DE3301306A1 - Steroid-monohydrate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Steroid-monohydrate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE3301306A1
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    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
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Description

Die Erfindung betrifft ein Monohydrat eines Steroids der
allgemeinen Formel I
(D
20 25 30 35
und deren 1,2-Dehydro-Derivate. R bedeutet ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe. R1,. bedeutet ein Wasserst off atom oder Ey, und R',. zusammen bedeuten ein Carbonylsauerstoffatom. H0 bedeutet ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R7. eis. Wasserstoff atom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom. S2, bedeutet ein Wasser st off atom, eine Hydroxylgruppe, die Gruppe
G~" O
Alkyl-C-O-, Aryl-C-0-
oder ein Halcsrenatom. R,- und
sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkylthio-, Alkoxy-, Carbalkoxy-, IFonnyl-,
Ii
Alkyl-C-, Alkyl-C-O- gruppen,
Hydroxylgruppen, Halogenatome, Phenyl- oder Cyanogruppen, mit der Maßgabe, wenn R,- und R^ verschieden sind, einer der Reste Re und Rg ein Wasserstoffatom ist. Diese Monohydrate liegen in teilchenförmiger Form mit stabiler durchschnittlicher
Korngröße von weniger als etwa 20 Mikron vor. Die Erfindung
betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Monohydrate in teilchenförmiger Form sowie Cremes und Lotionen, welche das teilchenförmige Steroid-Monohydrat enthalten.
Die Steroide der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel und das Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der US-PS 3 937720 beschrieben.
Bekanntlich existiert Cortison-acetat in mehreren polymorphen Formen. R.E. Collard, Pharm. J., Bd. 186 (1961),
S. 113-117, veröffentlichte Photographien von 4- Mikronteilchen von Cortison-acetat, die sich beim Suspendieren in Wasser während weniger als 24- Stunden zu Teilchen einer Korngröße bis zu 100 Mikron änderten. Carless et al·, "Dissolution and crystal growth in aqueous suspensions of cortisone acetat", J. Fnarm. Pharmac, Bd. 20 (1968), S. 63Ο-638, beschreiben eine Methode zur Begrenzung des KristallWachstums von Cortison-acetat durch Vermischen von 100 mg mikronisiertem Cortison-acetat mit 0,5 ml einer 5prozentigen (v/v Lösung von Ii Guide t P42 (nichtionisches Netzmittel) mit etwa 27$ eines Polyäthylenoxid-Kondensats als Wirkstoff) in 0,9# Gewicht pro Volumen Lösung von Natriumchlorid. Sodann wird mit 9,5 al der Nonidet-Natriumchlorid-Lösung allmählich verdünnt. Das Cortison-acetat geht in die wasserstabile Form über, wobei nur eine sehr geringe Änderung der Größenverteilung auftritt; vgl. Carless et al., "Effect of crystal form, cortisone alcohol and agitation on crystal growth of cortisone acetate in aqueous suspensions", J. Pharm. Pharmac,
Bd. 20 (1968), S. 639-64-5.
30
Aus der US-PS 3 937 720 sind Steroide der allgemeinen Formel
L J
CH2R4
C=O
und deren 1,2-Dehydro-Derivate bekannt. R^ bedeutet ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe und R'^, ein Wasserstoffatom, oder R^ und R1^ zusammen bedeuten ein Carbonylsauerstoffatom. Rp bedeutet ein Wasserstoff- oder Halo genatom, R~ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom. R1. bedeutet ein Wasserstoff atom, eine Hydroxylgruppe, die Gruppe
■ 0 0
Alkyl-C-O-, Aryl-C-O-
oder ein Haiogenatom. Rc und Rg sind gleich oder verschie
den und bedeuten Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkylthio-, Alkoxy-, Carbalkoxj-, Porinyl-,
C 0
Alkyl-C- , Alkyl-C-O- gruppen,
Hydroxylgruppen, Halogenatome, Phenyl- oder Cyanogruppen, mit der Maßgabe, wenn R1- und Rg verschieden sind, einer der Reste Η- und R^ ein Wasserstoffatom darstellt. Zu diesen Verbindungen gehören das 21-(Acetyloxy)-9-fluor-1',2·,5',4' tetrahydro-HS-hydroxypregna-1,4-dieno-^fT6 cx,17-^7-naphthal 3,20-dion und das (11ß, 16ß)-9-Fluor-1·,2',3',4'-tetrahydro 11,21-dihydroxypregna-i,4-dieno/T6,17-b7-naphthalin-3,20-dion.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß Steroide der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel beim Mikronisieren und Suspendieren in Wasser sich innerhalb mehrerer Stunden in das Monohydrat verwandeln und gleichzeitig eine Zunahme
der Korngröße erfahren. Tatsächlich wachsen die mikronisierten Teilchen bei der Hydratisierung von einer durchschnittlichen Korngröße von weniger als 20 Mikron und gewöhnlich weniger als 10 Mikron zu langen nadelähnlichen Kristallen von etwa 50 bis 75 Mikron Länge. Diese langen Kristalle sind aufgrund ihrer geringeren Oberfläche und damit ihrer geringeren Auflösungsgeschwindigkeit und Bioverfügbarkeit unerwünscht.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung der Steroid-Monohydrate mit stabiler Korngröße zur Verfugung gestellt, bei dem das Steroid in wasserfreier Form mikronisiert wird, um die durchschnittliche Korngröße auf unterhalb etwa 20 Mikron, vorzugsweise unterhalb etwa 10 Mikron und insbesondere unterhalb etwa 5 Mikron zu verringern. Sodann wird das mikronisierte wasserfreie Steroid in Wasser eingetragen unter Bildung einer Suspension, die etwa 5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 15 Gewichtsprozent Steroid enthält. Das Steroid verbleibt in der Suspension mindestens 0,1 Stranden, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 4- Stunden. Dabei bilde- sich das Monohydrat des Steroids in Form langer nadelähnlicher Kristalle mit einer durchschnittlichen Länge von mehr, als 40 bis 50 Mikron. Die durchschnittliche Korngröße der Monohydrat-Kristalle wird verringert, beispielsweise durch Behandlung der Suspension in einer energiereichen Kolloidmühle, auf unterhalb etwa 20 Mikron, vorzugsweise unterhalb etwa 10 Mikron und insbesondere unterhalb etwa 5 Mikron. Dabei fällt das Steroid-Monohydrat in einer Form mit stabiler Kristallgröße an. Durch Emulgieren der wäßrigen Suspension des Steroid-Monohydrats mit anderen Exzipientien, wie sie nachstehend beschrieben sind, wird eine Creme oder Lotion erhalten, in der das Steroid-Monohydrat kein weiteres Kristallwachstum zeigt.
Die energiereiche Kolloidmühle oder eine ähnliche Vorrichtung, die zur Verringerung der durchschnittlichen Korngröße
BAD ORIGINAL
L J
r - 9
der Monohydrat-Kristalle verwendet wird, ist vorzugsweise vom. Schlagtyp, d.h. ein Strom der wäßrigen Suspension des Steroid-Monohydrats wird gegen eine statische Platte unter
ο einem Druck von mindestens 350 kg/cm geschleudert. Mahlvor— richtungen, Kugelmühlen, Homomischer und Handhomogenisatoren sind zum Zerbrechen der suspendierten Hydratteilchen unwirksam.
Bei einem Altematiwerfahren zum Herstellen der Steroid-Monohydrate wird das Steroid in wasserfreier Form mikronisiert auf eine durchschnittliche Korngröße von unterhalb etwa 20 Mikron, vorzugsweise unterhalb etwa 10 Mikron und insbesondere unterhalb etwa 5 Mikron. Danach wird das mikronisierte wasserfreie Steroid einer relativen Feuchtigkeit von mindestens etwa 4-0$ und vorzugsweise mindestens etwa 80$ während eines Zeitraums von mindestens etwa 4 Stunden und vorzugsweise mindestens 24 Stunden ausgesetzt. Es bildet sich ein Monohydrat mit einer Kristallgröße und -form, die im erwünschten Bereich während dieser Hydratation in der Gasphase verbleien. Es ist kein weiteres Zerkleinern erforderlich.
Eine Ausführungsfera des vorstehend beschriebenen Alternativverfahrens, die eine bevorzugte Ausführungsform darstellt, umfaßt die Stufen der Ausbildung einer dünnen Schicht des mikronisierten wasserfreien Steroids,(z.B. weniger als 1 cm) z.B. auf einei2 'Tablett oder einer anderen, flachen Oberfläche. In der Nachbarschaft der Steroidschicht werden ein, zwei oder Hehr Beciier Wasser aufgestellt, der gesamte Aufbau von Steroid und Becher wird in einen Kunststoffbehälter eingeschlossen und mindestens 12 Stunden und vorzugsweise mindestens 24· Stunden, vorzugsweise bei Eaumtemperatur stehengelassen. Dabei bildet sich das Steroid-Monohydrat ohne
Kristallwachstum. 35
L J
Das auf diese Weise hergestellte Steroid-Monohydrat hat eine stabile Kristallgröße, und es kann ohne weiteres Kristallwachstum einer Creme oder Lotion einverleibt werden.
Erfindungsgemäß werden Creme-und Lotion-Steroidpräparate zur Verfugung gestellt, in denen ein Steroid-Monohydrat mit einer stabilen durchschnittlichen Korngröße von weniger als etwa 20 Mikron, vorzugsweise weniger als etwa 10 Mikron und insbesondere weniger als etwa 5 Mikron enthalten ist.
Das Steroid-Monohydrat liegt in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 3 Gewichtsprozent, vorzugsweise von etwa 0,025 bis etwa 0,2$, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats,vor. Dies hängt vom Steroid-Monohydrat und seiner Löslichkeit im verwendeten Träger ab.
Beispiele für verwendbare Träger sind Ricinoleate, wie Castoröl (U3-?3 4- 408 3"1O), Polyol-Träger, wie Polyäthylenglykol und/oder rolypropylenglykol (US-PSen 3 892 856 und 3 892 857).
Die Creme oder Lorion enthält noch Antioxidationsmittel, Emulgatoren unf. lockmittel, Konservierungsmittel und Antischaummittel sowie Antiaufheller und andere übliche Zusatzstoffe für Creme oder Lotionen. Beispiele für diese Hilfsstoffe sind in den US-PSen 3 892 856, 3 892 857 und 4 048 beschrieben.
Die Steroid-Monohydrate der Erfindung sind physiologisch aktive Stoffe mit glucocorticoider und antiphlogistischer Wirkung. Sie können daher anstelle bekannter Glucocorticoide zur Behandlung von rheumatoider Arthritis in gleicher Weise wie Hydrocortison eingesetzt werden. Die Dosis hängt von der Aktivität des jeweils verwendeten Steroids ab. Außerdem können die Steroid-Monohydrate auch lokal anstelle bekannter
L BAD ORIGINAL J
Glucocorticoide zur Behandlung von Hauterkrankungen, wie Dermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand, Neurodermatitis, Ekzemen und anogenitalem Pruritus verabfolgt werden.
Bei oraler Gabe können die Verbindungen der Erfindung in einer Dosis von 0,1 bis 200 mg, vorzugsweise 0,3 bis 100 mg gegeben werden. Bei lokaler Anwendung können die Verbindungen der Erfindung in einem Bereich von 0,01 bis 5*0 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,05 bis 2,0 Gewichtsprozent, in einer herkömmlichen Creme oder Lotion verwendet werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung des Monohydrats von 21-(Acetyloxy)-9-fluor-1·,2',3',4'-tetrahydro-11ß-hydroxypregna-1,4-dieno-/T6 <x,17-b7-naphth3.Iir>-3,20-dion mit stabiler Korngröße.
60 g 21-(Acet7lcx7)-9-flUor-1l,2',3l,^t-tetrahydro-11ßhydroxypregns -Λ . -1—di eno-zfTo & , 17-b_7-naphthalin-3,20-dion
werden durch eisie Trost-Mühle, Model Gem-T (Garlock, Newton, Pa.) geführt. Auf diese Weise wird die durchschnittliche Korngröße des £~sraids auf weniger als etwa 4- Mikron, nämlich 2 bis 3 MiIrTTOH verringert.
25
Zum Nachweis , daS dieses Steroid beim Eintragen in Wasser in das Mcnohydrat übergeht und gleichzeitig Kristallwachstum erfolgt, werden folgende Versuche durchgeführt.
A) Ein Teil des mikronisierten wasserfreien Steroids (Korngröße 2 bis 5 Mikron) wird in Wasser suspendiert. Nach 1 Stunde hat sich die Korngrößenverteilung dramatisch geändert und es sind lange dünne Nadeln einer Länge von etwa 50 Mikron entstanden. Aufgrund der thermogravimetrischen Analyse (TGA) und der Karl-Eischer-Analyse steht fest, daß sich in der Lösung ein Monohydrat des Steroids gebildet hat.
BAD
Ferner wurde festgestellt, daß Polysorbat 60, das entweder benutzt wurde, um das mikronisierte Steroid zunächst zu benetzen ,oder danach der Suspension zugesetzt wurde, die Hydratbildung erleichtert und Kristalle mit erhöhter geometrischer Symmetrie entstehen.
B. Ein Teil des mikronisierten wasserfreien Steroids wird zu einer Creme mit einem Gehalt von 10$ Steroid verarbeitet. Nach etwa4 Stunden ist festzustellen, daß sich ein signifikanter Anteil des Steroids in das Monohydrat verwandelt hat und gleichzeitig Kristallwachstum in der Creme erfolgt.
C. Erfinduiigsgemäß wird ein Monohydrat des vorstehend genannten Steroids mit stabiler durchschnittlicher Korngröße von weniger als 10 Mikron folgendermaßen hergestellt: 50 mg mikronisiertes Steroid werden mit 3 ml 0,5prozentiger Polysorbat 60-Lösung versetzt und sodann in 500 ml Wasser gegeben. Die er-
p haltene wäßrire Suspension wird bei einem Druck von 4-20 kg/cm etwa 5 Minuten durch ein Manton-Gaulin-Homogenisiergerät geführt. Bei der mikroskopischen Untersuchung der erhaltenen Suspension unmittelbar danach und 5 Tage später zeigen sich keine Teilchen rrrößer als 10 Mikron. Die Hauptmenge der Teilchen ist kleiner 3.1s 5 Mikron. Vor dem Zerkleinern hat das mikronisierte Steroid ein Monohydrat in Form nadelähnlicher Kristalle mit einer Länge von etwa 50 bis 75 Mikron gebildet.
Beispiel 2 Eine Stercid-Creme der nachstehend angegebenen Zusammenset-
zung wird folgendermaßen hergestellt:
BAD ORIGINAL
Bestandteile
Steroid-Monohydrat, hergestellt gemäß Beispiel 1 in lOprozentiger wäßriger Suspension (durchschnittliche Korngröße weniger als 10 Mikron)
Polysorbat 60 Cetylalkohol Myristylstearat Isopropylpalmitat Methylparaben Wasser auf
Λ 301306 π S
S
3 S
ε
Menge S
O, 2 ε
8
10
10
ο,
100
(1) Cetylalkohol, Myristylstearat und Isopropylpalmitat sowie Polyserbat 60 werden auf etwa 90°C erhitzt und geschmolzen.
(2) Sodann wird die entsprechende Menge Wasser zum Gemisch von (1) gegeben, gründlich gerührt und allmählich auf 30
bis 40 C abkühlen gelassen.
20 (3) Eine geringe -"'enge V/asser und Polysorbat werden zum Benetzen des Stsrcii-Monohydratüunter Bildung einer glatten Paste verwendet,
(4) Das Steroid wird zu der unter (2) hergestellten Creme-Base 25 gegeben.
Die erhaltene Creme hat auch nach längerer Lagerung eine ausgezeichnete Stabilität in Bezug auf die Korngröße des
Steroid-Konohydrats. 30
Beispiel 3
1 Liter einer Lotion der nachstehend angegebenen Zusammensetzung wird folgendermaßen hergestellt:
.. ■
BAD ORIGINAL
L J
1 S
32 g
21· g
23 S
53 ε
0,1 S
150 ε
1 Liter
Bestandteile Menge
Steroid-Monohydrat von Beispiel 1 (bei Verwendung einer lOprozentigen wäßrigen Suspension sind 10 ml erforderlich)
Cetylalkohol Stearylalkohol Polysorbat 20 Sorbitanmonopalmi bat Silicon-Antischaummittel A Propylenglykol Wasser auf
(1) Cetylalkohol, Stearylalkohol, Polysorbat 20 und Sorbitanmonopalmitat werden auf etwa 85°C erhitzt und geschmolzen.
(2) Ein 'Teil des Propylenglykols wird in das Wasser eingetragen, und die Lösung wird auf etwa 85°C erhitzt.
(3) Die Gemische (1) und (2) werden bei etwa 85°C miteinander vereinigt, das Silicon-Antischaummittel A wird zugegeben, und das Gemisch vird kräftig bei 85 C unter Bildung einer Lotion gerührt, die auf Raumtemperatur abgekühlt wird.
(4) Das Stercir.---:cr-ohydrat wird im restlichen Propylenglykol dispergiert una mit der Lotion (3) bei Raumtemperatur vermischt.
Das Steroid-Mcnohydrat behält auch bei langer Lagerung seine Korngröße bei.
Beispiele 1V bis 7
Eine Steroid-Honohydrat-Creme der nachstehend angegebenen Zusammensetzung mit stabiler Korngröße wird folgendermaßen hergestellt:
L J
Steroid-Monohydrat, Gew.% Beisp. Beisp. Beisp. Beisp.
4 5 6 7
ü72^ ö/T^ 0,05^ 0,025^
pro 10Og
Steroid-Monohydrat
von- Beispiel 1
(durchschnittliche Korngröße weniger als 10 Mi-
krön) 0,2 g g 0,1 g 0,05 g 0,025 g
Glyc eryls tearat 7,0 g g 7,0 g 7,0 g 7,0 ε
Cetylalkohol 5,0 g 5,0 g 5,0 g 5,0 g
V/eißes Wachs 3,0 g 3,0 g 3,0 g 3,0 g
Is opropylpalmitat 3,0 g 3,0 g 3,0 S 3,0 g
Tween 60 4,0 g 4,0 g 4,0 g 4,0 g
Propylenglykol 15,0 g 15,0 g 15,0 g 15,0 S
Dimethicon 350 1,0 g 1,0 g 1,0 g 1,0 g
Wasserfreie Citronensäure 0,02 0,02 g 0,02 g 0,02 g
Wasser aiii 100 100 g 100 g 100 g
Die 0,2pror,en::ir·; Cre-ne wird folgendermaßen hergestellt:
1. In einem £r-il--i.ilbehälter oder Glasbehälter werden das Glycerylsteari^ Cerylalkohol, weißes Wachs und Isopropylpalmitat bei °C cir 95°C erhitzt und geschmolzen und homogen gemischt:.
2. In einem sesonderten Edelstahlbehälter oder Glasbehälter werden die Citronensäure, Tween 60 und ein Teil des Propylenglykols in destilliertem V/asser auf 90 bis 95 0 erhitzt und gerührt, bis alle Feststoffe gelöst sind.
Die heiße Ölphase von Stufe 1 wird zur heißen wäßrigen Phase von Stufe 2 gegeben, und das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei 90 bis 95°C gerührt.
Sodann wird das Gemisch unter fortgesetztem Rühren mit Dimethicon 350 (Silicon DC 200-J?lüsnigkeit) versetzt und danach
BAD OBlGlNAU
auf 25 bis 28 C abgekühlt. In einem gesonderten Behälter wird das ßteroid-Monohydrat im restlichen Propylenglykol dispergiert. Die Dispersion wird gerührt oder homogenisiert, bis sie glatt ist. Anschließend wird die Monohydrat-Dispersion zur Hauptmenge der Creme-Base gegeben und es wird bei langsamer Rührgeschwindigkeit gerührt, bis alles homogen ist. Anschließend wird destilliertes Wasser in ausreichender Menge zugegeben, um den Ansatz auf das Endgewicht zu bringen. Der
Ansatz wird solange gerührt, bis er homogen ist. 10
Die anderen Cremes mit geringerem Gehalt an Monohydrat werden durch Verdünnen der O,2prozentigen Creme mit einer ähnlichen Creme hergestellt, die kein Steroid enthalt. Es wird
die geometrische Verdünnungsmethode angewendet. 15
Sämtliche Crenes der Beispiele 4- bis 7 haben eine ausgezeichnete Stabilität hinsichtlich der Korngröße.
Beispiel 8 Auf ähnliche V/ei^e wie in Beispiel 1 wird das Monohydrat von (11ß, 16ß)-9-?I^o^-1',2',3'Λ'-tetrahydro-H,21-dihydroxypregna-1,4-dienc-/7T6,17~b7-naphthalin-3,20-dion mit einer durchschnittlichen stabilen Korngröße von weniger als 10 Mikron hergestellt;.
Beispiel 9
Gemäß Beispiel 2 wird eine Creme hergestellt, jedoch wird anstelle des Konohydrats von Beispiel 1 das Monohydrat von Beispiel δ verwendet. Die erhaltene Creme hat eine ausge-
zeichnete Stabilität hinsichtlich der Korngröße des Steroids.
Beispiel 10 Gemäß Beispiel 3 wird eine Lotion hergestellt, jedoch wird
anstelle des Monohydrats von Beispiel 1 das Monohydrat von 35
Beispiel 8 verwendet. Die erhaltene Lotion hat eine ausgezeichnete Stabilität hinsichtlich der Korngröße des Steroids.
L Bau ORJGJNAL J
r - 17 -
1 Beispielen bis 14
Eine Steroid-Monohydrat-Creme der nachstehend angegebenen
Zusammensetzung mit stabiler Korngröße wird auf die in den
Beispielen 4 bis 7 beschriebene V/eise hergestellt:
Steroid-Monohydrat, Gew.% Beisp. Beisp. Beisp. Beisp.
11 12 13 14
0,2$ ST^ 0,05# 0,025$ Ρ2Ώ 100 κ
Steroid-Monohydrat von Beispiel 8 (durchschnittliche Korngröße weniger als 10 Mikron
Glycerylstearat
Cetylalkohol •J5 Weißes Wachs Isopropylpalmitat Tween Propylenglyi:ol Dirnethicon JpC Wasserfreie Citronensäure Destilliertes Wsszar auf
0,2 g 0,1 g 0,05 g g 0,025 g 1,0 g
7,0 g 7,0 g 7,0 g 7,0 0,02 g
5,0 g 5,0 6 5,0 g 5,0 100 g
5,0 ε 5,0 g 5,0 g 5,0 g
5,0 g 5,0 g 5,0 g 5,0 g
4,0 g 4,0 g 4,0 4,0 g
15,0 g 15,0 g 15,0 g 15,0 g
1,0 g 1,0 g 1,0 g g
0,02 g 0,02 g 0,02g g
100 g 100 g 100 g
BAD

Claims (18)

  1. Tl-L. lOJ'ü) Λ/ <l(> 7!Ί
    3°
    17 Jan. i98j
    u.Z.: S 225 Case: A-34-O,127-S
    E.R. SQUIBB & SONS, INC. Princeton, New Jersey, V.St.A.
    "Steroid-Monohydrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung"
    Patentansprüche
    ¥ L
    ( A.ySteroid-Monohydrate der allgemeinen Formel I
    und ihre 1,2-Dehydro-Derivate, in der E^. ein Chlor- ■ oder JTuoratom oder eine Hydroxylgruppe und R1^ ein Wasserstoff atom oder R^ und R 1^, zusammen ein Carbonylsauerstoff atom bedeuten, Rp ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R7, ein Wasserstoff atom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom, R^ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, den Rest
    O O
    Alkyl-5-O-, Aryl-C-O-
    oder ein Halogenatoin und R1- und Rg gleich oder verschieden sind lind Wasserstoff atome, Alkyl-, Alkylthio-, Alkoxy-, Carbalkoxy-, Formyl-
    OO
    Il Il
    Alkyl-C-, Alkyl-C-O-gruppen,
    Hydroxylgruppen, Halogenatome, Phenyl- oder Cyanagruppen bedeuten, mit der Maßgabe, wenn R1- und R^ verschieden sind, einer der Reste Rr- und R,- ein Wasserstoff atom darstellt, und wobei das Monohydrat in teilchenförmiger Form mit einer stabilen durchschnittlichen Korngröße von weniger als etwa 20 Mikron vorliegt.
  2. 2. Steroid-Monohydrate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Monohydrat eine stabile durchschnittliche Korngröße von weniger als etwa 10 Mikron hat.
  3. 3. 21-(Acetyloxy)-9-fIuor-1' ,2' ,3' ,V-tetrahydro-Hß-hydroxypregna-1,4-dieno-/T6 «A,17-b7~naphthalin-3,20-dion-Monohydrat.
  4. 4. (11ß,16ß)-9-Flucr-1',2«,3",4'-tetrahydro-11,21-dihydroxypr egna-1, ^aieno-/T6,17-b7-naphthalin-3 -> 20-dion-Monohydrat«
  5. 5· SteroiG-Creme oder -Lotion, enthaltend ein Steroid—Monohydrat nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmakologisch verträglichen Träger.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Steroid-Monohydrate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Steroid in wasserfreier Form mikronisiert, das mikronisierte wasserfreie Steroid zur Bildung des entsprechenden Monohydrats und zum Kristallwachstum in Wasser einträgt und die durchschnittliche Korngröße der Kristalle des hydratisierten, in Wasser suspendierten Steroids auf unterhalb etwa 20 Mikron vermindert und
    L J
    Teilchen des Steroid-Monohydratsmit verhältnismäßig stabiler Kristallgröße erhält.
  7. 7- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die durchschnittliche Korngröße der Kristalle des hydratisierten Steroids im Bereich von etwa 40 bis 90 Mikron liegt und auf eine durchschnittliche Korngröße von weniger als etwa 20 Mikron'vermindert wird·
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7» dadurch gekennzeichnet, daß die Kristalle des hydratisierten Steroids auf eine durchschnittliche Korngröße von weniger als etwa 10 Mikron vermindert werden.
  9. 9· Verfahren nach Anspruch 6, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristalle des hydratisierten Steroids auf eine durchschnittliche Korngröße von weniger als etwa 5 Mikron vermindert werden.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 6, 7t 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß das mikronisierte wasserfreie Steroid zur Bildung des Mo2.ohydrats und zum Kristallwachstum 0,1
    bis 4 Stunder, in Wasser verbleibt. 25
  11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasser und das mikronisierte wasserfreie Steroid eine etwa 5 bis 20# Steroid enthaltende
    Suspension bilden.
    30
  12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Steroid in wasserfreier Form auf eine durchschnittliche Korngröße von unterhalb etwa 5 Mikron mikronisiert wird.
    L J
  13. 13. Verfahren zur Herstellung eines Steroid-Monohydrats nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Steroid in wasserfreier Form mikronisiert und das mikronisierte wasserfreie Steroid zur Herstellung eines Monohydrats während eines Zeitraums von mindestens 4 Stunden einer relativen Feuchtigkeit von mindestens 40$ aussetzt und die Kristallgröße des Steroid-Monohydrats begrenzt.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserfreie Steroid auf eine durchschnittliche Korngröße von 10 Mikron oder weniger mikronisiert wird.
  15. 15· Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Steroid-Monohydrat eine stabile durchschnittliche Korngröße von 5 Mikron oder weniger hat.
  16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man das mikronisierte wasserfreie Steroid in dünner Schicht der hohen relativen Feuchtigkeit aussetzt.
  17. 17- Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man das mikronisierte wasserfreie Steroid während eines Zeitraums von etwa 1 Tag der hohen relativen Feuchtigkeit aussetzt.
  18. 18. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 4 bei der Bekämpfung von rheumatoider Arthritis und von Entzündungszuständen.
    BAD
    L J
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