mola (53) conectada a um acionador (4) fornecido com uma inserção (44) com um orifício terminal (41), por meio do qual a composição presente no corpo do recipiente (1) é expelida quando o acionador (4) é comprimido. A haste da válvula (51) contém uma abertura (52), por meio da qual a composição presente no corpo do recipiente (1) pode fluir quando o acionador é comprimido. O corpo de válvula é fornecido adicionalmente com um arremate (55) no qual o tubo de imersão (2) é conectado. O arremate (55) é fornecido com uma abertura (54) que permite que a composição flua do tubo de imersão (2).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições

[00033] O termo "derivado de vitamina D" é pretendido para indicar um metabólito biologicamente ativo de vitamina D3, tal como calcitriol, ou um precursor para um metabólito como este, tal como alfacalcidol.

[00034] O termo "análogo de vitamina D"é pretendido para indicar um composto sintético compreendendo um molde de vitamina D com modificações na cadeia lateral e/ou modificações do próprio molde. O análogo exibe uma atividade biológica no receptor de vitamina D comparável àquela dos compostos de vitamina D de ocorrência natural.

[00035] "Calcipotriol"é um análogo de vitamina D da fórmula

[00036] Observa-se que o calcipotriol existe em duas formas cristalinas, um anidrato e um monoidrato. O monoidrato de calcipotriol e sua preparação são revelados em WO 94/15912.

[00037] O termo "estabilidade ao armazenamento" ou "estável ao armazenamento"é pretendido para indicar que a composição exibe características de estabilidade química e física, que permitem o armazenamento da composição por um período suficiente em refrigeração ou, preferivelmente, temperatura ambiente para preparar a composição comercialmente viável, tal como pelo menos 12 meses, em particular pelo menos 18 meses, e preferivelmente pelo menos 2 anos.

[00038] O termo "estabilidade química"ou "estável quimicamente"é pretendido para significar que não mais que 10 %, preferivelmente não mais que 6 %, dos ingredientes ativos degrada após a vida em prateleira do produto, tipicamente 2 anos, em temperatura ambiente. Uma aproximação de estabilidade química em temperatura ambiente é obtida submetendo a composição aos estudos de estabilidade acelerada a 40°C, onde a composição é colocada em uma estante de aquecimento a 40°C e as amostras são obtidas em 1, 2 e 3 meses e testadas com relação à presença de produtos de degradação por HPLC. Se menos de cerca de 10 % da substância degradar após 3 meses a 40°C, isto é em geral obtido para corresponder a uma vida em prateleira de 2 anos em temperatura ambiente. Quando o ingrediente ativo incluído na composição é calcipotriol, a "estabilidade química" indica em geral que o calcipotriol não degrada significativamente com o tempo em 24- epi calcipotriol, ou outros produtos de degradação de calcipotriol no produto farmacêutico finalizado.

[00039] O termo "estabilidade física" ou "estável fisicamente" é pretendido para significar que os ingredientes ativos não precipitam a partir das fases propelentes ou de veículo durante a vida em prateleira da composição.

[00040] O termo "substancialmente anidro" é pretendido para significar que o teor de água livre na composição de pomada não excede em cerca de 2 % em peso, preferivelmente não em cerca de 1 % em peso, da composição.

[00041] O termo "triglicerídeos de cadeia média" é usado para indicar ésteres de triglicerídeo de ácidos graxos com um tamanho de cadeia de 6-12 átomos de carbono. Um exemplo atualmente favorecido de tais triglicerídeos de cadeia média é uma mistura de triglicerídeos caprílicos (C8) e cápricos (C10), por exemplo, disponível com o nome comercial Miglyol 812.

[00042] O termo "capacidade de solubilização" é pretendido para indicar a capacidade de um solvente ou mistura de solventes dissolver uma dada substância, expresso como a quantidade exigida para realizar a dissolução completa da substância.

[00043] O termo "semissólido" é usado para indicar uma composição ou excipiente que mostra comportamento viscoelástico e é de caráter não Newtoniano, isto é, não flui em estresse de baixo cisalhamento, mas exibe comportamento de fluxo plástico, pseudoplástico ou tixotrópico em taxas elevadas de cisalhamento, em temperatura ambiente. Exemplos típicos de composições semissólidas são pomadas e cremes.

[00044] O termo "oclusivo"é pretendido para indicar o fornecimento de uma camada de lipídeo na superfície da pele, que forma uma barreira de hidratação suficiente para resultar na redução de perda de água transepidérmica, resultando na hidratação da pele.

[00045] O termo "penetração na pele"é pretendido para significar a difusão do ingrediente ativo nas diferentes camadas da pele, isto é, o extrato córneo, epiderme e derme.

[00046] O termo "permeação na pele"é pretendido para significar o fluxo do ingrediente ativo através da pele na circulação sistêmica ou, no caso de estudos in vitro, tais como aqueles relatados no exemplo 4 a seguir, o fluido receptor do aparelho da célula de Franz usado no experimento.

[00047] O termo "atividade biológica" é pretendido para significar a atividade de um derivado ou análogo de vitamina D quando aplicado na pele em uma composição da invenção. A atividade biológica das composições é determinada em um ensaio in vitro que mede a ativação de um gene alvo, que codifica catelicidina em um modelo de epiderme humana reconstruída envolvendo queratinócitos humanos cultivados, da maneira descrita em detalhes no exemplo 5 a seguir.

Modalidades da invenção

[00048] O derivado ou análogo de vitamina D incluído na presente composição pode ser selecionado de calcipotriol, calcitriol, tacalcitol, maxacalcitol, paricalcitol e alfacalcidol. Um análogo de vitamina D preferido que foi observado por ser eficiente no tratamento de psoríase é o calcipotriol. Antes da dissolução na mistura do solvente, o calcipotriol pode estar na forma de anidrato ou monoidrato, preferivelmente o monoidrato. O corticosteróide incluído na presente composição pode ser selecionado do grupo que consiste em ancinonida, betametasona, budenosida, clobetasol, clobetasona, cortisona, desonida, desoxicortisona, desoximetasona, dexametasona, diflucortolona, diflorasona, flucortisona, flumetasona, flunisolida, fluocinonida, fluocinolona, fluormetolona, fluprednisolona, flurandrenolida, fluticasona, halcionida, halobetasol, hidrocortisona, meprednisona, metilprednisona, mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisona, prednisolona e triancinolona ou um éster ou acetonida farmaceuticamente aceitável destes. O corticosteróide pode ser selecionado preferivelmente de betametasona, budenosida, clobetasol, clobetasona, desoximetasona, diflucortolona, diflorasona, fluocinonida, fluocinolona, halcinonida, halobetasol, hidrocortisona, mometasona e triancinolona, ou um éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos. O corticosteróide éster pode ser, por exemplo, acetato de betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, acetato de dexametasona, pivalato de flumetasona, propionato de fluticasona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona ou furoato de mometasona. A acetonida pode ser selecionada de acetonida fluocinolona ou acetonida triancinolona.

[00049] A composição de acordo com a invenção pode compreender adicionalmente um co-solvente oleoso que não evapora, selecionado de pelo menos uma das seguintes classes de solvente: (a) um composto da fórmula geral I H(OCH2C(CH3)H)xOR1 em que R1é alquila C1-20 de cadeia reta ou ramificada, e x é um número inteiro de 2-60; (b) um isopropil éster de um ácido alcanóico ou alcenóico C1018 de cadeia reta ou ramificada; (c) um propileno glicol diéster de um ácido alcanóico ou alcenóico C8-14; (d) um alcanol ou alcenol C8-24 reto ou ramificado; (e) óleos vegetais altamente purificados, tais como triglicerídeos de cadeia média ou triglicerídeos de cadeia longa; e (f) N-alquilpirrolidona ou N-alquilpiperidona.

[00050] O co-solvente oleoso pode funcionar para manter a capacidade de solubilização da composição na evaporação do propelente ou mistura de propelentes, de maneira tal que os ingredientes ativos não cristalizem rapidamente na pele durante a evaporação do propelente, mas estejam presentes na pele como uma solução saturada a partir da qual podem penetrar na pele (ver Reid et al, Pharm. Res. 25 (11), 2008, pp. 2573-2580).

[00051] Em uma modalidade, o co-solvente oleoso incluído na presente composição pode ser um composto da fórmula geral I, tais como polioxipropileno-15-estearil éter, polioxipropileno-11-estearil éter, polioxipropileno-14-butil éter, polioxipropileno-10-cetil éter ou polioxipropileno-3-miristil éter.

[00052] Em uma outra modalidade, o co-solvente oleoso pode ser um isopropil éster de um ácido alcanóico ou alcenóico C10-18 de cadeia reta ou ramificada, tal como miristato de isopropila, palmitato de isopropila, isoestearato de isopropila, linolato de isopropila ou monooleato de isopropila.

[00053] Em uma modalidade adicional, o co-solvente oleoso pode ser um propileno glicol diéster de um ácido alcanóico C8-14, tal como dipelargonato de propileno glicol.

[00054] Ainda em uma modalidade adicional, o co-solvente oleoso pode ser um alcanol C8-24 reto, tal como álcool caprílico, laurílico, cetílico, estearílico, oleílico, linoleico ou miristílico, ou um álcool C8-24 ramificado, preferivelmente alcanol C18-24, tal como 2-octildodecanol.

[00055] Ainda em uma modalidade adicional, o co-solvente oleoso é N-alquilpirrolidona, tal como N-metilpirrolidona.

[00056] Na pesquisa associada à presente invenção, observa-se surpreendentemente que usar um alcano C3-5 puro, tal como butano, como o propelente não leva à dissolução suficiente dos ingredientes ativos, de maneira tal que o análogo de vitamina D precipitou da solução com o tempo e o crescimento de cristal do corticosteróide foi observado, isto é, a composição não estava fisicamente estável para a vida em prateleira da composição. Observou-se surpreendentemente que este problema não ocorreu quando o dimetil éter foi usado como o próprio propelente, ou mesmo quando uma proporção de dimetil éter foi adicionada ao alcano C3-5 para formar uma mistura de propelentes. Assim, em uma modalidade atualmente preferida, a presente composição compreende dimetil éter como o único propelente ou como o primeiro propelente da mistura de propelentes.

[00057] Na presente composição, o segundo propelente da mistura de propelentes é preferivelmente um alcano C3-5, preferivelmente selecionado do grupo que consiste em n-propano, isopropano, n-butano ou isobutano. Um alcano C3-5 particularmente preferido é n-butano e/ou isobutano.

[00058] Na mistura de propelentes, o razão de n-butano e/ou isobutano para dimetil éter pode estar preferivelmente na faixa de 6:1-0:1 v/v, tal como 5:1-1:2, 4: 1- 1:1, 4:2-1:1,4: 2-4: 3 ou 4:3-1:1.

[00059] Em uma modalidade particular, a composição compreende: (a) cerca de 0,00001-0,05 % de p/p do derivado ou análogo de vitamina D, (b) cerca de 0,0005-1 % de p/p do corticosteróide, (c) cerca de 5-55 % de p/p do carreador lipídico, e (d) cerca de 45-95 % de p/p do propelente ou mistura de propelentes.

[00060] Mais especificamente, a presente composição pode compreender cerca de 10-50 % de p/p, cerca de 15-45 % de p/p, ou cerca de 20-40 % de p/p do carreador lipídico.

[00061] Mais especificamente, a presente composição pode compreender cerca de 50-90 % de p/p ou cerca de 55-70 % de p/p do propelente ou mistura de propelentes.

[00062] Em uma modalidade específica, a presente composição pode compreender adicionalmente cerca de 0,1-10 % de p/p do solvente oleoso da maneira definida anteriormente, tal como cerca de 0,5-3 % de p/p, cerca de 12,5 % de p/p ou cerca de 1,5-2 % de p/p do solvente oleoso.

[00063] O carreador lipídico pode ser um hidrocarboneto ou mistura de hidrocarbonetos com tamanhos de cadeia variando de C5 a C60. Um carreador de pomada frequentemente usado é vaselina, ou parafina macia branca, que é composta de hidrocarbonetos de diferentes tamanhos de cadeia com picos de cerca de C40-44, ou uma mistura de vaselina e parafina líquida (que consiste em hidrocarbonetos de diferentes tamanhos de cadeia com picos C28-40). Enquanto a parafina macia branca fornece a oclusão da superfície da pele tratada, reduzindo perda transdérmica de água e potencializando o efeito terapêutico do ingrediente ativo na composição, ela tende a apresentar uma sensação gordurosa ou pegajosa que persiste por mais algum tempo após a aplicação. Portanto, pode ser preferível empregar parafinas que consistem em hidrocarbonetos com tamanho de cadeia um pouco menor, tais como parafinas que consistem em hidrocarbonetos com tamanhos de cadeia com picos em C14-16, C10-22, C20-22, C20-26 ou misturas dos mesmos. Observa-se que tais parafinas são mais cosmeticamente aceitáveis, em que elas são menos gordurosas ou pegajosas na aplicação. Espera-se que a inclusão de tais parafinas na presente composição, portanto, resulte em melhor adesão do paciente. As parafinas adequadas deste tipo, denominadas geleia de vaselina, são fabricadas por Sonneborn e comercializadas com o nome comercial Sonnecone, por exemplo, Sonnecone CM, Sonnecone DM1, Sonnecone DM2 e Sonnecone HV. Estas parafinas são reveladas e caracterizadas adicionalmente em WO 2008/141078, que é aqui incorporado pela referência. Além de suas propriedades cosméticas favoráveis, observa-se surpreendentemente que as composições que contêm estas parafinas como carreadores são mais toleráveis do que as composições que contêm parafinas convencionais. (A composição hidrocarboneto das parafinas foi determinada por cromatografia gasosa). O carreador lipídico também pode ser uma isoparafina tal como iso-hexadecano.

[00064] A presente composição pode incluir adequadamente um ingrediente que aumenta a viscosidade lipofílica, capaz de transmitir para o carreador lipídico a propriedade de formar uma camada semissólida e oclusiva na pele após a aplicação e evaporação do propelente. O ingrediente que aumenta a viscosidade lipofílica pode ser adequadamente uma cera, tal como uma cera mineral composta de uma mistura de hidrocarbonetos de peso molecular elevado, por exemplo, alcanos C35-70 saturados, tal como cera microcristalina. Alternativamente, a cera pode ser uma cera vegetal ou animal, por exemplo, ésteres de ácidos graxos C14-32 e álcoois graxos C14-32, tal como cera de abelha, uma cera de silicone ou óleo de rícino hidrogenado, ou misturas dos mesmos. A quantidade de ingrediente que aumenta a viscosidade pode estar tipicamente na faixa de cerca de 0,01-5 % em peso da composição. Quando o ingrediente que aumenta a viscosidade é o óleo de rícino hidrogenado, ele está presente tipicamente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,05-1 % em peso, por exemplo, cerca de 0,1-0,5 % em peso da composição.

[00065] A composição pode compreender adicionalmente um emoliente que pode agir para amaciar a epiderme espessa das placas psoriáticas. Um emoliente adequado para a inclusão na presente composição pode ser um óleo de silicone volátil, uma vez que observou-se adicionalmente que a presença de silicone auxilia na penetração de calcipotriol na pele. Também observou-se que composições incluindo um óleo de silicone resultam em menos irritação da pele. Os óleos de silicone adequados para inclusão na presente composição podem ser selecionados de ciclometicona e dimeticona. A quantidade de óleo de silicone incluído na presente composição está tipicamente na faixa de 0,3-3 % de p/p, tal como cerca de 0,5- 1,5 % de p/p.

[00066] A presente composição também pode compreender outros componentes comumente usados em formulações dérmicas, por exemplo, antioxidantes (por exemplo, alfa-tocoferol), conservantes, pigmentos, agentes calmantes da pele, agentes de cicatrização da pele e agentes de condicionamento da pele tal como uréia, glicerol, alantoína ou bisabolol, ver CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2aEdição, 1992. Em uma modalidade preferida, a composição pode compreender um agente anti-irritante tal como mentol, eucalipto ou nicotinamida. Um agente anti-irritante atualmente preferido é o mentol, uma vez que observou-se também que aumenta a penetração de calcipotriol na pele, ver figura 1. O mentol pode ser incluído na composição em uma quantidade de cerca de 0,001-1 % de p/p, em particular cerca de 0,002-0,003 % de p/p da composição.

[00067] A composição da invenção pode ser usada no tratamento de psoríase, sebopsoríase, pustulose palmoplantar, dermatite, ictiose, rosácea e acne, e doenças relacionadas da pele, administrando topicamente uma quantidade eficaz de uma composição de acordo com a invenção, a um paciente que precisa de tal tratamento. O dito método compreende preferivelmente a administração tópica, uma ou duas vezes ao dia, de uma dosagem terapeuticamente suficiente da dita composição. Para esta finalidade, a composição de acordo com a invenção contém preferivelmente cerca de 0,001-0,5 mg/g, preferivelmente cerca de 0,002-0,25 mg/g, em particular 0,005-0,05 mg/g, do derivado ou análogo de vitamina D. Contempla-se que a presente composição pode ser usada vantajosamente na manutenção do tratamento destas doenças dérmicas, isto é, tratamento que continua após o desaparecimento dos sintomas visíveis da doença, a fim de retardar a recorrência dos sintomas.

[00068] Em um aspecto adicional, a invenção se refere a um recipiente pressurizado, adaptado para dispensar uma composição tópica em uma área afetada da pele, o recipiente compreendendo uma composição de acordo com a invenção e um conjunto de válvula e acionador para liberar a composição na forma de um aerossol.

[00069] Da maneira mostrada nas figuras 6a e 6b, um exemplo de um recipiente adequado para um produto pressurizado pode ser composto de um corpo do recipiente (1), no qual a presente composição é armazenada, um tubo de imersão (2), e um conjunto de válvula compreendendo um copo da válvula (3), um corpo de válvula (5) e um acionador (4).

[00070] Tipicamente, o corpo do recipiente (1) pode ser construído a partir de materiais tais como metal, vidro, cerâmica, poliéster, tereftalato de polietileno (PET) ou outro polímero, ou similares. Os recipientes de vidro podem ser fornecidos com um revestimento de segurança, por exemplo, de polipropileno, para reter os cacos de vidro que podem ser formados no impacto com uma superfície dura. Os corpos de recipiente metálico são atualmente preferidos, uma vez que são mais capazes de resistir ao impacto e são receptivos ao revestimento da superfície. Os corpos de recipiente de aço inoxidável, estanho e alumínio (isto é, alumínio ou liga de alumínio, incluindo alumínio anodizado) são materiais especialmente adequados para este propósito, com o alumínio sendo atualmente preferido, uma vez que é leve e não se quebra facilmente.

[00071] Os recipientes metálicos são tipicamente forrados ou revestidos com um material inerte para proteger a composição de reações com o metal, fornecendo ou eliminando substancialmente por meio disso qualquer degradação dos ingredientes ativos ou outros componentes da composição.

[00072] Os materiais inertes incluem qualquer polímero, verniz, resina ou outro tratamento de revestimento adequado que cria uma barreira entre o recipiente e a composição, para prevenir qualquer interação química entre a composição e o recipiente. Preferivelmente, o material inerte é um revestimento não metálico.

[00073] Os revestimentos conhecidos para os recipientes metálicos incluem resinas acrílicas, fenólicas, de poliéster, epóxi e vinil. Entretanto, uma composição contendo um derivado ou análogo de vitamina D é provável de ser quimicamente degradada em condições ácidas, ou na presença de compostos de reação ácida. Além do mais, os corticosteróides são conhecidos por serem quimicamente degradados em condições alcalinas ou na presença de compostos de reação alcalina. Dessa maneira, o revestimento do recipiente para uso com uma composição da presente invenção pode ser preferivelmente selecionado de maneira a não exibir nenhuma reatividade ácida ou alcalina nele mesmo, e que nenhuma impureza da reação ácida ou alcalina seja lixiviada a partir deste na presença da composição.

[00074] Na pesquisa associada à presente invenção observou-se que, por exemplo, um verniz interno da resina epoxifenol particular foi incompatível com um dos ingredientes ativos, causando degradação química inaceitável do calcipotriol. Tal degradação pode ser possivelmente em virtude da presença do verniz de colofônia, que inclui um grupo ácido. Por outro lado, a estabilidade química de calcipotriol foi satisfatória quando uma resina de poliimida-poliamida foi usada como o revestimento interno.

[00075] Além dos revestimentos de poliimida-poliamida, outros materiais adequados para forrar o interior dos recipientes metálicos incluem poliamidas, poliimidas, polipropileno, polietileno, fluorpolímeros, incluindo copolímero de perfluoretilenepropileno (FEP), borracha de flúor (FPM), borracha de monômero de etileno-propileno dieno (EPDM), politetrafluoretileno (PTFE), copolímero de etileno tetrafluoretileno (EFTE), perfluoralcoxialcanos, perfluoralcoxialquilenos, ou misturas de fluorpolímeros com polímeros sem ser de fluorcarbono. Os fluorpolímeros, por exemplo, podem ser usados em combinação com resinas poliimida- poliamida.

[00076] O material de revestimento do recipiente pode ser aplicado como uma camada única ou em camadas múltiplas, por exemplo, permitindo que cada camada cure antes da aplicação de mais uma camada. Assim como blindar a composição a partir do recipiente metálico, a aplicação de mais de um revestimento também pode auxiliar na prevenção da adesão dos ingredientes ativos nas paredes do recipiente.

[00077] Pelas mesmas razões, os componentes da válvula do recipiente que são colocados em contato com a composição também são preferivelmente feitos, ou revestidos, de materiais que não causam degradação da composição. Por exemplo, os componentes da válvula metálica, tal como o copo da válvula, podem ser revestidos com prata anodizada, epoximelamina ou polipropileno.

[00078] Assim como inibir o vazamento do recipiente, especialmente o vazamento de propelente, os materiais usados para vedações ou selos no recipiente também podem ser de maneira preferível quimicamente inertes. Por exemplo, o corpo do recipiente e o copo da válvula podem ser pregueados juntos usando uma vedação intermediária, em que pelo menos em parte é exposta para entrar em contato com a composição, assim, se a vedação for feita de material inerte, ela pode resultar com o tempo na degradação da composição.

[00079] O teste amplo de materiais usados para vedações em válvulas de recipiente de aerossol convencionais estabeleceu que os materiais poliméricos preparados por vulcanização, usando aceleradores contendo enxofre (por exemplo, tiazóis), não são adequados como materiais de vedação para recipientes pretendidos para incluir a presente composição, provavelmente em virtude da reatividade de resíduos contendo enxofre ou impurezas com um ou ambos os ingredientes ativos que resultam em degradação química.

[00080] Similarmente, os materiais de vedação permeáveis aos propelentes, incluídos na presente composição, não são adequados como materiais de vedação para o presente propósito.

[00081] Os materiais de vedação ou selo adequados para uso com as composições de acordo com a invenção incluem fluorelastômeros (por exemplo, Viton V 600), copolímero de etileno-propileno fluoroado (FEP), borracha de flúor (FPM, por exemplo, VI500) ou borracha do monômero de etileno-propileno dieno (EPDM).

[00082] Observou-se que os materiais adequados para o tubo de imersão são, por exemplo, polietileno e polipropileno. Observou-se que os materiais adequados para a haste da válvula são, por exemplo, poliamida e acetal (POM).

[00083] Na modalidade mostrada na figura 6b, a composição compreende uma fase de veículo (6), uma fase propelente (7) e uma fase de vapor (8). Nesta modalidade, o recipiente de aerossol pode ser completamente agitado antes do uso, de maneira tal que a fase de veículo (6) seja homogeneamente suspensa na fase propelente (7).

[00084] Da maneira mostrada na figura 7, o conjunto de válvula pode ser composto de um copo da válvula (3), que é tipicamente feito de metal tal como alumínio, anexado ao corpo do recipiente (1) frisando, um corpo de válvula (5) que contém uma haste da válvula (51) e uma mola (53) conectada ao acionador (4), que é comprimido por ativação para expelir a composição do recipiente. A haste da válvula (51) contém pelo menos uma abertura (52) com um diâmetro de 0,05-1 mm, por meio da qual a composição presente no recipiente pode fluir quando o acionador (4) é comprimido. A abertura da haste da válvula (52) pode ser preferivelmente fornecida com uma bola, que permite que o recipiente seja usado em diferentes posições, tal como invertido ou de lado.

[00085] O acionador (4) é fornecido com uma inserção (44) que apresenta um orifício terminal (41) com um diâmetro de 0,3-1,5 mm, por meio do qual a composição é expelida. O acionador (4) pode ser desenhado de maneira a fornecer uma aspersão em aerossol a partir do orifício (41), com gotas de um tamanho suficientemente pequeno para garantir um aerossol uniforme do produto, e ainda grande o suficiente para garantir que as gotas da composição não formem uma névoa fina na expulsão do recipiente, de maneira tal que a gotas contendo substâncias biologicamente ativas possam ser acidentalmente inaladas.

[00086] As dimensões do orifício da inserção (41) e a(s) abertura(s) da haste da válvula (52), bem como a pressão no recipiente, determinam em geral a largura do cone do aerossol formado quando a composição é expelida a partir da abertura (4), e consequentemente o tamanho da área que será coberta pela composição em aerossol.

[00087] Em uma modalidade particular, o recipiente pode ser fornecido com meios de calcular uma dose da composição.

[00088] A invenção é ilustrada adicionalmente pelos exemplos a seguir, os quais não devem ser de maneira alguma pretendidos como limitantes do escopo da invenção, da maneira reivindicada.

EXEMPLOS Exemplo 1 Testando a solubilidade de calcipotriol e BDP em diferentes misturas propelentes

[00089] Garrafas de vidro de 100 mL 2 x 12 ajustadas com uma válvula e acionador foram preenchidas com composições contendo 67 mg de BDP, 13 mg de calcipotriol, 20 g de veículo (compreendendo parafina líquida, parafina macia branca e PPG-15-estearil éter) e quantidades variadas de DME e butano, da maneira mostrada na tabela 1. A composição formou uma fase contínua e uma fase dispersa, a qual presume-se ser composta de alcanos de cadeia longa (com > 50 átomos de carbono na cadeia) presentes na parafina macia branca. A fase dispersa sedimentou na porção inferior da composição na posição em pé. Assim, a porção superior da composição continha apenas a fase contínua, enquanto a porção inferior da composição era composta de uma mistura de fases contínuas e dispersas. Tabela 1

C1-9 são amostras obtidas da fase contínua na garrafa D1-9 são amostras obtidas da mistura de fases contínuas e dispersas na garrafa

[00090] Antes da amostragem, as garrafas foram agitadas vigorosamente até que os conteúdos pareceram estar homogêneos, após o que as garrafas foram deixadas por toda a noite no escuro, resultando em sedimentação da fase dispersa na porção inferior da garrafa em mistura com a fase contínua. As amostras foram obtidas das porções superiores e inferiores da composição por meio de um tubo de imersão conectado à válvula e que atinge a fase contínua ou fase mista contínua-dispersa, de maneira tal que a amostra de cada fase fosse aspergida em um vidro marrom. Tomou-se cuidado para não agitar as garrafas durante a manipulação, de maneira tal que a fase dispersa permanecesse sedimentada na porção inferior da composição. As amostras aspergidas foram colocadas em um banho maria a 40°C por 5 horas, até que o propelente evaporasse. As amostras foram então resfriadas por 1 hora em temperatura ambiente.

[00091] A quantidade de calcipotriol e BDP presente em cada amostra foi determinada por HPLC nas seguintes condições funcionais: Coluna: Agilent Zorbas Eclipse Plus C18, 150 x 4,6 mm, 3.5 μm. Fase móvel: acetonitrila/metanol/0,01M (NH4)2HPO4, pH 6,0, 25:45:30 (v/v/v). Fluxo: 1,2 mL/min. Detecção: 225-320 nM. Cálculo a 264 nm para calcipotriol e 240 nm para BDP. Forno de coluna: 30°C. Auto amostrador: 20°C. Tempo de corrida: 30 min. Injeção: 80 μL.

[00092] Os resultados são mostrados nas figuras 1a e 1b para calcipotriol e na figura 2a e 2b para BDP. Parece a partir das figuras que o calcipotriol e BDP são ambos completamente dissolvidos em uma razão de butano para DME de 4:3, tanto nas fases de propelente quanto de veículo. Além disso, parece que o calcipotriol e BDP são completamente dissolvidos em 100 % de DME como o propelente.

[00093] A estabilidade física de calcipotriol e BDP na composição foi determinada por microscopia de luz polarizada. Os resultados mostraram que nem o calcipotriol nem BDP recristalizam quando as composições são deixadas paradas por 4 meses.

Exemplo 2 Composições veículo Composições A-E

[00094] Para preparar as composições A-E, a parafina macia branca foi fundida a 80°C, seguido por resfriamento a 70°C e mantendo esta temperatura. O monoidrato de calcipotriol foi dissolvido em polioxipropileno-15-estearil éter para formar uma solução que foi adicionada à parafina fundida com agitação. BDP foi disperso em parafina líquida e a dispersão foi adicionada à mistura de parafina contendo calcipotriol com agitação, após o que a mistura foi resfriada abaixo de 30°C. 30 g das porções da mistura foram transferidos para os recipientes de aerossol em alumínio, fornecido com um verniz interno de poliamida-poliimida (HOBA 8460), após o que um copo da válvula foi fixado ao corpo do recipiente crimpando. A quantidade de mistura de propelentes exigida foi adicionada por meio de um tubo, após o que o recipiente foi agitado por 5 minutos para dissolução completa do calcipotriol e BDP. Composição A Ingredientes % de p/p Monoidrato de calcipotriol 0,002 Dipropionato de betametasona 0,026 Parafina líquida 1,22 α-tocoferol 0,001 PPG-15-estearil éter 2,0 Parafina macia branca 37,5 Dimetil éter 31,7 Butano 27,5 Composição B Ingredientes % de p/p Monoidrato de calcipotriol 0,002 Dipropionato de betametasona 0,02 Parafina líquida 0,9 α-tocoferol 0,001 PPG-15-estearil éter 1,6 Parafina macia branca 28,9 Dimetil éter 36,7 Butano 31,9 Composição C Ingredientes % de p/p Monoidrato de calcipotriol 0,001 Dipropionato de betametasona 0,006 Parafina líquida 0,3 PPG-15-estearil éter 0,5 Parafina macia branca 8,9 Dimetil éter 90,3 Composição D Ingredientes % de p/p Monoidrato de calcipotriol 0,002 Dipropionato de betametasona 0,030 Parafina líquida 1,42 α-tocoferol 0,001 PPG-15-estearil éter 2,4 Parafina macia branca 43,6 Dimetil éter 52,6 Composição E Ingredientes % de p/p Monoidrato de calcipotriol 0,002 Dipropionato de betametasona 0,026 Parafina líquida 1,22 α-tocoferol 0,001 PPG-15-estearil éter 2,0 Parafina macia branca 37,5 Dimetil éter 27,5 Butano 31,7 Composição F

[00095] Para preparar a composição F, óleo de rícino hidrogenado é fundido junto com parafina líquida a 85-90°C, e resfriado com homogeneização a cerca de 60°C. A mistura é então resfriada a 25-30°C com agitação. BDP é suspenso em parafina líquida e adicionado à mistura homogeneizada. O monoidrato de calcipotriol é dissolvido em polipropileno- 15-estearil éter e adicionado à mistura dos outros ingredientes, e a formulação foi homogeneizada para garantir uma distribuição homogênea dos ingredientes ativos. 30 g das porções da mistura são transferidos para os recipientes de aerossol em alumínio fornecidos com um verniz interno de poliamida-poliimida (HOBA 8460), após o que um copo da válvula é anexado ao corpo do recipiente crimpando. A quantidade exigida de mistura de propelentes é adicionada por meio de um tubo, após o que o recipiente é agitado por 5 minutos para dissolução completa do calcipotriol e BDP. Composição F Ingredientes % de p/p Monoidrato de calcipotriol 0,002 Dipropionato de betametasona 0,03 PPG-15-estearil éter 6,6 Óleo de rícino hidrogenado 0,8 Parafina líquida 33,6 Dimetil éter 27,3 Butano 31,7 Composições G e H

[00096] Para preparar a composição G, uma solução de monoidrato de calcipotriol em N-metilpirrolidona é misturada com triglicerídeos de cadeia média e polioxipropileno-15-estearil éter. Sonnecone DM1 e cera microcristalina são fundidos a 80-85°C, e uma solução de α-tocoferol em parafina líquida é adicionada a 80°C com agitação até fundir. Após resfriar a 70-75°C, a mistura do solvente contendo monoidrato de calcipotriol é adicionada com agitação. Após resfriar em cerca de 40°C, o mentol é adicionado e a mistura resultante é agitada com resfriamento abaixo de 30°C. 30 g de porções da mistura são transferidos para recipientes de aerossol em alumínio fornecidos com um verniz interno de poliamida-poliimida (HOBA 8460), após o que um copo da válvula é anexado ao corpo do recipiente crimpando. A quantidade exigida de mistura de propelentes é adicionada por meio de um tubo, após o que o recipiente é agitado por 5 minutos para dissolução completa do calcipotriol e BDP. Composição G Ingredientes % de p/p Monoidrato de calcipotriol 0,002 Dipropionato de betametasona 0,03 Triglicerídeos de cadeia média 2,5 N-metilpirrolidona 1,0 PPG-15-estearil éter 0,6 Mentol 0,0025 Parafina líquida 2,1 α-tocoferol 0,0025 Geleia de vaselina branca 30,3 (Sonnecone DM1) Cera microcristalina 4,1 (Multiwax 180 MH) Dimetil éter 27,3 Butano 31,7

[00097] Para preparar a composição H, parafina macia branca é fundida a 80-85°C e resfriada a 70-75°C, e a mistura do solvente é adicionada com agitação. 30 g de porções da mistura são transferidos para recipientes de aerossol em alumínio fornecidos com um verniz interno poliamida-poliimida (HOBA 8460), após o que um copo da válvula é anexado ao corpo do recipiente crimpando. A quantidade exigida de mistura de propelentes é adicionada por meio de um tubo, após o que o recipiente é agitado por 5 minutos para dissolução completa do calcipotriol e BDP. Composição H Ingredientes % de p/p Monoidrato de calcipotriol 0,002 Dipropionato de betametasona 0,03 Triglicerídeos de cadeia média 2,5 N-metilpirrolidona 1,0 PPG-15-estearil éter 0,6 Parafina macia branca 36,5 Dimetil éter 27,3 Butano 31,7 Composições I-P

[00098] A composição I é preparada misturando os triglicerídeos de cadeia média, glicerídeos caprílicos/cápricos e óleo de rícino hidrogenado polioxil 40, e agitando a mistura por 15 minutos a 50°C com um agitador magnético. O monoidrato de calcipotriol é dissolvido na mistura a 40°C usando um agitador magnético por 15 minutos. A parafina macia branca é fundida a 80°C. A mistura dos três componentes tensoativos do solvente contendo monoidrato de calcipotriol é adicionada à parafina fundida e agitada até que a mistura da pomada seja homogênea. A mistura homogeneizada é resfriada a 30°C com agitação. A composição J é preparada de uma maneira similar, com a exceção de que o monooleato de glicerol 40 é usado como o cotensoativo em vez de glicerídeos caprílicos/cápricos. 30 g de porções da mistura são transferidos para recipientes de aerossol em alumínio fornecidos com um verniz interno de poliamida-poliimida (HOBA 8460), após o que um copo da válvula é anexado ao corpo do recipiente crimpando. A quantidade exigida de mistura de propelentes é adicionada por meio de um tubo, após o que o recipiente é agitado por 5 minutos para dissolução completa do calcipotriol e BDP.

[00099] As composições K-P são preparadas de uma maneira similar à composição I, mas com substituição apropriada do tensoativo, cotensoativo e solvente, da maneira indicada na tabela a seguir.

Exemplo 3 Estabilidade química de calcipotriol e BDP em diferentes composições

[000100] A composição E preparada da maneira descrita no exemplo 2 anterior foi armazenada nos recipientes de aerossol por 3 meses a 40°C. As amostras da composição foram obtidas em 1, 2 e 3 meses de armazenamento, respectivamente, e o teor de calcipotriol e BDP, bem como possíveis produtos de degradação (impurezas relacionadas), foi determinado por HPLC. Os resultados são mostrados na tabela a seguir em percentual do valor inicial teórico.

[000101] A partir dos resultados, parece que existe uma discrepância entre a perda de calcipotriol após 3 meses a 40°C e a quantidade de impurezas determinada. Isto sugere que a perda aparente de calcipotriol não é o resultado da degradação de calcipotriol durante o armazenamento, mas pode ser atribuída a outras causas, por exemplo, como adsorção de calcipotriol a um ou mais dos componentes do recipiente, possivelmente o tubo de imersão ou verniz interno. Portanto, conclui-se que ambos os ingredientes ativos são quimicamente estáveis nas condições declaradas, sugerindo que a composição pode apresentar uma vida em prateleira de cerca de 2 anos a 25°C.

Exemplo 4 Estudos de penetração

[000102] Para investigar a penetração e permeação na pele de calcipotriol a partir das composições da invenção, um experimento de difusão na pele foi conduzido. A pele com espessura completa das orelhas de porco foi usada no estudo. As orelhas foram mantidas congeladas a -18°C antes do uso. Um dia antes do experimento, as orelhas foram colocadas em um refrigerador (5±3°C) para descongelamento lento. No dia do experimento, Os pelos foram removidos usando um aparador de pelos veterinário. A pele foi limpa pela retirada de gordura subcutânea usando um bisturi, e dois pedaços de pele foram cortados de cada orelha e montados em células de difusão de Franz em uma ordem balanceada.

[000103] As células de difusão do tipo Franz estáticas, com uma área de difusão disponível de 3,14 cm2e volumes do receptor variando de 8,6 a 11,1 mL, foram usadas substancialmente da maneira descrita por TJ. Franz, "The finite dose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man", em Current Problems im Dermatology, 1978, J.W.H. Mall (Ed.), Karger, Basel, pp. 58-68. O volume específico foi medido e registrado para cada célula. Uma barra magnética foi colocada no compartimento do receptor de cada célula. Após a montagem da pele, salina fisiológica (35°C) foi colocada em cada câmara receptora para hidratação da pele. As células foram colocadas em um banho maria controlado termicamente, que foi colocado em um agitador magnético ajustado em 400 rpm. A água circulante no banho maria foi mantida a 35±1°C, resultando em uma temperatura de cerca de 32°C na superfície da pele. Após uma hora, a saline foi substituída pelo meio receptor, tampão fosfato isotônico 0,04 M, pH 7,4 (35°C), contendo 4 % de albumina sérica bovina. As condições do tanque foram mantidas em todas as vezes durante o período do estudo, isto é, a concentração dos compostos ativos no meio receptor foi abaixo de 10 % da solubilidade dos compostos no meio.

[000104] A permeação na pele in vitro de cada composição de teste foi avaliada em 6 replicatas (isto é, n=6). Cada composição de teste foi aspergida na membrana da pele em 0 hora. Uma espátula de vidro foi usada para aspergir a composição uniformemente na superfície da pele.

[000105] O experimento de penetração na pele permitiu continuar por 21 horas. As amostras foram então colocadas a partir dos seguintes compartimentos a 2, 6 e 21 horas:

[000106] O extrato córneo foi coletado com fitas adesivas 10 vezes, usando fita D-Squame® (diâmetro 22 mm, CuDerm Corp., Dallas, Texas, USA). Cada fita adesiva é aplicada na área de teste usando uma pressão padrão por 5 segundos, e removida da área de teste em um movimento suave e contínuo. Para cada fita repetida, a direção de arrancar variou. A epiderme e derme viável foi então amostrada a partir da pele de uma maneira similar.

[000107] As amostras (1 mL) do fluido receptor que permanecem na célula de difusão foram coletadas e analisadas.

[000108] A concentração de calcipotriol nas amostras foi determinada por espectrometria de massa LC.

[000109] Os resultados que aparecem a partir das figuras 3 e 4 a seguir mostram a quantidade de calcipotriol e BDP, respectivamente, encontrada na pele (derme e epiderme) viável e fluido receptor em % da dose aplicada, 2, 6 e 21 horas após a aplicação. Os resultados mostraram que a aplicação da composição E leva a um aumento significativo na permeação na pele de calcipotriol e BDP, comparado à pomada Daivobet®.

Exemplo 5 Atividade biológica das composições

[000110] Da maneira mostrada em figura 5 a seguir, a catelicidina é um peptídeo antimicrobiano expresso em queratinócitos humanos. A expressão de catelicidina é fortemente induzida na infecção da pele ou interrupção da barreira da pele. Na psoríase, o nível de catelicidina é maior na pele lesionada de pacientes com psoríase. Observa-se que a expressão do gene que codifica catelicidina pode ser induzida por vitamina D3 ou análogos de vitamina D, tal como calcipotriol (ver TT Wang et al, J. Immunol. 173(5), 2004, pp. 29092912; J Schauber et al., Immunology 118(4), 2006, pp. 509-519; Schauber e Gallo, J. Allergy Clin Immunol 122, 2008, pp. 261-266; M. Peric et al., PloS One 4(7), 22 de julho de 2009, e6340) por meio da ligação ao receptor de vitamina D. Estes achados foram utilizados para desenvolver um ensaio no qual a absorção e a atividade biológica de calcipotriol em queratinócitos humanos, a partir das composições testadas, foram determinados medindo o nível de indução do gene que codifica catelicidina.

[000111] No ensaio, a composição E preparada da maneira descrita no exemplo 2 anterior foi aspergida topicamente em triplicata na epiderme humana reconstruída, que consiste em queratinócitos humanos normais cultivados por 12 dias em filtros de policarbonato de 0,5 cm2(disponível pelo SkinEthic® Laboratories, Nice, França). O tecido foi tratado por dois dias, seguido por separação da epiderme a partir do filtro de policarbonato, e congelado rapidamente em nitrogênio líquido. O RNA foi extraído das células e o DNAc foi sintetizado por procedimentos convencionais. A PCR em tempo real quantitativa (PCRq) foi então realizada usando os seguintes ensaios da Applied Biosystems: CAMP Hs0018038_mL e GAPDH Hs99999905_mL. Os níveis de expressão de catelicidina foram normalizados em GAPDH e uma quantificação relativa foi realizada por comparação com pomada Daivobet®.

[000112] Os resultados mostraram um aumento de 2,3 vezes na ativação biológica de catelicidina com relação àquela obtida com pomada Daivobet®. Exemplo 6 Estabilidade química de calcipotriol/BDP na presença de diferentes vernizes internos

[000113] Os lotes de composição A preparados da maneira descrita no exemplo 2 e colocados em recipientes de aerossol em alumínio fornecidos com dois tipos diferentes de verniz interno, um verniz a base de epoxifenol (HOBA 7940/7407) e um verniz a base de poliimida-poliamida (HOBA 8460), respectivamente, foram testados com relação à estabilidade química dos ingredientes ativos após ficar 1 mês a 40°C, aspergindo as amostras de cada lote em um vidro e submetendo-os à HPLC pelo procedimento descrito no exemplo 3.

[000114] Os resultados são mostrados na tabela a seguir.

EP: verniz a base de epoxifenol PI-PA: verniz a base de poliimida-poliamida

[000115] A partir da tabela, parece que o calcipotriol é inaceitavelmente degradado quando um verniz a base de epoxifenol é usado como o verniz interno do recipiente de aerossol, embora a estabilidade química seja aceitável na presença de um verniz interno a base de poliimida-poliamida. A estabilidade química de dipropionato de betametasona parece ser muito menos afetada pela composição destes vernizes internos. Presume-se que a degradação de calcipotriol mostrada na tabela seja causada por um ou mais componentes que reagem com ácido no verniz a base de epoxifenol, HOBA 7940/7407, que podem ser lixiviados do verniz em virtude da ação do solvente da mistura de propelentes. Presume-se atualmente que um componente como este é colofônia, uma vez que inclui um grupo ácido.

Exemplo 7 Teste da solubilidade de análogos de vitamina D e corticosteróides em diferentes misturas propelentes

[000116] Garrafas de vidro de 100 mL ajustadas com uma válvula e acionador foram preenchidas com composições contendo API (10 mg de calcitriol, tacalcitol, maxacalcitol, 30 mg de propionato de clobetasol, 60 mg de 17-valerato de betametasona, 17-butirato de hidrocortisona, 120 mg de valerato de hidrocortisona ou 800 mg de hidrocortisona) e quantidades variadas de DME e butano (46,7 mL de butano, 6,7 mL de DME e 40,0 mL de butano, ou 23,3 mL de DME e 23,3 mL de butano). Antes da amostragem, as garrafas foram agitadas vigorosamente até que os conteúdos pareceram estar homogêneos, após o que as garrafas foram deixadas por toda a noite no escuro, resultando em sedimentação do API não dissolvido. As amostras foram obtidas a partir da porção superior da composição, por meio de um tubo de imersão conectado à válvula, aspergindo a amostra em um vidro de cintilação. Tomou-se cuidado para não agitar as garrafas durante a manipulação, de maneira tal que o API não dissolvido permanecesse sedimentado na porção inferior da composição. O API no vidro foi dissolvido em solvente para extração e diluído, se necessário, antes de ser injetado na HPLC.

[000117] A quantidade de calcitriol, tacalcitol, maxacalcitol, 17-valerato de betametasona e propionato de clobetasol presente em cada amostra foi determinada por HPLC nas seguintes condições funcionais: Coluna: coluna 4,6 x 150 mm Waters Sunfire C18. 3,5 μm. Fase móvel: Acetonitrila - metanol - água (20:50:30). Fluxo: 1,2 mL/min. Detecção: PDA 210 nm - 350 nm. O cálculo para 17-valerato de betametasona e propionato de clobetasol é realizado em 240 nm. O cálculo para análogos de vitamina D é realizado em 260 nm. Forno de coluna: 35°C Auto amostrador: 20°C Tempo de corrida: 40 min. Injeção: Variável de acordo com a curva padrão para cada API Tempo de retenção: 6,2 minutos (propionato de clobetasol) 6,7 minutos (17-valerato de betametasona) 10,5 minutos (maxacalcitol) 28,6 minutos (calcitriol) 32,6 minutos (tacacalcitol)

[000118] A quantidade de hidrocortisona, valerato de hidrocorticona e 17-butirato de hidrocortisona, presentes em cada amostra, foi determinada por HPLC nas seguintes condições funcionais: Coluna: Coluna Phenomenex Precolumn C18 4,0 mm x 2,0 mm ou equivalente + águas Sunfire C18 3,5 pm, 100 mm x 4,6 mm ou equivalente Fase móvel: Eluente A: Tetraidrofurano Eluente B: Água Tempo (min) Eluente A (%) Eluente B (%) Curva Gradiente: 0,0 23 77 (Empower) - 6,0 23 77 11 15,5 50 50 6 23,0 23 77 1 Fluxo: 1,0 mL/min. Volume da pré-coluna: Correspondente ao tamanho da alça. Detecção: UV-254 nm Detector de PDA 220-320 nm Injeção: Variável de acordo com a curva padrão para cada API. Forno de coluna: 40°C. Auto amostrador: Ambiente. Tempo de corrida: Mínimo 4 vezes o tempo de retenção para hidrocortisona. Tempo de retenção: 6,0 minutos (hidrocortisona). 12,7 minutos (17-butirato de hidrocortisona) 14,5 minutos (valerato de hidrocortisona)

[000119] Os resultados são mostrados na tabela a e tabela b para análogos de vitamina D e corticosteróides, respectivamente. A partir das tabelas, parece que a solubilidade dos análogos de vitamina D e corticosteróides aumenta elevando a quantidade de DME. Solubilidade (μg/g propelente)

Tabela a: Solubilidade dos análogos de vitamina D em temperatura ambiente. Os valores são valores médios de 2 determinações a partir da mesma garrafa. Solubilidade (pg/g de propelente)

Tabela b: Solubilidade de corticosteróides em temperatura ambiente. Os valores são valores médios de 2 determinações a partir da mesma garrafa. Exemplo 8 Estabilidade química de calcipotriol/BDP na presença de diferentes materiais de vedação

[000120] A fim de testar a compatibilidade da composição com vários materiais de vedação, as amostras foram preparadas com a composição E, ver exemplo 2, colocadas em recipientes de aerossol em alumínio com um verniz interno de poliamida-poliimida, e fechadas com um copo da válvula crimpado no corpo do recipiente. Em cada recipiente, 10 pedaços ou uma quantidade equivalente de material de vedação teste foram adicionados ao recipiente de aerossol e submergidos naturalmente na composição. Os recipientes foram armazenados a 25°C ou 40°C e testados após 1 e 3 meses a 40°C, e após 3 meses a 25°C.

[000121] Após o armazenamento, a composição foi aspergida em uma garrafa de vidro e os propelentes evaporaram naturalmente por 2 dias. A parte não volátil da composição foi analisada com relação ao calcipotriol, dipropionato de betametasona e suas impurezas inorgânicas relacionadas.

[000122] A quantidade de calcipotriol foi determinada por HPLC após a extração líquida, seguido por uma isomerização controlada a 50°C. Metil testosterona foi usado como o padrão interno. As seguintes condições foram usadas para a análise HPLC: Coluna: LiChrospher RP-18, 125 x 4 mm, 5 μm. Fase móvel: Acetonitrila/metanol/0,01M (NH4)2PO4 (20:50:30). Fluxo: 2,0 mL/min. Detecção:UV-264 nm. Injeção:50 μL. Tempo de corrida: Aproximadamente 9 minutos.

[000123] As impurezas orgânicas relacionadas ao calcipotriol foram determinadas por HPLC após a extração líquida, usando as condições a seguir: Coluna:YMC ODS-AM, 150 x 4,6 mm, 3 μm. Fase móvel: Acetonitrila/metanol/0,01M (NH4)2PO4 (20: 50: 30). Fluxo: 1,0 mL/min. Detecção:UV-264 nm. Injeção:500 μL. Tempo de corrida: 2 vezes o tempo de retenção de calcipotriol.

[000124] A quantidade de dipropionato de betametasona foi determinada por HPLC após a extração líquida, usando dipropionato de beclometasona como padrão interno e as seguintes condições de HPLC: Coluna: Superspher RP-18, 75 x 4 mm, 4 μm. Fase móvel: Acetonitrila/água (50: 55). Fluxo: 1,5 mL/min. Detecção: UV- 240 nm. Injeção: 20 μL. Tempo de corrida: Aproximadamente 9 minutos.

[000125] As impurezas orgânicas relacionadas ao dipropionato de betametasona foram extraídas por extração líquida, e analisadas por HPLC usando as seguintes condições: Coluna:LiChrospher RP-18, 125 x 4 mm, 5 μm. Fase móvel: Acetonitrila/0,05M (NH4)2PO4 pH 7 (50: 55). Fluxo: 2,0 mL/min. Detecção:UV-240 nm. Injeção:20 μL. Tempo de corrida: Aproximadamente 20 minutos. Os resultados são apresentados na tabela a seguir:

[000126] Buna e NPR são borrachas de nitrila, Viton é um fluorelastômero, e EPDM é uma borracha de monômero etileno-propileno dieno.

[000127] Os dados mostram que dois dos tipos de vedação, Buna e NPR, resultaram em decomposição tanto de calcipotriol quanto de dipropionato de betametasona. Baseado neste teste de compatibilidade, conclui-se que estes dois materiais não são estáveis para uso em contato com a composição testada. As vedações Viton e EPDM não apresentaram impacto negativo na estabilidade de calcipotriol e dipropionato de betametasona e, portanto, considera-se que são usadas como materiais de vedação para a composição testada.

Claims

1. Composição tópica em aerossol, caracterizadapelo fato de que compreende um derivado ou análogo de vitamina D, e um corticosteróide, o derivado ou análogo de vitamina D e o corticosteróide sendo dissolvidos em um propelente farmaceuticamente aceitável, selecionado do grupo que consiste em dimetil éter e metiletil éter, a composição compreendendo adicionalmente um carreador lipídico farmaceuticamente aceitável, solubilizado ou suspenso no dito propelente, o carreador lipídico compreendendo lipídeos, os quais o carreador lipídico durante a aplicação na pele e evaporação do propelente formam uma camada semissólida e oclusiva no sítio de aplicação.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o propelente é uma mistura de propelentes compreendendo um primeiro propelente selecionado do grupo que consiste em dimetil éter e metiletil éter e um segundo propelente selecionado do grupo que consiste em C3-5 alcanos, hidrofluoralcanos, hidrocloroalcanos, fluoralcanos e clorofluoroalcanos.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadapelo fato de que o propelente farmaceuticamente aceitável dissolve completamente o derivado ou análogo de vitamina D e o corticosteroide.

4. Composição de acordo com de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadapelo fato de que o derivado ou análogo de vitamina D é selecionado do grupo que consiste em calcipotriol, calcitriol, tacalcitol, maxacalcitol, paricalcitol e alfacalcidol.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o análogo de vitamina D é calcipotriol ou monoidrato de calcipotriol.

6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o corticosteróide é selecionado do grupo que consiste em betametasona, budenosida, clobetasol, clobetasona, desoximetasona, diflucortolona, diflorasona, fluocinonida, fluocinolona, halcinonida, halobetasol, hidrocortisona, mometasona e triancinolona, ou um éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o corticosteróide éster é dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, ou acetato de hidrocortisona ou butirato de hidrocortisona.

8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o análogo de vitamina D é calcipotriol ou monoidrato de calcipotriol e o corticosteroide é dipropionato de betametasona.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o calcipotriol ou monoidrato de calcipotriol é presente em uma quantidade de 0,002% p/p da composição e o dipropionato de betametasona é presente em uma quantidade de 0,02 a 0,03% p/p da composição.

10. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que, mediante a aplicação da composição à pele e evaporação do propelente farmaceuticamente aceitável, o calcipotriol ou monoidrato de calcipotriol é presente em uma quantidade de 0,005% p/p da composição, e o dipropionato de betametasona é presente em uma quantidade de 0,064% p/p da composição.

11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um co-solvente oleoso que não evapora, selecionado de uma das seguintes classes de solvente: (a) um composto da fórmula geral I H(OCH2C(CH3)H)xOR1 em que R1é alquila C1-20 de cadeia reta ou ramificada, e x é um número inteiro de 2-60; (b) um isopropil éster de um ácido alcanóico ou alcenóico C1018 de cadeia reta ou ramificada; (c) um propileno glicol diéster de um ácido alcanóico ou alcenóico C8-14; (d) um alcanol ou alcenol C8-24 reto ou ramificado; (e) óleos vegetais altamente purificados, tais como triglicerídeos de cadeia média ou triglicerídeos de cadeia longa; e (f) N-alquilpirrolidona ou N-alquilpiperidona.

12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula geral I é polioxipropileno-15-estearil éter, polioxipropileno-11-estearil éter, polioxipropileno-14-butil éter, polioxipropileno-10-cetil éter ou polioxipropileno-3-miristil éter.

13. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o isopropil éster de um ácido alcanóico ou alcenóico C10-18 de cadeia reta ou ramificada é miristato de isopropila, palmitato de isopropila, isoestearato de isopropila, linolato de isopropila ou monooleato de isopropila.

14. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o propileno glicol diéster de um ácido alcanóico C8-14 é dipelargonato de propileno glicol.

15. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o alcanol ou alquenol C8-24 reto é álcool caprílico, laurílico, cetílico, estearílico, oleílico, linoleico ou miristílico, ou em que o alcanol C8-24 ramificado é um alcanol C18-24 ramificado, tal como 2- octildodecanol.

16. Composição de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o alcanol ou alquenol C8-24 é álcool miristílico ou álcool oleílico.

17. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a N-alquilpirrolidona é N-metilpirrolidona.

18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que o propelente é dimetil éter.

19. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que o primeiro propelente da mistura de propelentes é dimetil éter.

20. Composição de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o segundo propelente da mistura de propelentes é um alcano C3-5, preferivelmente selecionado do grupo que consiste em n- propano, isopropano, n-butano ou isobutano.

21. Composição de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o alcano C3-5 é n-butano e/ou isobutano.

22. Composição de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a razão de n-butano e/ou isobutano para dimetil éter está na faixa de 6:1-0:1 v/v, tal como 5:1-1:2, 4: 1-1:1, 4: 2-1:1, 4:2-4:3 ou 4:2-1:1.

23. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) 0,00001-0,05 % de p/p do derivado ou análogo de vitamina D, (b) 0,0005-1 % de p/p do corticosteróide, (c) 5-55 % de p/p do carreador lipídico, e (d) 45-95 % de p/p do propelente ou mistura de propelentes.

24. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que compreende 10-50 % de p/p, 15-45 % de p/p, ou 20-40 % de p/p do carreador lipídico.

25. Composição de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizada pelo fato de que compreendendo 50-90 % de p/p ou 55-70 % de p/p do propelente ou mistura de propelentes.

26. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente 0,1-10 % de p/p do solvente oleoso como definido na reivindicação 6, tal como 0,5-3 % de p/p, 1-2,5 % de p/p ou 1,5-2 % de p/p do solvente oleoso.

27. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizada pelo fato de que o carreador lipídico compreende uma parafina selecionada de parafinas que consistem em hidrocarbonetos com tamanhos de cadeia de C5 a C60, os tamanhos de cadeia com picos em C14-16, C18-22, C20-22, C20-26, C28-40 e C40-44 (da maneira determinada por cromatografia gasosa), ou um agente que aumenta a viscosidade lipofílica capaz de transmitir para o carreador lipídico a propriedade de formar uma camada semissólida e oclusiva na pele durante a aplicação e evaporação do propelente, o dito agente que aumenta a viscosidade sendo selecionado do grupo que consiste em cera microcristalina, cera de silicone e óleo de rícino hidrogenado, ou misturas dos mesmos, ou uma isoparafina tal como iso-hexadecano.

28. Composição de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o carreador lipídico compreende parafina macia branca.

29. Composição de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o carreador lipídico também compreende parafina líquida.

30. Recipiente pressurizado adaptado para dispensar uma composição tópica em uma área afetada da pele, caracterizadopelo fato de que o recipiente inclui um corpo do recipiente compreendendo uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, e um conjunto de válvula incluindo um acionador para liberar a composição como um aerossol.

31. Recipiente de acordo com a reivindicação 30, caracterizadopelo fato de que o conjunto de válvula contém uma abertura com um diâmetro de 0,05-1 mm.

32. Recipiente de acordo com a reivindicação 31, caracterizadopelo fato de que o acionador é fornecido com um orifício com um diâmetro de 0,3-1,5 mm.

33. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizadapelo fato de que é para uso no tratamento de doenças ou condição dermatológica selecionada do grupo que consiste de psoríase, pustulose palmoplantar, ictiose, dermatite, rosácea e acne.

34. Composição de acordo com a reivindicação 33, caracterizadapelo fato de que a doença ou condição dermatológica é psoríase.