HU183021B - Process for producing 4-androstene-3,17-dione derivatives - Google Patents

Process for producing 4-androstene-3,17-dione derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU183021B
HU183021B HU76SCHE587A HUSC000587A HU183021B HU 183021 B HU183021 B HU 183021B HU 76SCHE587 A HU76SCHE587 A HU 76SCHE587A HU SC000587 A HUSC000587 A HU SC000587A HU 183021 B HU183021 B HU 183021B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
androstene
formula
dione
derivatives
dione derivatives
Prior art date
Application number
HU76SCHE587A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Alfred Weber
Mario Kennecke
Rudolf Mueller
Ulrich Eder
Rudolf Wiechert
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU183021B publication Critical patent/HU183021B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0025—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/005—3 membered carbocyclic rings in position 12
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00—Preparation of steroids
    • C12P33/005—Degradation of the lateral chains at position 17
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/83—Arthrobacter
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/832—Bacillus
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/84—Brevibacterium
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/863—Mycobacterium
    • Y10S435/866—Mycobacterium smegmatis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/872—Nocardia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/886—Streptomyces

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Λ találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű
4-androsztén-3.l 7-dion-származékok előállítására, ahol X 1,2-metilén-esoportot vagy valamely 1- vagy 2-helyzetben kapcsolódó metilcsoportot jelent.
A találmány értelmében úgy járunk el. hogy valamely (II) általános képletű szterin-származékot - ahol X a fenti jelentésű, a......kötés egyes vagy kettős kötést jelent és Rj valamely szterin 8-10 szénatomos szénhidrogéncsoportját jelenti - Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 mikroorganizmus-kultúrával fermentálunk
Valamely 8 10 szénatomos R| szénhidrogéncsoporton olyan csoportot kell érteni, ahogyan az a természetben előforduló zoo- vagy fitoszterinek. például a koleszterin, sztigmaszterin, kampeszterin, brasszikaszterin vagy a szitoszterinek adott esetben hidrogénezett oldalláncában előfordul. .
Alkalmas (11) általános képletű szterin-származékok például a (Ila) általános képlettel jellemezhető vegyületek, ahol X és......a fenti jelentésű és Rj hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazhatunk például olyan szterineket, amelyekben az X szubsztituens ία-metilcsoportot, 10-metilcsopoitot, la,2a-metiléncsoportot vagy 1 /3,2/?-metiléncsoportot jelent. Alkalmas kiindulási anyag például az la-metil-4-kolesztén-3-on, az 10-metil4-kolesztén-3-on. l«,2«-metilén-4.6-kolesztadién-3on. la-metil-4-sztigmasztén-3-on, la,2a-metílén-4-sztigmasztén-3-on. 1α.2αmetilén4,6-sztigmasztadién-3on vagy a megfelelő szitoszterin-származékok.
Ismert, hogy számos mikroorganizmus (így például az Arthrobacter, Brevibacterium, Microbacterium, Protarnino bacter, Bacillus, Norcardia, Streptomyces és különösen a Mycobacterium genus-hoz tartozó mikroorganizmus) természetéből adódóan képes a zoo- és fitoszterinek széndioxidra és vízre való lebontására, és ennek a lebontásnak a során 4-androsztén-3,17-dion és 1,4androsztadién-3,17-dion közbenső termék képződik.
Ismert továbbá, hogy inhibitor adalékanyagok vagy mikroorganizmusok mutánsainak segítségével lehetőség van arra, hogy a szterinek lebontását úgy irányítsák, hogy elkerüljék a képződött 4-androsztén-3,l 7-dion vagy 1,4-androsztadién-3,l 7-dion lebomlását (1 543 269 és 1 593 327 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat és a 3 684 657 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A szakember számára is meglepő, hogy az ismert körülmények között a (II) általános képletű szterinszármazékok oldalláncai is lebomlanak, minthogy ismert az, hogy a szterinek oldalláncának lebontását egy nagyon összetett enzimrendszer befolyásolja, és nem volt előre várható, hogy a természetben előforduló szteroidok oldalláncának lebontását befolyásoló összes enzim rendelkezik azzal a képességgel, hogy a természetben elő nem forduló (II) általános képletű szterin-származékok oldalláncának lebontását is befolyásolja. Ezen túlmenően az sem volt előre várható, hogy az 1,4-androsztadién3,17-dion és a 4-androsztén-3,l7-dion lebontását böfolyásoló enzimrendszer nem képes az (I) általános képletű androsztén-3,17-dion-származékok lebontására.
A Δ6-kettős kötést tartalmazó (II) általános képletű szterin-szánnazékok fermentatív reakciója során ez a kötés meglepő módon hidrogéneződik.
Eltekintve attól, hogy más kiindulási anyagokat alkal2 mázunk és a reakciót inhibitorok távollétében valósítjuk meg. a találmány szerinti eljárás ugyanolyan fermentációs körülmények között valósítjuk meg. mint amilyen körülményeket a szterinek ismert mikrobiológiai oldallándebontó reakcióinak esetén is alkalmazunk.
Az irodalom számos törzset ismertet szteroidok 17alkil-oldalláncának lebontására. Az ilyen mikroorganizmusokról részletes ismertetést ad W. Charney és H. L. Herzog Microbiological Transformation of Steroids. Academic Press.. New York, és London című munkája. Az eljárásban előnyösen használható a Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 törzs.
A Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 törzset a 3 759 791 sz. amerikai szabadalmi leírás ismerteti; a törzset az A.R.S. Culture Collection Investigations Fermentation Laboratory, 1815 N. University Ave, Peoria, 111. 61604 intézettől szereztük be. E törzsek kiterjedt irodalommal rendelkeznek és alkalmasak például koleszt-5-én-30-ol. (24R)-metil-koleszt-5-én-3(3-ol, sztigmaszt-5-én-3/3-ol. sztigmaszt4-én-3-on, sztigmasz.ta5,22-dién-3/?-ol. sztigmaszta-4,22-dién-3-on és hasonló szteroidok androszt-4-én-3.17-dionná történő átalakítására.
A fentiekben említett további törzsek ugyancsak bárki számára hozzáférhetők a megfelelő törzsgyűjteményekből.
A mikroorganizmusokat az ilyen mikroorganizmusok esetében szokásos körülmények között, valamely alkalmas táptalajban, levegőztetett, szubmersz kultúrákban tenyésztjük. Ezután hozzáadjuka kultúrához aszubsztrátumot (valamely alkalmas oldószerben , feloldva vagy előnyösen emulgeált alakban), és addig fermentáljuk, amíg maximális szubsztrátum átalakulást nem értünkéi.
A szubsztrátum alkalmas oldószerei például a metanol, etanol, glikolmonometiléter, dimetilformamid vagy dimetilszulfoxid. A szubsztrátum emulgeálását például úgy valósíthatjuk meg, hogy a szubsztrátumot mikronizált alakban vagy valamely vízzel elegyedő oldószerben (így metanolban, etanolban, acetonban, glikolmonometiléterben,dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban) feloldva, erős keverés közben az emulgeálás általánosan alkalmazott segédanyagait tartalmazó (előnyösen mésztelcnített) vízbe adagoljuk. Az emulgeálás segédanyagai nem ionos emulgeátorok, így például etilénoxidadduktuniok vagy poliglíkolok zsírsavészterei. Az alkalmas emulgeátorok példáiként megnevezzük a kereskedelemben Tegin, Tagat, Tween és Span névvel kapható nedvesítőszereket.
A szubsztrátum optimális koncentrációja, beadagolásának ideje és a fermentáció tartama az alkalmazott szubsztrátum szerkezetétől és a felhasznált mikroorganizmus fajtájától függ. Ezeket az értékeket, ahogyan ez a szteroidok mikrobiológia átalakításának esetében általában szükséges, az egyes esetekben a szakember által jól ismert előkísérletekkel kell meghatározni.
A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű 4-androsztén-3,17-dion-származékokat farmakológiailag hatásos szteroidok előállítására használhatjuk kiindulási anyagokként.
Így például a 4-androsztén-3,l 7-dion-származékok 17-ketocsoportját adott esetben a 3-oxo-csoport ketállá történő átalakítása után redukálhatjuk, vagy valamely (IV) általános képletű szerves fém-vegyülettel reagáltathatjuk - ahol R4 valamely rövidszénláncú telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoportot jelent és Me valamely
183 021 alkálifématomot vagy magnéziumhalogenidcsoportot képvisel így az adott esetben jelenlévő ketálcsoport lehasítása után a (III) általános képletű 17 (?-hidroxi-4androsztén-3-on-származékokat kapjuk, ahol X a fenti jelentésű és Ra jelentése megegyezik R4 jelentésével vagy jelenthet még hidrogénatomot is.
R, jelentésében rövidszénláncú telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoporton előnyösen metil-, etil-, vinilvagy etinilcsoportot kell érteni.
Az (1) általános képletű 4-androsztén-3,17-dion-szárnrazékok 17-ketocsoportjának redukcióját a szakember számára ismert eljárásokkal végezzük [lásd például Fried, John: Organic Reactions in Steroid Chemistry, van Nostrand Reinhold Comp., New York, 1. kötet 61. oldal (1972)]. Így például ezeket a vegyületeket ketállá tör- 15 ténő átalakítás után nátriumbórhidriddel vagy lítiumalumíniumhidriddel reagáltatjuk, és a ketálcsoport elbontása után a megfelelő (III) általános képietű 17(3-hidroxi4-androsztén-3-on-származékokat kapjuk, amelyek ismert módon anabolikus és/vagy androgén hatásúak. 20
Ugyanígy ismertek módszerek a 17-ketocsoport alkiiezésére [lásd például Fried, John: Organic Reactions is Steroid Chemistry, van No trand Reinhold Comp., New York, 2. kötet 53. oldal (1972)]. így az (1) általános képletű 4-androsztén-3,17-dion-származékokat adott eset- 25 ben a 3-oxocsoport ketálcsoporttá történő átalakítása után például alkilmagnéziumhalogenidekkel, vinillítiummal vagy alkálifémacetilidekkel reagáltathatjuk, és az adott esetben jelenlevő ketálcsoporíok lehasítása után a (III) általános képletű 17aR-17|3-hidroxi-4-androsztén- 30 3-on-származékokat kapjuk, amelyek ismerten farmakológiailag hatásos anyagok vagy farmakologiailag hatásos szteroidok előállítására használhatók kiindulási anyagokként.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagok- 35 ként alkalmazott (II) általános képletű szterin származékokat a megfelelő szterinekből állíthatjuk elő olyan módszerek segítségével, amelyeket a megfelelő 1- és/vagy 2-heIyzetben levő szubsztituensek szteroidokba történő bevitelére általánosan alkalmaznak. 40
A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg.
A) Oldallánc mikrobiológiai lebontása
1. példa literes Erlenmeyer lombikban levő, 500 ml térfogatú . steril táptalajt, amely 1 % élesztőextraktumot, 0,45% dinátriumhidrogénfoszfátot, 0,34% káliumdi-50 hídrogénfoszfátot és 0,2 % Tween 80 emulgeátort tartalmaz, és amelynek pH-értékét 6,7-re állítottuk, a Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 törzs száraz kultúrájának szuszpenziójával beoltunk, és három napon át rázzuk 30 °C hőmérsékleten, percenként 190 fordulattal. 55 darab, Erlenmeyer-Iombikban levő 100-100 ml steril táptalajt, amely 2,0% kukoricalevárt, 0,3% diammóniumhidrogénfoszfátot és 0,25 % Tween 80 emulgeátort tartalmaz, és amelynek pH-értékét 6 5-re állítottuk be, beoltunk a Mycobacterium spec. tenyész- o0 kultúrájának 5-5 ml-ével és 24 órán át rázzuk 30 °C hőmérsékleten, percenként 220 fordulattal.
Ezután mindegyik kultúrához hozzáadunk 100 mg, ml dimetilformamidban oldott la,2a-metilén-4,6koiesztadién-3-ont, és további 96 órán át fermentáljuk 30 °C hőmérsékleten.
Az egyesített kultúrákat elilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot vákuumban bepároljuk, a maradékot kovasav oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, és így diizopropiléterböl való átkristályosítás után 0,9 g lo,2a-metiIén-4-androsztén-3,i7-díont kapunk, amelynek olvadáspontja 155 °C.
A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő.
a) Ili g 3(3-hidioxi-5-kolesztént 2,2 liter toluol és ül ml ciklohexán elegyében az elegy forráspontjára melegítünk, hozzácsöpögtetjük 55,5 g alumíniumizopropilát 666 ml toluollal készített oldatát, majd 90 percen át tovább melegítjük lassú ledesztilláiás közben. A lehűlt reakcióelegyet éterrel felhígítjuk. Híg kénsavval és vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot vízgőzdesztillációnak vetjük alá, és a metilénkloriddal végzett extrakcióval kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. Metanolból való átkristályosítással 70 g 4-kolesztén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 7980,5 °C.
b) 60 g 4-kolesztén-3-ont feloldunk 2 liter éter és 1 ml, brómhidrogénsavat tartalmazó 37 %-os ecetsav elegyében, keverés közben hozzáadjuk 52,4 g bróm 300 ml ecetsavval készített oldatát, és a reakcióelegyet 15 percen át keverjük. Ezután további kis mennyiségű éterrel felhígítjuk, és egymást követően vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. Szárítás és bepárlás után 90 g nyers 2,ő-dibróm-4-kolesztén-3-öíit kapunk olajszerű anyag alakjában.
c) 90 g nyers 2,6-dibróm-4-ko!esztcn-3-ont 20 órán át keverünk 100 °C hőmérsékleten 900 ml dimetilformasnídban 36,9 lítiumkarbonáttal és 43,3 g lítiunibronűddal. Ezután jeges vízbe keveijük, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és metilénkloridban felvesszükSzárítás és bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így 42 g 1,4,fi-kolesztatrién-3-ont kapunk clajszerű anyag alakjában.
d) 31,9 g trimetilszulfoxóniumjodidot 2 órán át keverünk szobahőmérsékleten 1 liter dimetifszuffcxidban 5,6 g elporított nátriumhidriddel. Ezt az oldatot azután 40 g, 200 ml abszolút tetrahidrofuránban oldott 1,4,6-kolesztatrién-3-onhoz adjuk, és a reakcióelegyet 24 órán át keveijük szobahőmérsékleten. Ezután ecetsavat tartalmazó jeges vizbe keveijük, a kivált olajszerű anyagról dekantáljuk, és ezt éterben felvesszük. Szárítás és bepárlás után kromatográfiásan tisztítjuk, majd metanolból átkristályositjuk a terméket. így 10,5 g 1α,2αinetilén-4,6-kolesztadién-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 68-69 °C.
5. példa darab Erlenmeyer-Iombikban az 1. példa szerinti körülmények között 1OO—1O0 mg la-metil-4-kolesztén3-ont a Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 törzs kultúrájával reagáltatunk és feldolgozzuk. Így la-metil-4androsztén-3,17-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 134-137°C.
A kiindulási anyagként alkalmazott la-metil-4-kolesztén-3-on ismert [C. A. 61., 8367 (1964)].
B) A 4-androsztén-3,17-dion-származékok további átalakítása
-3183 021
I. példa
3,2 g la,2a-metilén4-androsztén-3,17-diont 50 ml abszolút etanolban feloldunk, 0 °C-ra hűtjük, és részletekben összekeverjük 0,5 g nátriumbórhidriddel. A reakcióelegyet 3 órán át reagáltatjuk jeges hűtés közben, majd 50 ml félig telített nátriumdihidrogénfoszfátoldatba belekeverjük, a kivált terméket leszűrjük és vizzel kimossuk. Etanolból végzett átkristályosítás után 1,95 g 17/3-hidroxi-la,2a-metilén4-androsztén-3-ont kapunk. ezt szobahőmérsékleten ecetsavanhidrid-piridin eleggyel acetilezve 17(3-acetoxi-la,2a-metilén-4,6-androsztén-3-ont kapunk, amely erős anabolikus hatású vegyület [Arzneim. Forschung 15., 1168.(1965)].
IL példa la-Metil-4-androsztén-3,17-diont az I. példa szerinti módon alakítunk erősen anabolikus hatású 17/?-acetoxila-metil-4-androsztén-3-onná [Arzneim. Forschung 15., 1168.(1965)].

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONT
    Eljárás az (I) általános képletű 4-androsztén-3,1710 dion-származékok előállítására - ahol
    X 1,2-metilén-csoportot vagy 1- vagy 2-helyzetben kapcsolódó metil-csoportot jelent azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű szterin-származékot - ahol X a fenti jelentésű,.....
    15 egyes vagy kettős kötést jelöl és Rt valamely szterirf 8 10 szénatomos szénhidrogéncsoportját jelenti - valamely, a Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 mikroorganizmus-kultúrával fermentálunk.
HU76SCHE587A 1975-12-19 1976-12-17 Process for producing 4-androstene-3,17-dione derivatives HU183021B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2558090A DE2558090C2 (de) 1975-12-19 1975-12-19 Verfahren zur Herstellung von 4-Androsten-3,17-dion-Derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183021B true HU183021B (en) 1984-04-28

Family

ID=5965332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU76SCHE587A HU183021B (en) 1975-12-19 1976-12-17 Process for producing 4-androstene-3,17-dione derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4100026A (hu)
JP (1) JPS5294495A (hu)
AT (1) AT367094B (hu)
BE (1) BE849559A (hu)
CH (1) CH625554A5 (hu)
CS (1) CS187347B2 (hu)
DD (2) DD134107A5 (hu)
DE (1) DE2558090C2 (hu)
DK (1) DK139269C (hu)
FR (1) FR2335524A1 (hu)
GB (1) GB1571912A (hu)
HU (1) HU183021B (hu)
IE (1) IE44516B1 (hu)
NL (1) NL7614036A (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4212940A (en) * 1978-12-19 1980-07-15 Schering Aktiengesellschaft Process for the preparation of 21-hydroxy-20-methylpregnane derivatives
WO1999007381A1 (en) * 1997-08-11 1999-02-18 Weider Nutrition International, Inc. Compositions and treatments to reduce side effects of administration of androgenic testosterone precursors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1092145A (en) * 1964-06-02 1967-11-22 Noda Inst For Scientific Res Microbiological conversion of steroids
NL6705450A (hu) * 1965-10-22 1968-10-21
US3684657A (en) * 1970-05-11 1972-08-15 Searle & Co Selective microbiological degradation of steroidal 17-alkyls
DE2046640C3 (de) * 1970-09-14 1973-10-18 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 4 -3-Oxo-l alpha-methyl·Steroiden
US3759791A (en) * 1970-12-10 1973-09-18 Searle & Co Selective microbiological preparation of androst-4-ene-3,17-dione

Also Published As

Publication number Publication date
DE2558090A1 (de) 1977-07-07
NL7614036A (nl) 1977-06-21
DD129333A5 (de) 1978-01-11
IE44516L (en) 1977-06-19
CH625554A5 (hu) 1981-09-30
ATA935876A (de) 1981-10-15
DK566376A (da) 1977-06-20
US4100026A (en) 1978-07-11
BE849559A (fr) 1977-06-17
DK139269C (da) 1979-07-09
DE2558090C2 (de) 1985-05-30
DK139269B (da) 1979-01-22
JPS615716B2 (hu) 1986-02-20
FR2335524B1 (hu) 1980-09-12
AT367094B (de) 1982-05-25
DD134107A5 (de) 1979-02-07
JPS5294495A (en) 1977-08-09
FR2335524A1 (fr) 1977-07-15
CS187347B2 (en) 1979-01-31
GB1571912A (en) 1980-07-23
IE44516B1 (en) 1981-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4179336A (en) Microbiological degradation of sterol side chains to a 17-keto group
US3684657A (en) Selective microbiological degradation of steroidal 17-alkyls
US3759791A (en) Selective microbiological preparation of androst-4-ene-3,17-dione
US4100027A (en) Process for the preparation of 4-androstene-3,17-dione derivatives
JP2719377B2 (ja) ９α―ヒドロキシ―１７―ケトステロイドの微生物学的製法
HU183021B (en) Process for producing 4-androstene-3,17-dione derivatives
HU183019B (en) Process for preparing 5-androsten-17-one derivatives
US20040220158A1 (en) 5-Androsten-3beta-ol steroid intermediates and processes for their preparation
EP0225892A1 (de) Verfahren zur herstellung von 4-androsten-3,17-dion und 1,4-androstadien-3,17-dion.
EP0139907B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Estran-Derivaten
US4097334A (en) Process for the preparation of androstane-3,17-dione derivatives
US4353985A (en) Process for the preparation of 11 β-hydroxy steroids
EP0227588B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Androsten-3, 17-dion und 1,4-Androstadien-3,17-dion
EP0114984B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3,11-alpha-Dihydroxy-1,3,5(10)-östratrien-Derivaten
US4333880A (en) 3-Oxo-pregna-1,14,17-trien-20-carboxylates and process
CS200519B2 (cs) Způsob výroby androstanových derivátů
HU196847B (hu) Uj eljárás 1,2-dehidro-szteroidok előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee