DE2558077B2 - Verfahren zur herstellung von 17(20)-dehydro-steroidderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 17(20)-dehydro-steroidderivaten

Info

Publication number
DE2558077B2
DE2558077B2 DE19752558077 DE2558077A DE2558077B2 DE 2558077 B2 DE2558077 B2 DE 2558077B2 DE 19752558077 DE19752558077 DE 19752558077 DE 2558077 A DE2558077 A DE 2558077A DE 2558077 B2 DE2558077 B2 DE 2558077B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
general formula
preparation
groups
dehydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19752558077
Other languages
English (en)
Other versions
DE2558077C3 (de
DE2558077A1 (de
Inventor
Ulrich Dr.; Haffer Gregor Dr.; Neef Günter Dr.; Sauer Gerhard Dr.; Wiechert Rudolf Prof. Dr.; 1000 Berlin Eder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19752558077 priority Critical patent/DE2558077C3/de
Publication of DE2558077A1 publication Critical patent/DE2558077A1/de
Publication of DE2558077B2 publication Critical patent/DE2558077B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2558077C3 publication Critical patent/DE2558077C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

(Π)
30
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
St* den Rest des ABC-Ringes eines Steroids, der 1 bis 2 strukturell mögliche Doppelbindungen und eine geschützte Carbonyl- oder geschützte Hydroxygruppe enthält, bedeutet,
mit einem Überschuß von 1,5 Äquivalenten eines Carbanions eines Phosphonats der allgemeinen Formel III
15
(R2O)2P-CH-COOX
(III)
R2 und X eine niedere Alkylgruppe darstellen, kondensiert zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV
CO-OX
(IV)
45
55
R1, X und ST*
die oben angegebene Bedeutung haben und diese anschließend mit Diisobutylaluminiumhydrid und niederen Carbonsäureanhydriden zu Verbindungen der allgemeinen Formel 1 umsetzt.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 17(20)-Dehydro-steroid-derivaten der allgemeinen Formel I
worin
R' eine niedere Alkylgruppe,
Ac eine niedere Alkanoylgruppe und
St den Rest des ABC-Ringes eines Steroids, der 1 bis 2 strukturell mögliche Doppelbindungen und eine Carbonylgruppe oder geschützte Hydroxygruppe enthält, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
(U)
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
St* den Rest des ABC-Ringes eines Steroids, der 1 bis 2 strukturell mögliche Doppelbindungen und eine geschützte Carbonyl- oder geschützte Hydroxygruppe enthält, bedeutet,
mit einem Überschuß von 1,5 Äquivalenten eines Carbanions eines Phosphats der allgemeinen Formel III
Il *
VR2O)2P— CH- COOX
(III)
worin
R2 und X eine niedere Alkylgruppe darstellen, kondensiert zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV
CO-OX
(IV)
worin
R1, X und St* die oben angegebene Bedeutung haben und diese anschließend mit Diisobutylaluminiumhydrid und niederen Carbonsäureanhydriden zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzt.
Als niedere Alkylgruppen R1 kommen Alkylgruppen mit 1 —4 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Butyl, Isobutyl, Propyl. Bevorzugt genannt seien Methyl- und Äthylgruppen.
Unter einer niederen Alkanoylgruppe Ac sollen Reste mit 1—6 C-Atomen verstanden werden, wie zum Beispiel die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Bulyryl-, Pentanoyl- und Hexanoylgruppe. Als bevorzugte Gruppe kann der Formyl- Acetyl- und Propionylrest betrachtet werden.
Unter einem Rest Sl* soll der Rest eines ABC-Ringes eines östran- oder Androstangerüsts verstanden werden, welches vorzugsweise in der 3-Position eine funktionell abgewandelte Carbonyl- oder Hydroxygruppe trägt und gegebenenfalls 1 bis 2 Doppelbindungen, beispielsweise in der 2, 3, 5(6)-, 5(10)- und /oder 9(11)-Position besitzt. Als funktionell abgewandelte Carbonylgruppen seien beispielsweise genannt: Enoläthergruppen mit 1 —4 C-Atomen im Ätherrest, zum Beispiel Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy, Alkylendioxyreste mit 2-6 C-Atomen im Alkylrest, wie zum Beispiel die Äthylendioxygruppe, die 1,3-Propylendioxygruppe oder die 2,2-Dimethylpropylendioxygruppe; eine O-Phenyldioxygruppe. Als funktionell abgewandelte Hydroxygruppe seien beispielsweise genannt: is niedere Alkoxygruppen mit 1 —4 C-Atomen, wie beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, tert.-Butoxy, leicht abspaltbare Ätherreste, wie zum Beispiel Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, α-Äthoxyäthyl, Tri-p-xyly!-silyl. Bevorzugt sind niedere Alkoxygruppen, wie zum Beispiel Methoxy und Äthoxy.
Der Rest St soll die für den Rest St* angegebene Bedeutung haben, worin eine Carbonylgruppe oder eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe vorzugsweise in der 3-Position enthalten ist. Als funktionell abgewandelte Hydroxygruppe seien beispielsweise genannt: Acylgruppen mit 1—6 C-Atomen, zum Beispiel Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl oder Hexanoyl, vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl; niedere Alkoxygruppen mit 1 —4 C-Atomen analog den bei der Bedeutung des Restes St* angeführten niederen Alkoxygruppen.
Der Rest X und der Rest R2 können gleich oder verschieden sein und bedeuten niedere Alkylgruppen mit 1 —4 C-Atomen wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Butyl, lsobutyl, Propyl. Als bevorzugt ist der Äthylrest zu betrachten.
Bevorzugt herstellbar sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
OAc
(Ia)
40
45
worin Ri und Ac die oben angegebene Bedeutung haben,
R3 eine Äthyl- oder Methyl-Gruppe und
Z eine Carbonylgruppe oder geschützte Hy-
droxymethylengruppe bedeutet und in 4- oder 5- und/oder 9{11)-Position Doppelbindüngen eingeführt sein können, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aus den Verbindungen der allgemeinen Formel Ha
(Ha)
Ri und Rj die obengenannte Bedeutung haben und
Z' eine geschützte Carbonylgruppe oder eine
geschützte Hydroxymethylengruppe und L=z eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung darstellen.
Die Erfindung betrifft ferner die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I, worin der Rest St in 3-Position eine niedere Alkoxygruppe und in 5(6)-Stellung eine Doppelbindung enthält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Substanzen. Beispielsweise gelangt man durch mikrobiologische und chemische 1,2-Dehydrierung und mikrobiologische Hydroxylierung in 11-Stellung zu Prednisolon.
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine technisch wesentlich einfpcher durchführbare Methode zum Aufbau von Steroidseitenketten dar. Die bisher bekannten Methoden (DAS 14 68 880) sind technisch nicht brauchbar, teils weil der Seitenkettenaufbau mit schlechten Ausbeuten erfolgt, teils weil zu viele Reaktionsschritte benötigt werden.
Nach deni erfindungsgemäßen Verfahren wird ein !7-Ketosteroid der allgemeinen Formel Il mit einem Carbanion eines Phosphonats der allgemeinen Formel III, insbesondere mit dem Carbanion vor Estern der Phosphoness-gsäure unter den Bedingungen, welche man üblicherweise bei Wittig-Reaktionen anwendet, zu einem 17(20)-Dehydro-steroid der aligemeinen Formel IV kondensiert. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 00C bis 1000C, vorzugsweise bei 3O0C bis 80° C, durchgeführt.
Für die Reaktion geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid u. a., Alkohole, wie zum Beispiel tert.-Butanol, Amylalkohol, Isopropanol, n-Butanol, Äthanol und andere.
Das Carbanion wird aus dem entsprechenden Phosphat in einem inerten Lösungsmittel mit einer wasserfreien Base hergestellt.
Als wasserfreie Basen kommen insbesondere Natriumhydrid, Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat, Kaliumtert.-Amylat, Natrium-tert.-amylat und Butyl-lithium in Frage.
Für die Reaktion geeigneter Carbanionen sind insbesondere solche von Diäthylphosphonessigsäureestern. Ganz besonders bevorzugt ist das Carbanion des Diäthylphosphonessigsäureäthylesters.
Da im Gegensatz zu dem bisher bekannten Verfahren überraschenderweise gefunden wurde, daß bei einem Überschuß von 1,5 Äquivalenten Phosphonessigsäureester eine quantitative Umsetzung erfolgt, entfallen jegliche zusätzliche Reinigungsverfahren, wie zum Beispiel Chromatographieren und Umkristallisieren, für die Verbindung der allgemeinen Formel IV. Man erhält mit ca. 100%iger Ausbeute die gewünschten Produkte.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV zu Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt mit Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -4O0C bis + 400C, vorzugsweise bei 00C bis 100C. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Acylanhydrid versetzt und auf Temperaturen bis zu 1000C erhitzt. Anschließend wird nach den üblichen Methoden aufgearbeitet.
Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Benzol, Dekalin, Pentan, Hexan, n-Octan, Tetralin und Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Glykoldi-
methyläther,Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die im Reaktionsgemisch enthaltenen Acylanhydride sind beispielsweise Anhydride von Fettsäuren mit 1 —6 C-Atomen und gemischte Anhydride. Bevorzugt seien genannte Formylacetat, Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid.
Die Carbonylschutzgruppen werden im sauren Milieu abgespalten, und man erhält — gegebenenfalls unter Verschiebung der vorhandenen Doppelbindungen in bekannter Weise — die entsprechenden Keto-Verbin- ι ο düngen.
Ebenso v/erden die leicht abspaltbaren Ätherreste, wie zum Beispiel Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Tri-p-xylylsilyl und a-Äthoxyäthyl im sauren Milieu abgespalten und unter den oben beschriebenen is Reaktionsbedingungen die entsprechenden Acyloxyverbindungen isoliert.
Ein technischer Fortschritt ist nicht nur durch die Verringerung der Reaktionsstufen zu dem gewünschten Endprodukt gegeben, sondern auch dadurch, daß das Endprodukt in nahezu quantitativer Ausbeute isoliert werden kann.
Beispiel 1
a) 5,38 g NaH (100%ig) werden in 225 ml absolutem Dimethoxyäthan suspendiert und auf 5—100C abgekühlt. Zu dieser Suspension wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 50,24 g Carboäthoxymethyldiäthyl-pho5phat in 90 ml Dimethoxyäthan zugetropft. Ohne weitere Kühlung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und die klare Lösung auf 60—65° C erhitzt.
Man fügt 44,82 g 3-Methoxy-3,5-androstadien-17-on (hergestellt nach Ber. d. Dtsch. Chem. Ges. 71, 1766 [1938]) hinzu und erhitzt 20 Stunden auf 70°C. XS Die Reaktionslösung wird abgekühlt und in 3 Liter Eis-Wasser-Kochsalz eingerührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 5O0C getrocknet.
Man erhält 54,85 g 3-Methoxy-3,5,i;r(20)E/Z-pregnatrien-21-säureäthylester als Rohprodukt.
Durch Chromatographie und Kristallisieren erhält man 17(20)E-3-Methoxy-3,5,17(20)-pregnatrien-21-säureäthylester vom Schmelzpunkt 125- 128'C und 17(20)Z-3-Methoxy3,5,17(20)-pregnatrien-21 säureäthylester vom Schmelzpunkt 90-93°C.
b) Zu der auf - 10°/- 150C abgekühlten Lösui.g von 54,5 g 17(20)E/Z-3-Methoxy-3,5,l7(20)-pregnatrien-21-säureäthylester in 60 ml absolutem Toluol tropft man unter Rühren 318 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutyialumin'umhydrid in Toluol innerhalb von 30 Minuten. Nach weiteren 30 Minuten bei -10°C werden vorsichtig innerhalb von 20 Minuten 217 ml Acetanhydrid zugegeben und für 2 Stunden auf 60—65°C erhitzt. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 150 ml 50%ige wäßrige Essigsäure so zugetropft, daß die Temperatur 60°C nicht übersteigt. Nach weiteren 4 Stunden bei 6O0C wird mit 2 Liter Essigester verdünnt, mit Wasser neutralgewaschen und nach dem Trocknen das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Man erhält 48,7 g 17(20)E/Z-21-Acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on als Rohprodukt. Durch Kristallisation erhält man das reine 17(20)E-21-Acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on vom Schmelzpunkt 104 — 106° C (Diisopropyläther).
Beispiel 2
g 3 j3-Äthoxy-5-androsten-17-on werden nach Beispiel 1 mit 1,5 Äquivalenten Carboäthoxymethyldiäthylphosphat in Dimethoxyäthan umgesetzt. Man erhält 27,65 g 17(20)E/Z-3/3-Äthoxy-5,17(20)-pregnadien-21 -säure-äthylester.
Durch Kristallisation erhält man den reinen 17(2O)E-
/?-Äthoxy-5,17(20)-pregnadien-21 -säureäthylester
vom Schmelzpunkt 95-97°C (Äthanol).
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung mit Diisobutylaluminiumhydrid und Acetanhydrid in 92%iger Ausbeute das 2l-Acetoxy-3/J-äthoxy-5,17(20)E/Z-pregnadien vom Schmelzpunkt 76—77°C (Methanol).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 17(20)-Dehydrosteroid-derivaten der allgemeinen Formel
    (D
    R1 eine niedere Alkylgruppe,
    Ac eine niedere Alkanoylgruppe und
    St den Rest des ABC-Ringes eines Steroids, der 1 bis 2 strukturell mögliche Doppelbindungen und eine Carbonylgruppe oder geschützte Hydroxygruppe enthält, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
DE19752558077 1975-12-19 1975-12-19 Verfahren zur Herstellung von 17(20)-Dehydro-steroidderivaten Expired DE2558077C3 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752558077 DE2558077C3 (de) 1975-12-19 1975-12-19 Verfahren zur Herstellung von 17(20)-Dehydro-steroidderivaten

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752558077 DE2558077C3 (de) 1975-12-19 1975-12-19 Verfahren zur Herstellung von 17(20)-Dehydro-steroidderivaten

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2558077A1 DE2558077A1 (de) 1977-06-30
DE2558077B2 true DE2558077B2 (de) 1977-10-20
DE2558077C3 DE2558077C3 (de) 1978-06-15

Family

ID=5965326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19752558077 Expired DE2558077C3 (de) 1975-12-19 1975-12-19 Verfahren zur Herstellung von 17(20)-Dehydro-steroidderivaten

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE2558077C3 (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT373901B (de) * 1980-05-16 1984-03-12 Henkel Kgaa Verfahren zur partiellen reduktion von delta 4,17 (20)- sowie gegebenenfalls weitere doppelbindungen in 1- und/oder 9(11)-stellung aufweisenden c 21 -steroidcarbonsaeuren und ihren estern

Also Published As

Publication number Publication date
DE2558077C3 (de) 1978-06-15
DE2558077A1 (de) 1977-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2932925C2 (de)
US2752366A (en) Carbonyloxysteroids
DE2558077C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 17(20)-Dehydro-steroidderivaten
DE1222920B (de) Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung durch einen sauerstoffhaltigen Substituenten substituierten 19-Methylenderivaten der Androstanreihe
EP0003519A1 (de) Neue in 17-Position substituierte Steroide der Pregnanreihe, ihre Herstellung und Verwendung
CH620451A5 (de)
DE1949793A1 (de) Neue Indanderivate und deren Herstellung
DE4239945C2 (de) 14 alpha, 15 alpha-Methylensteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung
US2304837A (en) Hydroxy pregnane derivatives and preparation of same
DE1568502C3 (de) 3-Cyanmethylen-androstene und -östrene und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2704130C2 (de)
DE4244976C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 17beta-Hydroxy-5alpha-androstan-3-on-Derivaten
DE3027908A1 (de) 16 (beta) -ethylsteroide, diese enthaltende praeparate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2211817C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Dinorcholestan-Derivaten und dazu eingesetzte Verbindungen
CH626095A5 (de)
DE964677C (de) Verfahren zur Herstellung von Allopregnanen
DE1618437C3 (de) Verfahren zur Herstellung von (Androst-17 beta-yl)- alpha-pyronen
DE961536C (de) Verfahren zur Herstellung von 20-Keto-21-formylsteroiden der Pregnanreihe
DE1238021B (de) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Pregnanreihe
DE1264441B (de) Verfahren zur Herstellung von 17alpha-AEthinyl-delta 5(10-19-nor-androsten-17beta-ol-3-on und 17alpha-AEthynil-19-nor-testosteron sowie dessen Estern
DE962434C (de) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Steroidreihe
DE2640490A1 (de) 11 beta-(alpha-alkoxybenzyloxy)- 3,20-diketopregnene, verfahren zur herstellung von 11 beta-(alpha-alkoxy)-steroiden und arzneimittel mit antiphlogistischer wirkung
DE955145C (de) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Androstanreihe
DE2137557C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Acyloxy Delta 4 androstenen bzw ostrenen
DE1195747B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 16-Methylen-testosteron-derivate

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8330 Complete disclaimer