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Verfahren zur Herstellung von
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17(20)-Oehydro-steroidderivaten Die Erfindung betrifft ein neues
Verfahren zur Herstellung von 17(20)-Dehydro-steroid-derivaten der allgemeinen Formel
I
worin R1 eine niedere Alkylgruppe, Ac eine niedere Alkanoylgruppe und St den Rest
des ABC-Itinges eines Steroids, der 1 bis 2 strukturell mögliche Doppelbindungen
und eine Carbonylgruppe oder geschützte Hydroxygruppe enthält, bedeutet, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und St den Rest des
ABC-Ringes eines Steroids, der 1 bis 2 strukturell mögliche Doppelbindungen und
eine g8schtzt Carbonyl- oder geschützte Hydroxygruppe enthält, bedeutet, mit dem
Carbanion eines Phosphonats der allgemeinen Formel III
worin R² und X eine niedere Alkylgruppe darstellen, kondensiert zu Verbindungen
der allgemeinen Formel IV
worin 1 * R , X und St die oben angegebene Bedeutung haben und diese anschließend
mit Diisobutylaluminiumhydrid und niederen Carbonsäureanhydriden zu Verbindungen
der allgemeinen Formel I umsetzt.
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Als niedere Alkylgruppen R1 kommen Alkylgruppen mit 1 - 4 C-Atomen
in Betracht, wie beispielsweise Methyl, Methyl, Butyl, Isobutyl, Propyl. Bevorzugt
genannt seien Methyl- und Athylgruppen.
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Unter einer niederen Alkanoylgruppe Ac sollen Reste mit 1 - 6 C-Atomen
verstanden werden, wie zum Beispiel die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-,
Pentanoyl- und Hexanoylgruppe. Als bevorzugte Gruppe kann der Formyl-, Acetyl- und
Propionylrest betrachtet werden.
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Unter einem Rest St soll der Rest eines ABC-Ringes eines Östran-oder
Androstangerüstes verstanden werden, welches vorzugsweise in der 3-Position eine
funktionell abgewandelte Carbonyl- oder Hydroxygruppe trägt und gegebenenfalls 1
bis 2 Doppelbinaungen, beispielsweise in der 2,3,5(6), 5(10) und/oder 9'11)-Position
besitzt. Als funktionell abgcwandelte Carbonylgruppen seien beispielsweise genannt:
Enoläthergruppen mit 1 - 4 C-Atomen im Ätherrest zum Beispiel Methoxy, Äthoxy, Propoxy
oder Butoxy; Alkylendioxyreste mit 2 - 6 C-Atomen im Alkylenrest wie zum Beispiel
die Äthylendioxygruppe, die 1,3-Propylendioxygruppe oder die 2,2-Dimethylpropylendioxygruppe.
eine 0-Phenylendioxygruppe. Als fuiiktionell abgewandelte Hydroxygruppen seien beispielsweise
genannt: niedere Alkoxygruppen mit 1 - 4 C-Atomen, wie beispielsweise
.Methoxy,
Äthoxy, Propoxy, Butoxy, tert. Butoxyt leicht abspaltbare Atherreste, wie zum Beispiel
Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, a-Äthoxyäthyl, Tri-p-xylyl-silyl. Bevorzugt
sind niedere Alkoxygruppen, wie zum Beispiel Methoxy und Athoxy.
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Der itest St soll die für den Rest St angegebene Bedeutung haben1
worin eine Carbonylgruppe oder eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe vorzugsweise
in der 3-l'osition enthalten ist. Als funktionell abgewandelte Hydroxygruppe seien
beispielsweise genannt: Acylgruppen mit 1 - 6 C-Atomen, zum Beispiel Formyl, Acetyl,
Propionyl, Butyryl, Pentanoyl oder iiexanoyl, vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl;
niedere Alkoxygruppen mit 1 - 4 C-Atomen analog den bei der Bedeutung des Restes
St angeführten niederen Alkoxygruppen.
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Der Rest X und der Rest R2 können gleich oder verschieden sein und
bedeuten niedere Alkylgruppen mit 1 - 4 C-Atomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl,
Butyl, Isobutyl, Propyl.
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Als bevorzugt ist der Ethylrest zu betrachten.
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Bevorzugt herstellbar sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
I a
-worin R1 und Ac die oben angegebene Bedeutung haben, R3 eine Äthyl-
oder Methyl-Gruppe und Z eine Carbonylgruppe oder geschützte Hydroxymethylengruppe
bedeutet und in 4- oder 5- und/oder 9(11)-Position Doppelbindungen eingeführt sein
können, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aus den Verbindungen der allgemeinen
Formel II a
worin R1 und R die obengenannte Bedeutung haben und 3 Z' eine geschützte Carbonylgruppe
oder eine geschützte Hydroxymethylengruppe und -- - eine gesättigte oder ungesättigte
Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung darstellen.
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Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen gemäß der allgemeinen
Formel I, worin der Rest St in 3-Position eine niedere Alicoxygruppe und in 5(6)-Stellung
eine Doppelbindung enthält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Substanzen.
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Beispielsweise gelangt man durch mikrobiologische und chemische 1,2-Dehydrierung
und mikrobiologische Hydroxylierung in 11-Stellung zu Prednisolon.
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Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine technisch wesentlich einfacher
durchführbare Methode zum Aufbau von Steroidseitenketten dar. Die bisher bekannten
Methoden (DAS 1 468 880) sind technisch nicht brauchbar, teils weil der Seitenkettenaufbau
mit schlechten Ausbeuten erfolgt, teils weil zu viele Reaktionsschritte benötigt
werden.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein 17-Ketosteroid der allgemeinen
Formel II mit einem Carbanion eines Phosphonats der allgemeinen Formel III, insbesondere
mit dem Carbanion von Estern der Phosphonoessigsäure unter den Bedingungen, welche
man üblicherweise bei Wittig-Reaktionen anwendet, zu einem 17(20)-Dehydro-steroid
der allgemeinen Formel IV kondensiert.
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Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen
von OOC bis 1000C, vorzugsweise bei 30 0C bis 800C, durchgeführt.
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Für die Reaktion geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise
Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid u.a.,
Alkohole, wie zum Beispiel tert. Butanol, Amylalkohol, Isopropanol, n-Butanol, Äthanol
u. a.
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Das Carbanion wird aus dem entsprechenden Phosphonat in einem inerten
Lösungsmittel mit einer wasserfreien Base hergestellt.
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Als wasserfreie Basen kommen insbesondere Natriumhydrid, Natriumäthylat,
Kalium-tert.-butylat, Kalium-tert.-Amylat, Natrium-tert.-amylat und Butyl-lithium
in Frage.
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Für die Reaktion geeignete Carbanionen sind insbesondere solche von
Diäthylphosphonoessigsäureestern. Ganz besonders bevorzugt ist das Carbanion des
Diathylphosphonoessigsäureäthyiesters.
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Da im Gegensatz zu dem bisher bekannten Verfahren überraschenderweise
gefunden wurde, daß bei einem Überschuß von 1,5 Äquivalenten Phosphonoessigsäureester
eine quantitative Umsetzung erfolgt, entfallen jegliche zusätzliche lteinigungsverfahren,
wie zum Beispiel chromatographieren und umkristallisierenfiir die Verbindungen der
allgemeinen Formel IV. Man erhält mit ca. 100 %iger Ausbeute die gewünschten Produkte.
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Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV zu Verbindungen
der allgemeinen Formel I erfolgt mit Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten
Lösungsmittel bei 'ltemperaturcn zwischen-400C bis+400C, vorzugsweise bei 0°C bis
10°C.
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Das Reaktionsgemisch wird mit einem Acylanhydrid versetzt und auf
Temperaturen bis zu 100°C erhitzt. Anschließend wird nach den üblichen Methoden
aufgearbeitet.
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Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe,
wie Toluol, Benzol, Dekalin, Pentan, Hexan, n-Octan, Tetralin und Äther, wie Diäthyläther,
Diisopropylather, Dibutyläther1 Glykoldimethyläther1 Tetrahydrofuran oder Dioxan
Die im Reaktionsgemisch enthaltenen Acylanhydride sind besspielsweise Anhydride
von Fettsäuren mit 1 - 6 C-Atomen und gemischte Anhydride. Bevorzugt seien genannt
Formylacetat, Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid.
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Die Carbonylschutzgruppen werden im sauren Milieu abgespalten, und
man erhält - gegebenenfalls unter Verschiebung der vorhandenen Doppelbindungen in
bekannter Weise - die entsprechenden Keto-Verbindungen.
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Ebenso werden die leicht abspaltbaren Ätherreste, wie zum Beispiel
Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Tri-p-xylylsilyl und α-Äthoxyäthyl im
sauren Milieu abgespalten und unter den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen
die entsprechenden Acyloxyverbindungen isoliert.
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Ein technischer Fortschritt ist nicht nur durch die Verringerung der
Reaktionsstufen zu dem gewünschten Endprodukt gegeben, sondern auch dadurch, daß
das Endprodukt in nahezu quantitativer Ausbeute isoliert werden kann.
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Beispiel 1 a) 5,38 g NaH (100 %zig) werden in 225 ml absolutem Dimethoxyäthan
suspendiert uiid auf 5 - 100C abgekühlt. Zu dieser Suspension wird innerhalb von
30 Minuten eine Lösung von 50,24 g Carboäthoxymethyldiäthyl-phosphonat in 90 ml
Dimethoxyäthan zugetropft. Ohne weitere Kühlung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur
nachgerührt und die klare Lösung auf 60 - 650C erhitzt.
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Man fügt 44,82 g 3-Methoxy-3,5-androstadien-17-on (hergestellt nach
Ber. d. Dtsch. Chem. Ges. 71, 1766 (1938)) hinzu und erhitzt 20 Stunden auf 70 C.
Die Reaktionslösung wird abgekühlt und in 3 Liter Eis-Wasser-Sochsalz eingerührt,
das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 500C getrocknet.
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Nan erhält 54,85 g 3-Methoxy-3,5,17(20)E/Z-pregnatrien-21-säureäthylester
als Rohprodukt.
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Durch Chromatographie und Kristallisation erhält man 17(20)E-3-Methoxy-3,5,17(20)-pregnatrien-21-säureäthyl
ester vom Schmelzpunkt 125 - 1280C und 17(20)Z-3-Methoxy-3,5,17(20)-pregnatrien-21-säureäthylester
vom Schmelzpunkt 90 - 93 C.
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b) Zu der auf 100 / -150C abgekühlten Lösung von 54,5 g 17(20)E/Z-3-Methoxy-3,5,17(20)-pregnatrien-21-säureäthylester
in 60 ml absolutem Toluol tropft man unter Rühren 318 ml einer 20 %igen Lösung von
Diisobutylalwniniumhydrid in Toluol innerhalb von 30 Minuten. Nach weiteren 30 Minuten
bei -100C werden vorsichtig innerhalb von 20 Minuten 217 ml Acetanhydrid zugegeben
und für 2 Stunden auf 60 - 650C erhitzt. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt
und t50 ml 50 %ige wässrige Essigsäure so zugetropft, daß die Temperatur 60°C nicht
übersteigt. Nach weiteren 4 Stunden bei 600C wird mit 2 Liter Essigester verdünnt,
mit Wasser neutralgewaschen und nach dem Trocknen das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
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Man erhält 48,7 g 17(20)E/Z-21-Acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on als
Rohprodukt. Durch Kristallisation erhält man das reine 17(20)E-21-Acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on
vom Schmelzpunkt 104 - 1060C (Diisopropyläther).
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B e i s p i e l 2 23 g 3ß-Athoxy-5-androsten-17-on werden nach Beispiel
1 mit 1,5 Äquivalenten Carboäthoxymethyl-diäthylphosphonat in Dimethoxyäthan umgesetzt.
Man erhält 27,65 g 17(20)E/Z-3ß-Äthoxy-5,17(20)-pregnadien-21-säure-äthylester.
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Durch Kristallisation erhält man den reinen 17(20)E-3ß-Äthoxy-5,17(20)-pregnadien-21-säureäthylester
vom Schmelzpunkt 95 -97°C (Äthanol).
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Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung mit Diisobutylaluminiumhydrid
und Acetanhydrid in 92 %iger Ausbeute das 21-Acetoxy-3ß-äthoxy-5,17(20)E/Z-pregnadien
vom Schmelzpunkt 76 - 770C (Nethanol).