DE2551562A1

DE2551562A1 - Steroide der pregnanreihe

Info

Publication number: DE2551562A1
Application number: DE19752551562
Authority: DE
Inventors: Christopher M Cimarusti; Ravi K Varma
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1974-11-25
Filing date: 1975-11-17
Publication date: 1976-05-26
Also published as: CA1055014A; JPS6163693A; IE43305L; CH608813A5; DE2551562C2; DK528575A; JPS6044318B2; JPH0364509B2; US3937720A; FR2291762B1; IE43305B1; JPS5176258A; SE7513200L; GB1512400A; NL7513392A; ZA757055B; BE835912A; HU173528B; FR2291762A1; AU8662275A

Description

Priorität: 25- November 1974, V.St.A., Nr. 526 866

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Der Ausdruck "Halogenatome" bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- und

Jodatome. Bevorzugt sind Fluor-, Chlor- und Bromatome. Die bevorzugten Arylreste sind Phenylgruppen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit glucocorticoider und antiphlogistischer Wirkung. Sie können daher anstelle bekannter Glucocorticoide zur Behandlung von rheumatoider Arthritis eingesetzt werden. Zu diesem Zweck werden sie in gleicher Weise v/ie Hydrocortison verabfolgt. Die Dosis hängt von der relativen Aktivität des Steroids ab. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner anstelle bekannter Glucocorticoide lokal zur Behandlung von Haut-

609822/1018 "

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erkrankungen, wie Dermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand, Neurodermatitis, Ekzemen und anogenitalem Pruritus, eingesetzt werden.

Die Ausführungsform (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels und unter einem Schutzgas bei Temperaturen bis zum Siedepunkt der Lösung durchgeführt.

Die Steroide der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, können aus den entsprechenden 21-Acyloxysteroiden der allgemeinen Formel IV hergestellt werden. Die Hydrolyse der 21-Acyloxysteroide liefert die entsprechenden 21 -Hydroxy sterol de, die in an sich bekannter Weise in die entsprechenden 21-Halogensteroide überführt werden können.

Die Steroide der allgemeinen Formel VI können in die entsprechenden 9,11ß-Dihalogensteroide oder 9-Halogen-11ß-hydroxysteroide in an sich bekannter Weise überführt werden. Beispielsweise lassen sich Steroide der allgemeinen Formel I, in der R-j ein Fluoratom und K^ ^ein Chloratom bedeutet, durch Umsetzen eines Gemisches eines Steroids der allgemeinen Formel VI mit N-Chlorsuccinimid in Dichlormethan und. mit wasserfreiem Fluorwasserstoff herstellen. Steroide der allgemeinen Formel I, in der R^ und R£ Chloratome bedeuten, können durch Zusatz von N-Chlorsuccinimid zu einer Lösung des Steroids der allgemeinen Formel VI und Lithiumchlorid in Eisessig und Behandlung des Gemisches mit wasserfreiem Chlorwasserstoff hergestellt werden. - 609822/1018

Steroide der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Hydroxylgruppe und R₂ ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, werden aus Steroiden der allgemeinen Formel VI durch Umsetzen mit einem N-Bromacetamid oder einem N-Bromamid einer anderen niederen Fettsäure, N-Bromsuccinimid oder Dibromdimethylhydantoin oder den entsprechenden Chlorverbindungen, vorzugsweise in Gegenwart von Perchlorsäure oder einer anderen relativ starken Säure, _Wie p-Toluolsulfonsäure oder Trichloressigsäure, die mit der 11ß-Hydroxyverbindung keinen Ester bildet, umgesetzt. Die 9-Bromverbindung kann in an sich bekannter Weise in das entsprechende 9,11-Epoxid umgewandelt werden. Dieses wird mit Fluorwasserstoff oder Jodwasserstoff nach dem in der US-PS 2 852 511 beschriebenen Verfahren zum entsprechenden 9-Fluor- oder 9-Jodsteroid umgesetzt.

Die 21-Acyloxysteroide können in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden 21-Hydroxy- und 21-Halogensteroiden umgesetzt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

9-Fluor-1'. 2'. 3', 4^f -tetrahvdro-11 ß-hvdroxv-pregn-4-eno/i 6g, 17-b7 naphthalin-3.20-dion

100 mg 9-Fluor-11ß-hydroxypregna-4,16-dien-3,20-dion und 1,5 ml Benzocyclobuten werden 18 Stunden unter Stickstoff als Schutz-. gas unter Rückfluß erhitzt. Hierbei scheidet sich ein kristalliner Feststoff ab. Danach wird das nicht umgesetzte

L " -J

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Benzocyclobuten unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleiben 115 mg eines Feststoffs, der aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan umkristallisiert wird. Es wird die Titelverbindung jjfom F. 270 bis 271⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 2

21-(Acetyloxy)-9-fluor-1' , 2¹,3* ,4^l-tetrahvdro-11ß-hydroxvpregna-1 ,4-dieno/i6q, 17-b7naphthalin-3,20-dion 500 mg 21-(Acetyloxy)-9-fluor-11ß-hydroxypregna-1,4,16-trien-3,20-dion werden mit 5 ml Benzocyclobuten 34 Stunden unter Rückfluß und unter Stickstoff als Schutzgas erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt, mit 10 ml eines Gemisches von Hexan und Chloroform im Volumverhältnis 1:3 verdünnt und an einer mit 60 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert. Die Säule wird mit einem Gemisch von Hexan und Chloroform im Volumverhältnis 1 : 3j Hexan und Chloroform im Volumverhältnis 1 : 4 und schließlich Hexan und Chloroform im Volumverhältnis 1:9 eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 490 mg Rohprodukt erhalten, das aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert wird. Ausbeute 400 mg der Titelverbindung vom F. 236 bis 237⁰C

Beispiel 3

21-(Acetvloxv)-9-fluor-1'.2',3' ^'-tetrahvdro-iiß-hydroxvpregn-. 4-eno/i6q,17-b/naphthalin-3,20-dion

Ein Gemisch von 500 mg 21-(Acetyloxy)-9-fluor-11ß-hydroxypregna-4,16-dien-3,20-dion und 5 ml Benzocyclobuten wird 36 Stunden unter Rückfluß und unter Stickstoff als Schutzgas erhitzt. Da-

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nach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, in einem Gemisch von Hexan und Chloroform im Volumverhältnis 1 : 9 gelöst und an einer mit 40 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert. Die Säule wird mit einem Gemisch von Hexan und Chloroform im Volumverhältnis 1 : 3 und danach im Vo.lumverhältnis 1:4 eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben 550 mg Rohprodukt. Nach zweimaliger Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 310 mg der Titelverbindung vom F. 261 bis 262°C erhalten.

Beispiel 4

21-(Acetyloxy)"4^tB-ätho2cv-9-fluor-1' ,2¹,5* ^'-tetrahydro-Hßhvdroxvpregna-1,4-dieno/l6oc., 17-b7-naphthalin-5,20-dion Eine Suspension von 1,0 g 21-(Acetyloxy)-9-fluor-11ß-hydroxypregna-1,4,16-trien-3»20-dion in 3,0 g 1-Äthoxy-i,2-dihydrobenzocyclobuten wird in einem Ölbad auf 160⁰C unter Stickstoff als Schutzgas erhitzt und gerührt. Innerhalb einiger Sekunden geht das Steroid in Lösung und es erfolgt eine heftige Reaktion. Nach 1O Minuten wird eine Probe des Reaktionsgemisches dünnschichtchromatographisch analysiert. Die Analyse ergibt das Fehlen des Ausgangssteroids. Die Umsetzung wird jedoch noch weitere 18 Stunden fortgesetzt, wobei sich das Dünnschichtehromatogramm nicht signifikant ändert. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und auf· eine mit Chloroform eingeschlämmte Kieselgelsäure (100 g) aufgebracht. Die Säule wird mit Chloroform und einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat (Volumverhältnis 98 : 2) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 2,43 g eines gummiartigen Produkts erhalten.

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Danach wird die Säule mit einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat im Volumverhältnis 90 : 10 eluiert. Es werden 5 Fraktionen erhalten, die in unterschiedlichem Ausmaß unrein sind. Diese Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Es werden 570 mg eines schaumartigen Produkts erhalten.

2,43 g des gummiartigen Produkts werden in 30 ml eines Gemisches gleicher Volumteile Äthanol und Tetrahydrofuran gelöst und mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 6-stündigem Stehen werden 0,5 g Natriumacetat zugegeben, und die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit den 570 mg des schaumartigen Produkts vereinigt und .an. einer mit 90 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert. Die Säule wird mit Chloroform eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl, das verworfen wird. Sodann wird die Säule mit einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat im Volumverhältnis 98 : 2 eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung als Feststoff in einer Ausbeute von 800 mg. Durch weiteres Eluieren der Säule mit einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat im Volumverhältnis 95 : 5 und dann im Volumverhältnis 80 : 20 und Eindampfen des Eluats wird ein Gemisch von 430 mg von vier Steroiden erhalten, von denen eines mit der Titelverbindung identisch ist. Nach einmaliger Umkristallisation von 800 mg der Titelverbindung aus einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat werden 633 mg der reinen Verbindung vom F. 283 bis 284°C (Zers.) erhalten.

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Beispiel 5

21-(Acetvloxv)-9-fluor-1'.2',3',4'-tetrahydro-11ß-hvdroxv-3» 20-dioxopreffna-1 .^dienoZiea, 17~b7-naphthalin~4^f ß~carbonitril 402 mg 21-(Acetyloxy)-9-fluor-11ß-hydroxypregna-1,4,16-trien-3,20-dion werden durch Erhitzen i.n einem Ölbad auf 135⁰C unter Stickstoff als Schutzgas in 12 ml wasserfreiem Xylol gelöst. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt, mit 645 mg 1-Cyano-1,2-dihydrobenzocyclobuten versetzt und erneut auf 135⁰C (Badtemperatur) erhitzt. Innerhalb einiger Stunden scheidet sich ein Feststoff aus. Nach 30stündiger Umsetzung wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff abfiltriert. Ausbeute 255 mg. Nach dem Waschen mit einem heißen Gemisch gleicher Volumteile Chloroform und Tetrahydrofuran werden 200 mg der Titelverbindung vom F. 317 bis 318°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 6

4'ß, 21- Bis- /äcetvloxv7-9-f luor-1 ',2¹^¹ ^'-tetrahvdro-Hßhydroxypregna-i,4-dienoZ3 6q♦17-b/-naphthalin-3,20-dion Eine Lösung von 622 mg 21 -(Acetyloxy)-9-fluor-11 ß-hydroxypregna-1,4,16-trien-3,20-dion in 7,0 ml o-Dichlorbenzol, das 1,13 g 1-Acetoxy-1,2-dihydrobenzocyclobuten enthält, wird 20 Stunden in einem Ölbad auf 16O°C und unter Stickstoff als Schutzgas erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand auf zwei Kieselgelplatten mit den Abmessungen 2,0 χ 200 χ 200 mm gegeben. Die Platten werden viermal mit einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat im Vo-. lumverhältnis 7 : 3 entwickelt. Die beiden Hauptproduktbanden w.erden mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol im Volum-

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Verhältnis 98 : 2 extrahiert. Nach einmaliger Umkristallisation des weniger polaren Produkts aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 213 mg der Titelverbindung vom F. 272 bis 273,5⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 7.

9-Fluor-1',2',5',4'-tetrahydro-11 ß, 21-dihvdroxvpregna-1,4-dieno/i6q,17-b7naOhthalin-3,20-dion

Eine Lösung von 1,3 g der gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung in 30 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran wird 90 Minuten mit 0,5 ml lOprozentiger Kaliumcarbonatlösung bei O⁰C unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Sodann wird die erhaltene Lösung mit 5prozentiger Essigsäure neutralisiert, in kaltes Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird zweimal aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol umkristallisiert. Ausbeute 500 mg der Titelverbindung vom F. 293 bis 294°C.

Beispiel 8

21-Chlor-9-fluor-1' ,2' ,3' ^'-tetrahvdro-Hß-hvdroxvpregna-i ,4-dieno/i 6cc, 17-b7naphthalin-3,20-dion
A. 21-(Methansulfonyloxy)-9-fluor-1',2',3^f,4'-tetrahydro-11ß-

hydroxypregna-1,4-dieno/i6q,17-b7naphthalin-g,20-dion Eine Lösung von 800 mg der gemäß Beispiel 7 hergestellten Verbindung in 45 ml Pyridin wird mit 0,5 ml Methansulfonylchlorid 2 1/2 Stunden bei O⁰C unter Stickstoff als Schutzgas gerührt.

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Danach wird die erhaltene Lösung in kalte 5prozentige Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 1,07 g der Titelverbindung.

B. 21-Chlor-9-fluor-1',2',3^f,4'-tetrahydro-11ß-hydroxypregna-

1.4-dieno/i 6q,17-b7naphthalin-5,20-dion

Eine Lösung von 1,07 g der in (A) erhaltenen Verbindung in 100 ml Dimethylformamid wird mit 1,1 g Lithiurachlorid 90 Minuten unter Rückfluß und unter Stickstoff als Schutzgas erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt, mit kaltem Wasser verdünnt, 25 Minuten gerührt und sodann filtriert. Der Filterrückstand wird in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit 5prozentiger Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach dreimaliger Umkristallisation des Rückstands aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol werden 340 mg der Titelverbindung vom F. 283 bis 284°C erhalten.

Beispiele 9 bis 24

Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Verwendung der in Spalte I aufgeführten Benzocyclobutene und der in Spalte II aufgeführten Steroide, werden die in Spalte 3 aufgeführten Steroide erhalten.

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Beisp i el

Spalte I

trans-1,2-Diäthoxybenzocyclobuten

	10	1-Carbornethoxybenzo cyclobuten
609822/	11	trans-1,2-Diearbo- methoxybenzocyclo- buten
Ί018	12	trans-1,2-Dibrom- benzocyclobuten
	13	1-Acetylbenzocyclo- buten
	14	, 1-Methylthiobenzo- cyclobuten
■■	15	1-Brombenzocyclo- buten

Spalte II

21-(Acetyloxy)-9-fluor-11ß-hydroxypregna-1,4,16-trien-3,20-dion

21-(Acetyloxy)-9-fluor-11ß-hydroxypregna-1,4,16-tri en-3,20-dion

21-(Acetyloxy)-9-fluor-11ß-hydroxypregna-1,4,16-trien-3,20-dion

21-(Acetyloxy)-9-fluor-11ß-hydroxypregna-1,4,16« trien-3,20-dion Spalte III

21-(Acetyloxy)-1'ß,4'ß-diäthoxy-9-fluor-1',2',3',4^ tetrahydro-11 ß-hydroxypregna-1 ,4-dieno/ΐ 6α,17-b/naphthalin-3,20-dion

21-(Acetyloxy)-9-flUor-1',2',3¹,4'-tetrahydro-11ß-hydrqxy-3,20-dioxopregna-1,4-dieno-/i6_a,17-b/naphthalin-4'ßcarbonsäuremethylester

21-(Acetyloxy)-9-fluor-1·,2',3¹,4'-tetrahydro-11 ß-hydroxy- 3, 20-dioxopregna-1,4-dieno/i 6a, 17-b_7naphthalin-1' ß, 4' ß-dicarbonsäuredimethylester

21-(Acetyloxy)-1'ß,4'ß-dibrom-9-fluor-1',2',3·,4'-tetrahydro-11ß-hydroxypregna-1,4-dieno/i6a,17-b/naphthalin-3,20-dion

21-(Acetyloxy)-4'-acetyl-9-fluor-i·,2·, 3',4'-tetrahydro-11ß-hydroxypregna-1,4-dieno/ΐ 6a,17-b7naphthalin-3,20-dion

21-(Acetyloxy)-4'ß-methylthio-9-fluor-1',2',3^f,4·-tetrahydro-11ß-hydroxypregna-1,4-dieno-/i 6a,17-b7naphthalin-3,20-dion

21-(Acetyloxy)-4'ß-brom-9-fluor-i',2S3¹ 4'-tetrahydro-11ß-hydroxypregna-1,4- cn dieno/ϊ6a,17-b/naphthalin-3,20-dion cn

cn cn ro

Beispiel

- 16

Spalte I

1-Ä" thylthiobenzocyclobuten

1-Acetyloxybenzocyclobuten .

609	18	1-Formylbenzocyclo buten
822/	19	1-Acetyloxybenzo- cyclobuten
1018	20	1-Carbomethoxyben- zocyclobuten

Benzocyclobuten

Spalte II

21-(Acetyloxy)-6a-fluorpregna-1,4,16-trien-3,11,20-trion

21-(Acetyloxy)-6a-methylpregna-1,4,16-trien-3,11,20-trion

21-(Acetyloxy)-6a,9-difluor-11ß-hydroxypregna-1,4,16-trien-3,20-dion

21-(Acetyloxy)-6a,9-di- £luor-11ß-hydroxypregna-1,4,16-trien-3,20-dion

21-(Acetyloxy)-6a,9-difluor-11ß-hydroxypregna-1,4,16-trien-3,20-dion

21-(Acetyloxy)-11ß-hydroxypregna-1,4,16-trien-.3,20-dion

Spalte III

21-(Acetyloxy)-4^fß-äthylthio-6a-fluor-1·,2',3',4'-tetrahydropregna-1,4-dieno β 6α,17-by-naphthalin-3,11,20-trion

4·ß,21-Bis-(acetyloxy)-6a-fluor-1^f,2', 4'-tetrahydropregna-1,4-dieno/i6a,17-b, naphthalin-3,11,20-trion

21-(Acetyloxy)-4'ß-formyl-1',2',3^l,4^ttetrahydro-6a-methylpregna-1,4-dieno β 6α,17-b7naphthalin-3,11,20-trion

4'ß,21-Bis-(acetyloxy)-6a,9-difluor-1', 2·,3T,4·-tetrahydro-11ß-hydroxypregna-1,4-dieno-/i6α,17-b/naphthalin-3,20-dion

21-(Acetyloxy)-6a,9-difluor-1',2\3^l,4^ltetrahydro-11 ß-hydroxy-3,20-dioxopr'egna-1,4-dieno/i6α,17-b/naphthalin-4'ß-carbonsäure-methylester

21-(Acetyloxy)-6α,9-difluor-1',2·,3',4·- tetrahydro-11ß-hydroxypregna-1,4-dieno β 6α,17-b/-naphthalin-3,20-dion

21-(Acetyloxy)-1^f,2^f,3',4'-tetrahydro-11ßhydroxypregna-1,4-dieno-/i6a,17-b/naphthalin-3,20-dion

ro cn cn

Bei s

23

24

Spalte I

1-Äthoxybenzocyclobuten

Benzocyclobuten

O) O CO OO tsi PO

Spalte II

21-Chlor-11ß-hydroxypregna-4,16-dien-3,20-dion

21-(Benzoyloxy)-I1ßhydroxypregna-1,4,16-trien-3,20-dion

Spalte III

21-Chlor-1',2^t,3^l,4'-tetrahydro-11ßhydroxypregn-4-eno/i 6a,17-b/naphthalin-3,20-dion

21-(Benzoyloxy)-1·,2»,3',4'-tetrahydro-11ß-hydroxypregna-1,4-dieno-/i6a,17-b7 naphthalin-3,20-dion

Beispiel 25

21 - (Acetvloxy^-chlor^' ß-ätfavl-6cc, 11ß-difltior-1 *, 2^r, 5 * Λ^f - tetrahydroprepna-i,4-dienoZi 6g, 17-b7paph.tha.lin-3» ZQ-älon A. 21-(AcetYloxy)-4^Iß~ätliyl--6c£--fluor-1 ', •pregna-1 »4,9(11 )-

2 alfol 21-(Acetyloasy>~6a-fluorpregöa-1,4,9(11 },16-tetraenr-3»20-dion werden durch Erhi-tzen in einem Öl"bad auf 135°C unter Stickstoff als Schutzgas in 10 BiI wasserfreiem Xylol gelöst. Danach wird die Losung abgekühlt, ait 4 hKoI 1-Ä"thyl-1,,2-äihydrobenzocjclotttten versetzt und auf 135°C (Badteiaperatur) erhitzt. Nach dem Auf arbeiten wird die K-telverMiiduiig; erhalten.

B. 21-(AcetTlo3nr)-9-chlor-4'ß^äthYl-6a:. 11ß-difluor~1 %2S3* ,4'

tetrahYdropregpa-1,4-dieno/i 6g»17-b7naOhthalin-3_T 20~dion Ein Gemisch von 1,5 irtlol der in (A) erhaltenen Verbindung und 1,5 bKoI N-Chlorsucclnimid in Dichlormethan wird bei ~8ö°C in ein Gemisch von 10 g wasserfreiem Fluorwasserstoff und 1Sg wasserfreiem Tetrahydrofuran eingetragen. Hach 1-stOndiger Vmsetzung wird das Gemisch weitere 2 Stunden bei O⁹C gerührt und sodann vorsichtig in kalte Hatriumcarbonatlösung gegossen. Danach wird das wäßrige Geaisch Bit Chloroform extrahiert. Der QaloroforEKQctrakt wird aufgearbeitet. Bs wird die Titelverbindimg erhalten.

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Bei.spiel '26

-9.HB-eHchlor-i' ,2'. 3^l .4^f-

„ 1 ?-b_7naphthalin-5 > 20-&lon

A« 21 -CACeJ^lQgCr)-I^r »2*»5* _T4'—·fce·fa^ahγcίro-4^tß-ΐ>IIenγl·pI·egna—

2 hHoI 2i-CA©etylöxj)-pregEKt-1 »4,9(11 )»16-tetxaßtt-3»2tt-dioQ werdeai örirch Erhitzea in eines Ölfcad auf 135°C unter StickstofJT als Scfeutzgas in 10 ml wasserfreiem Xylol gelöst. Danach wird die Lösimg abgekühlt, nit 4

benzcscycloliiiten versetzt find &m£ 135°^ CE^ötespei'a'fear) erliitzt Kacfe dem Jnfarbeitea wird die ELtelverMitdiBig erhalten»

B. 2-1-ileetylQX¥>-9«Hg-dicKLor-i',2* .5* ,4^

-5_T 20-dion.

1,5 fflSittl der in (A)? erhaltenen Yerbinciiing: und 2^5 g L chlorld in 25 ieöL Msessig wird l>ei 0 Ms 5°Ö gerührt und 207 KE|g K-ehlarsticciHiiBid versetzt. Soämm. wird eine Losung -wsxa. 63 ^g ieasserfreiem CKLomassers-toff im 1 aL Teia^aiiydrofaram zugegeben« Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden, bei Saumteaperatur gerührt, hierauf in 300 elL kaltes Wasser gegossen und mit; Chloroform extrahiert- Der cabO-oroforsieKtrakt wird aäL-fc Wasser gewaschen, über Hagnesiisosulfat getrocknet und unter veniinderteja Druck eingedampft. Es hinterKLeibt die Titelver-

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Claims

Patentansprüche

in der R-, ein Fluor- oder Chloratom, oder eine Hydroxylgruppe und R¹ <, ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R^ und R¹ ^ zusammen ein Carbonylsauerstoffatom bilden, R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R-, ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe, Ra ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Alkyl-COO-oder Aryl-COO-gruppe darstellt und Rc und Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-, Alkylthio-, Alkoxy-, Carbalkoxy-, Formyl-, Alkyl-CO-, Alkyl-COO-, Hydroxyl-, Phenyl- oder Cyanogruppen bedeuten, und)sofern Rr und Rg verschieden sind, einer der Reste Rc und Rg ein Wasser stoff atom ist, und die punktierte Linie in der 1,2-Stellung gegebenenfalls eine Doppelbindung bedeutet und sämtliche Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioreste unverzweigte oder verzweigte Reste.mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen und sämtliche genannten Arylreste gegebenenfalls durch Alkyl-

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oder Alkoxyreste oder Halogenatome substituierte Phenylgruppen bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R₂ ein Fluoratom darstellt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R* ein Wasserstoffatom darstellt.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Wasserstoffatom darstellt.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Hydroxylgruppe darstellt.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Alkyl-COO-gruppe darstellt.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Halogenatom darstellt.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Chloratom darstellt.
9. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R_c und Rg Wasserstoff a tome bedeuten.

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10. 9-Fluo:r-1«_f 2^f ,3* ,4^f-tetrahydro-11ß-hydroxypregn-4-eno /Ϊ6α, ^-b/naphthalin^, 20-dion.
11. 21-(Acetyloxy)-9-flttor-1^f,2¹,3* ^«- xypregna-1,4~d±eno/i 6α»17-h/naphfrh3i i n-3»20-dion.
12. 21-(Aeetyloxy)-9-£liior-1 · _f 2^f, 3" ,4^f-tetrahydro-11ß-Iiydro

n-3»20-dion.
13. 21-(Α&β1^ΐ€ϊχ^}-4*Β-αΐΙιοχγ-9-£1«θΓ-1 * ,2*, 3^f ,4^f-tetraiiydro-

-i 14-€ϋθΐ*ο/ϊ6αι; ₁17-b7naphthalin-3120-dion.
14. 21 - (Acetyloxy )-9-fluor-1^r _f 2 *, 3 *»4 * -tetrahydro~11 ß-iiydroxy püPegna-1»4-dieno/i 6α »17-^napirUialin--3» 20-dion-4 * ß-carlx>nitril.
15. 4 · 3,21 -Bis- (acetylaxy)-9-fl«or-1 ·, 2 S 3^f * 4 · -tetraiiydro-

_r 2Q-dion.
16. 9^fIuOP-I ^t,2^t,3*_s4^f -tetrahydro-i 1 ß_f 21 -dihydroxypregoa-1» 4-

, 20-dion.
17- 2^-(aüöiv9-i-LiioF-1 * »2* ,3* _s4*~

, 17-b/3Qap*tthalin-3» 20-dion.
18. VerCahrea zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet, daß sau entweder

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(a) ein Benzocyclobuten der allgemeinen Formel II

ClI)

in der R₁- und Rg die in Anspruch. 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Steroid der allgemeinen Formel III

Cm)

in der R™ ein Wasserstoff- öder Balogenatom» eine Alkyl-eOO- oder Aryl-COO-gnippe darstellt, und R₁₁ R^f^_s R₂ ¹^¹¹* ^R3 ^⁰ in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene YerMndung der allgemeinen Forael I¥

(IT).

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in der Ry eine Alkyl-COO- oder Aryl-COO-gruppe ist, zum entsprechenden 21-Hydroxysteroid verseift und gegebenenfalls dieses in das entsprechende 21-Halogensteroid überführt oder
(b) ein Steroid der allgemeinen ,Formel V

CH₂-R₄ C=O

(V)

in der R, und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit dem Benzocyclobuten der allgemeinen Formel II umsetzt und 2ur Herstellung von Verbindungen der allgemei nen Formel I, in der R^ ein Fluoratom und R₂ ein Chloratom darstellt, das erhaltene Steroid der allgemeinen Formel VI

(VI)

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in der R^, R^, Rc und Rg die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit N-Chlorsuccinimid in Dichlormethan und wasserfreiem Fluorwasserstoff behandelt oder

(c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ und R₂ Chloratome bedeuten, eine Lösung des Steroids der allgemeinen Formel VI und Lithiumchlorid in Eisessig mit N-Chlorsuccinimid versetzt und das Gemisch mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt oder

(d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Hydroxylgruppe und R₂ ein Chlor- oder Bromatom darstellt, das Steroid der allgemeinen Formel VI mit einem N-Bromamid einer niederen Fettsäure, N-Bromsuccinimid oder Dibromdimethylhydantoin oder der entsprechenden Chlorverbindung umsetzt oder

(e) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R., eine Hydroxylgruppe und Rp ein Fluor- oder Jodatom darstellt, die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Hydroxylgruppe und R₂ ein Fluor- oder Jodatom darstellt, die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Hydroxylgruppe und R₂ ein Bromatom darstellt, in an sich bekannter Weise in das entsprechende 9»11-Epoxid überführt und dieses mit Fluorwasserstoff oder Jodwasserstoff behandelt.
19. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

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