DE2222544B2 - Neue 16,17-secooestradi- und triene verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltendes mittel - Google Patents

Neue 16,17-secooestradi- und triene verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltendes mittel

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DE2222544B2 DE19722222544 DE2222544A DE2222544B2 DE 2222544 B2 DE2222544 B2 DE 2222544B2 DE 19722222544 DE19722222544 DE 19722222544 DE 2222544 A DE2222544 A DE 2222544A DE 2222544 B2 DE2222544 B2 DE 2222544B2
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Description

- CH2OR
■ C-, H,
(H)
worin R und R, die obige Bedeutung besitzen, mit Brom in Pyridin oder mit Pyridiniumperbromidhydrobromid in Pyridin zur Bildung der entsprechenden ,1*-9(10)-Verbindung behandelt, (2) die ,4.9(10).Verbindung aus Stufe 1 mit Acetylchlorid in einem niedrigen Alkohol zur Bildung der entsprechenden j5(io),9(ii)_Verbindung behandelt und letztere mit einem Chinon zur Bildung der entsprechenden j4·9'101·11 -Verbindung umsetzt, wobei man eine Ausgangsverbindung mit R = H, vor der Durchführung der Stufe 2 acyliert oder in den Tetrahydropyranylether überführt, worauf man gegebenenfalls die Acyl- oder Tetrahydropyranylgruppe anschließend in an sich bekannter Weise zur freien Hydroxylgruppe hydrolysiert und gegebenenfalls diese in an sich bekannter Weise in eine andere Estergruppe der gegebenen Definition überfuhrt.
4. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 und übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe.
dung, R für H oder eine O-Acylgruppe, worin Acyl eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R1 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
Diese Verbindungen besitzen asymmetrische Kohlenstoffatome; die vorliegende Erfindung umfaßt auch die verschiedenen Stereoisomeren. Der Rest R1 kann z. B. für Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder η-Butyl stehen.
Der Rest R steht für H oder den Rest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure, die gesättigt sein oder in unterschiedlichem Maße ungesättigte Bindungen (einschließlich aromatischer) enthalten kann. Die Säuren können gerade, verzweigtkettig oder cyclisch sein und enthalten 1 bis 12 Kohlenstoffatome. Weiterhin können sie durch funktioneile Gruppen, wie Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Halogengruppen usw. substituiert sein, die an die Kohlenwasserstoffhauptkette gebunden sind. Typische Estergruppen umfassen das Acetat, Propionat, Butyrat, Trimethylacetat, Valerat, Methyläthylacetat, Caproat, tert.-Butylacetat, 3-Methylpentanoat, önanthat, Caprylat, Trimethylacetat, Pelargonat, Decanoat, Undecenoat, Benzoat, Phenylacetat, Diphenylacetat, Cyclopentylpropionat, Methoxyacetat, Aminoacetat, Diäthylaminoacetat, Trichloracetat, /(-Chlorpropionat, Bicycl-[2,2,l]-octan-I'-carboxylat, Adamantoat usw.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle pharmazeutische Mittel mit antiandrogener Wirksamkeit. Sie eignen sich besonders zur Behandlung hyperandrogener Erkrankungen, wie Akne, Prostatahypertrophie, Hirsutismus bei der Frau, sebhorröische Dermatitis usw.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
55
Die neuen Verbindungen werden durch die folgende allgemeine Formel I dargestellt:
O =J
CH2OR
(D
60
65 CH2OR
(II)
worin Z für eine C — C-Einfach- oder -Doppelbinworin R und Rt die obige Bedeutung besitzen, mit Brom in Pyridin oder mit. Pyridiniumperbromidhydrobromid in Pyridin zur Bildung der entsprechenden I*""0'..Verbindung behandelt, (2) die .I4'J(1O)-Verbindung aus Stufe 1 mit Acetylchlorid in einem niedrigen Alkohol zur Bildung der entsprechenden |5<10>.9<"L Verbindung behandelt und letztere mit Chinon zur Bildung der entsprechenden . I4·9'101'1 '-Verbindung umsetzt, wobei man eine Ausgangsverbindimg mit R=H, vor der Durchführung der Stufe 2 acyliert. oder in den Tetrahydropyranyläther überführt, worauf man gegebenenfalls die Acyl- oder Tetrahydropyranylgruppe anschließend in an sich bekannter Weise zur freien Hydroxylgruppe hydrolysiert und gegebenenfalls diese in an sich bekannter Weise in eine andere Estergruppe der gegebenen Definition überführt.
Das Verfahren kann auch durch das folgende Formelschema dargestellt werden:
CH2OR
r~C2H5
(H)
(V)
(Ib; Z=C=C)
In den obigen Formeln haben R und R1 die oben angegebene Bedeutung. R' bedeutet eine Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder die Tetrahydropyranylgruppe. Die Wellenlinie am C-14 bedeutet eine u- oder ^-Konfiguration (jeweils einzeln und Mischungen) für das Wasserstoffatom und die Äthylgruppe in dieser Stellung.
In der ersten Stufe des Verfahrens wird eine Verbindung der Formel II mit Brom in Pyridin oder vorzugsweise mit Pyridiniumperbromidhydrobromid in Pyridinlösung zur Bildung der entsprechenden . I*·9·10·-Verbindung der Formel 111 (= I a; Z = C — C-Einfachbindung) behandelt. Die Menge an Pyridiniumperbromidhydrobromid kann zwischen etwa 1-bis lOmolaren Äquivalenten des Reagenz, vorzugsweise etwa 1,1 molaren Äquivalenten variieren, wobei ein großer Pyridinüberschuß als Lösungsmittel verwendet wird. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen — 1O0C und Zimmertemperatur für eine Dauer von einer bis zu einigen Stunden. Man kann auch niedrigere Temperaturen anwenden, wobei jedoch die Reaktion langsamer verläuft. Es sind auch höhere Temperaturen als Zimmertemperatur möglich, sie neigen jedoch zur Bildung unerwünschter Nebenprodukte in gewissen Fällen.
Die Behandlung einer I4-9(1O|-Verbindung(lll) mit Aceiylchlorid in einem niedrigen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, liefert das entsprechende isoowud. isomere (IV), das nach Umsetzung mit einem Chinon, insbesondere von l^-Dichlor-S.o-dicyan-M-benzochinon in Dioxanlösung, das östra-4,9(10),l 1-trien der Formel V (=lb; Z = C = C-Doppelbindung) liefert.
Bei Verwendung einer freien 17-hydroxylierten Verbindung (III; R = H) als Ausgangsmaterial ist es zweckmäßig, diese Gruppe vor der Umsetzung mit Acetylchlorid durch übliche Veresterung oder durch Bildung des Tetrahydropyranyläthers zu schützen, worauf man die Schutzgruppe aus dem gebildeten l4-9(10)ll-Trien(V) wieder durch die Hydrolyse entfernen kann.
(la; Z=C-C)
(IV)
Die Reaktion des ,14-9(IO)-Diens(lll) mit Acetylchlorid erfolgt unter wasserfreien Bedingungen bei niedrigen Temperaturen zwischen —20 und 00C für eine Dauer um 30 Minuten bis 2 Stunden, vorzugsweise für etwa 45 Minuten. Diese Reaktion kann durch Messungen des UV-Spektrums von Aliquoten verfolgt werden, die alle 10 Minuten entnommen werden.
Nach beendeter Reaktion, die durch Veränderung des UV-Spektrums von 308 nach 240 ΐημ verfolgt wird, wird das Produkt durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel isoliert. Die verwendete Acetylchloridmenge ist nicht entscheidend,
es wirdjeddch bevorzugt,mindestens 1 molares Äquivalent pro Mol Dien zu verwenden; besonders gute Ergebnisse erhält man durch Verwendung gleicher Mengen an Steroidverbindung und Acetylchlorid.
Das l5"01·9"1'-Dien (IV) ist unstabil und lagert sich wieder zum I4-9(1O'-Ausgangsdien(lll) um; daher
ist es zweckmäßig, die nächste Reaktionsstufe, die Umsetzung mit dem Chinon, sofort nach Isolierung
des Zwischenproduktes (IV) durchzuführen. Das
l5'101·9"1 »-Dien (IV) wird mit überschüssigem 2,3-Dichlor^o-dicyan-1,4-benzochinon in Dioxanlösung behandelt, wobei vorzugsweise etwa 2- bis 4molare Äquivalente Chinon pro Mol Ausgangsmaterial verwendet werden. Diese Dehydrierung erfolgt bei Zimmertemperatur für eine Dauer zwischen etwa 3 bis
20 Stunden. Die Reaktion kann ebenfalls durch Messungen des UV-Spektrums von Aliquoten verfolgt werden, die alle Stunde entnommen werden, bis das Banu bei 240 ιημ verschwindet und die Absorption sich nach 232 und 338 ηΐμ verändert. So erhält man die Verbindungen der Formel V.
Das Produkt wird in üblicher Weise, z. B. durch Abtrennen des» während der Reaktion gebildeten Hydrochinons durch Dekantieren oder Filtrieren, Eindampfen des Filtrates zur Trockne und Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie auf Tonerde, aus der Reaktionsmischung isoliert.
Wird eine 17-acyoxylierte Verbindung verwendet und eine freie 17-Hydroxy verbindung gewünscht, dann
wird die Acyloxygruppe durch übliche Behandlung mit einer Base hydrolysiert. Wenn die 17-Hydroxygruppe als Teirahydropyranyläther geschützt worden ist, kann die Schutzgruppe durch Säurebehandlung, z. B. Behandlung mit Salzsäure in Methanollösung, abgespalten werden.
Die Verbindungen der Formel III und V mit freier Hydroxylgruppe in 17-Stellung können nach üblichen Veresterungsverfahren verestert werden, d.h. durch Veresterung mit einem Säureanhydrid oder Säurechlorid in Pyridinlösung.
Die Veretherung der Verbindungen der Formel 111 mit freier Hydroxylgruppe in 17-Stellung mit Dihydropyran zu den Tetrahydropyran-2-yloxyäthern kann in an sich bekannter Weise in einem inerten LösungsmitteJ, wie Benzol und in Anwesenheit eines Säurekatalysators vorgenommen werden.
Die . I5(io)-Ausgangsmaterialien der Formel II erhält man aus dem 3 - Methoxy - 16,17 - secoöstra-1,3,5(10) - trien - 17 - carbonsäuremethy!ester, dem 3 - Methoxy -16,17 - seco - 14/i - östra -1,3,5(10) - trien-17-carbonsäurernethylester und den entsprechenden 18-Alkylderivaten derselben (^,n-seco-lS-Alkylgonatriene) gemäß dem Verfahren der GB-PS 13 55 726. 16,17-Secoöstr-5(10)-en-17-öl-3-on kann man z.B. aus 3-Methoxy-16,17-secoöstra-l,3,5(10)-trien-17-ol wie folgt herstellen:
Das genannte Ausgangsmaterial liefert nach Reduktion des aromatischen Ringes unter Birch-Bedingungen,d. h. unter Verwendung eines Alksümetalls, wie Lithium in flüssigem Ammoniak, und anschließende Hydrolyse des 3-Methoxy-2,5(10)-dien-Zwischenproduktes mit Oxalsäure in wäßrigem Methanol das gewünschte 16,17-Secoöstr-5(10)-en-17-ol-3-on. Die Birch-Reduktion kann auch an der 17-Carbonsäure mit anschließender Reduktion zum 17-ol oder an dem 17-CarbonsäuremethyIester zur Bildung der 17-ol-Verbindung erfolgen.
Die Oxydation des 16,17-Secoöstr-5(10)-en-17-ol-3-ons mit 8N-Chromtrioxid in Schwefelsäure oder mit Chromtrioxid in Pyridin liefert die 3-Keto-16,17-secoöstr-5(10)-en-17-carbonsäure, die ihrerseits durch Reaktion mit überschüssigem Diazoalkan verestert wird.
Die 14/i-Isomeren der obengenannten Verbindungen sowie die 18-alkylierten Derivate (13-Alkylgon-5(10)-ene) werden in ähnlicher Weise erhalten, wobei man von einem 3-Methoxy-16,17-seco- 14/i-östra-1,3,5(10) - trien - 17 - carbonsäuremethylester, einem 3 - Methoxy -13 - alkyl -16,17 - secogona - 1,3,5(1O)- trien-17-carbonsäuremethylester der den 14/i-Isomeren der letztgenannten Verbindungen ausgeht.
Den 3 - Methoxy - 16,17 - seco - 14/i - östra-1,3,5(10)-trien-17-carbonsäuremethylester und die 18-Alkylderivate desselben erhält man wiederum aus 14/f-östron oder einem 18-AlkyIderivat desselben durch Umwandlung in das Enolacetat, Behandlung desselben nit Osmiumtetroxid und anschließende Zersetzung des Osmatesters mit Natriumbisulfit zur Bildung des 16a - Hydroxy - 3 - methoxy - 14fi- östral,3,5(10)-trien-17-on(16a-Hydroxy-14/i-östron) oder eines 18-Alkylderivates, das nach Umsetzung mit 1,1 molaren Äquivalenten Perjodsäure in wäßrigem Pyridin ein S-Methoxy-lo-hydroxy-n-oxa-n-oxa-17«-keto-D-hoino-14/iöstra-trien oder das 18-substituierte Derivat liefert. Die Behandlung des so erhaltenen Lactols mit einem Überschuß einer ätherischen Lösung aus Diazomethan oder mit Methyljodid in Methanol liefert den 3-Meihoxy-16,i7-seco-14/i-östra-l,3,5(10)-trien - 16 - aldehyd -17 - carbonsäureroethylester, der durch chemische oder elektrochemische Verfahren zum 3-Methoxy-16,17-seco-14/i-östra-1,3,5( 10)-trien-17-carbonsäuremethylester und der entsprechenden Gonatrien-Verbindung reduziert wird. Die Eliminierung der Aldehydgruppe erfolgt durch Umwandlung dieser Gruppe in das Benzylthioacetal durch Umsetzung mit Benzylmercaptan in Äther und in Anwesenheit von Bortrifluoridätherat und anschließende Desulfurierung mit Raney-Nickel.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Versuch 1
Teil A
Eine Mischung aus 300 g Kaliumhydroxid und 45 ecm Wasser wurde in einem Nickelbehälter auf 26O0C erhitzt, es wurden JOg östradiol zugefügt und die Temperatur auf 290 bis 3000C erhöht. Nach dieser Zeit wurde die schäumende gebildete Masse auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen, es wurde Wasser zugefügt und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur über Nacht stehengelassen, so daß sich das überschüssige Kaliumhydroxid löste. Die wäßrige Lösung wurde durch Celite (Diatomeenerde) nitriert und das Filtrat durch Zugabe von überschüssiger konz. Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet; so erhielt man die 16,17-Secoöstral,3,5(10)-trien-3-ol-l 7-carbonsäure (trans-Doisynolsäure).
Teil B
Eine Lösung aus 42 g 16,17-Secoöstra-1,3,5( 10)-trien-3-0I-17-carbonsäure in 400 ecm Äthanol wurde auf 30 bis 40 C erwärmt und in abwechselnder Weise mit 240 ecm Dimethylsulfat in 240 ecm Methanol und 40%iger wäßriger Kaliumhydroxidlösung in solcher Weise behandelt, daß der pH-Wert der Reaktionsmischung alkalisch gehalten wurde.
Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf derselben Temperatur weitere 2 Stunden gerührt, es wurde Wasser zugefügt und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde durch Filtrieren durch 210 g »Florisil« unter Verwendung von Hexan als Eluierungsmittel gereinigt und lieferte den 3 - Methoxy -16,17 - secoöstra -1,3,5(10) - trien -17 - carbonsäuremethylester.
Teil C
Eine Lösung aus 18g 3-Methoxy- 17-carbomethoxy - 16,17 - secoöstra - 1,3,5(10) - trien in 200ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu 18 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran eingetropft und die Reaktionsmischung 3 Stunder, zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde sie abgekühlt und das überschüssige Reagenz durch vorsichtige Zugabe einer gesättigten Natriumsulfatlösung und festem Natriumsulfat zerstört. Die erhaltene Mischung wurde durch Celite-Diatomeenerde filtriert und das Filtrat einige Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Chro-
matographie des Rückstandes auf Kieselsäuregel unter Verwendung einer 60:40-Mischung aus Hexan zu Äthylacetat als Eluierungsmittel lieferte das 3-Methoxy-16,17-secoöstra-1,3,5( 10)-trien-l 7-ol.
Teil D
Eine Lösung aus 16.5 g S-Methoxy-lo^-secoöstral,3,5(10)-trien-17-ol in 500ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde in steligem Strom zu 1,51 flüssigem Ammoniak zugefügt. Zur erhaltenen Lösung wurden ic unter Rühren 16,5 g Lithium absatzweise zugefügt und die erhaltene blaue Lösung eine weitere Stunde gerührt. Dann wurde Methanol eingetropft, bis die blaue Farbe verschwand, und der Ammoniak wurde abdampfen gelassen. Dann wurde das Produkt mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; so erhielt man 3-Methoxy-16,17-secoöstra-2,5(10)-dien-17-ol.
Teil E
Eine Lösung aus 15 g 3-Methoxy-l 6,17-secoöstra-2,5(10)-dien-17-ol in 1280 ecm Methanol wurde mit 19,5 g Oxalsäure (in 250 ecm Wasser gelöst) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten auf Zimmertemperatur gehalten, mit Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton—Hexan lieferte das 16,17-Secoöstr-5(10)-en-17-ol-3-on.
Wasser gelöst) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck eliminiert, wobei dafür gesorgt wurde, daß die Temperatur unter 300C gehalten wurde. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organischen Extrakte mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung, 5%iger Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; so erhielt man 3-Methoxy-l 6-hydroxy-l 7-oxa-l 7«-keto-D-homo-14/<-östra-l,3,5(10)-trien, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe verwendet wurde.
Eine Lösung aus dem obigen rohen Lactol in 20 ecm Methylenchlorid wurde mit 20 ecm einer ätherischen Lösung aus Diazomethan behandelt und die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur gehalten. Dann wurde das überschüssige Diazomethan durch Zugabe von einigen Tropfen Essigsäure zerstört, die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck eliminiert und der Rückstand durch Dünnschichtchromatographie gereinigt; so erhielt man 3-Methoxylon^öl^SUOHilol
Versuch 2
35
Eine Mischung aus 5 g M/i-östron-S-methyläther, 75 ecm Isopropenylacetat und 0,8 g p-Toluolsulfonsäure wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und unter Verwendung eines Wasserabscheiders 18 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wurde die erhaltene Lösung abgekühlt, mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. So erhielt man 3-Methoxy-l 7-acetoxy-140-östra-l,3,5(lO),ll-tetraen, das durch Umkristallisation aus Aceton—Äther gereinigt werden kann.
Zu einer Lösung aus 3 g 3-Methoxy-l 7-acetoxy-14/?-östra-l,3,5(10),16-tetraen in 60 ecm Pyridin wurden 4 g Osmiumtetroxid zugefügt und die Reaktionsmischung 48 Stunden unter Rühren auf Zimmertemperatur gehalten. Dann wurden 8 g Natriumbisulfit (in 120 ecm Wasser gelöst) und 80 ecm Pyridin zugegeben und die Mischung weitere 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Produkt mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei das Produkt mit einer 75:25-Mischung aus Hexan zu Äthylacetat eluiert wurde. So erhielt, man 3-Methoxy- 14/j-östra-1,3,5(10)-trien- 16a-ol-17-on.
Eine Lösung aus 1,19 g 3 - Methoxy - 14/J - östra-1,3,5(10) - trien - 16a - öl -17 - on in 20 ecm Pyridin wurde bei Zimmertemperatur mit 915 mg (lmolares Äquivalent) Perjodsäure (HJO4 -2H2O) (in 10 ecm bonsäuremethylester.
Zu einer Lösung aus 1 g 3-Methoxy-l 6,17-seco-140-östra-l ,3,5( 10)-trien-l 6-al-l 7-carbon-säuremethylester in 5 ecm Äthyläther wurden 0,5 ecm Benzylmercaptan und drei Tropfen Bortrifluoridätherat zugegeben und die Mischung 20 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten. Dann wurde sie mit Äther verdünnt und die ätherische Lösung einige Male mit 5%iger Kaliumhydroxidlösung und dann mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 150 ecm Äthanol gelöst, es wurden 5 g Raney-Nickel zugefügt, dann wurde die Mischung zum Rückfluß erhitzt, durch Celite-Diatomeenerde filtriert und das Nickel gründlich mit heißem Äthanol gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschmaterialien wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf »Florisil« gereinigt; so erhielt man den 3 - Methoxy -16,17 - seco - lAß - östra -1,3,5(10) - trien-17-carbonsäuremethylester.
In ähnlicher Weise erhielt man aus 3-Methoxy-13-äthyl-14,ii-gona-l,3,5(10)-trien-17-on als Ausgangsmaterial den 3-Methoxy-13-äthyl-16,17-seco- \4fi- gona -1,3,5( 10) - trien -17 - carbonsäuremethylester als Endprodukt.
Gemäß dem in Versuch 1, Teil C, D und E beschriebenen Verfahren wurden der 3 - Methoxy-16,17-seco-14/i-östra-l,3,5(10)-trien-l 7-carbonsäuremethylester und der 3-Methoxy-13-äthyl-16,17-seco-14/3 -gona -1,3,5(10) -trien -17 -carbonsäuremethylester in 16,17-Seco-14j5-östr-5(10)-en-17-ol-3-on und 13-Äthyl-16,17-seco-140-gon-5(lO)-en-17-ol-3-oti umgewandelt.
Beispiel 1
Eine Lösung aus 4,3g 16,17-Secoöstr-5(10)-en 17-ol-3-on in 110 ecm Pyridin wurde auf 0°C abge kühlt und mit 5,07 g Pyridiniumperbromidhydrobro mid behandelt. Die Reaktionsmischung wurd 1 Stunde bei 0°C und eine weitere Stunde bei Zirnmei temperatur gerührt. Dann wurde sie mit Eiswasst verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Di organischen Extrakte wurden nacheinander mit vei dünnter Salzsäure, Wasser, 5%iger Natriumbicarbc
609 508/4
2
latlösung und dann mit Wasser neutral gewaschen, iber Natriumsulfat getrocknet und unter verminderem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprolukt wurde durch Dünnschichtchromatographie mit :iner 60:40-Mischung aus Hexan zu Äthylacetat »ereinigt und lieferte das 16,17-Secoöstra-4,9(10)-dienl7-ol-3-on, das aus Äther-Pentan umkristallisiert werden kann. F. = 67 bis 69°C.
Beispiel 2
r
Eine Mischung aus 8,6 g 16,17-Secoöstra 4,9(10)-dien-17-ol-3-on, 60 ecm Pyridin und 40 ecm Essigsäureanhydrid wurde 18 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Äther lieferte das 17-Acetoxy-16,17-secoöstra 4,9(10)-dien-3-on in reiner Form. öl. [>]0 -290" (CHCl3).
Eine Lösung aus 10 g n-Acetoxy-^H-secoöstra-4,9(10)-dien-3-on in 600 ecm wasserfreiem Äthanol wurde auf -100C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 15 ecm Acetylchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 35 Minuten bei derselben Temperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft und lieferten 17-Acetoxy-16,17-secoöstra-5(10),9(ll)-dien-3-on, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
Zu einer Losung aus 6,25 g des obigen Produktes in 142 ecm Dioxan wurden 11,5g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon zugefügt und die erhaltene Mischung 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde mit Methylenchlorid verdünnt und das feste Material abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand auf neutraler Tonerde chromatographiert. So erhielt man 17-Acetoxy - 16,17 - secoöstr - 4,9(10),! 1 - trien - 3 - on. öl. [a]0 -249 (CHCl3).
Beispiel 3
Eine Lösung aus 1,1 g H-Acetoxy-lo.n-secoöstra-4,9(10),ll-trien-3-on in 50 ecm Methanol wurde mit 500 mg Kaliumhydroxyd (in 1 ecm Wasser gelöst) behandelt, und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten. Dann wurde in Eiswasser gegossen und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. So erhielt man ein Rohprodukt, das nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Äther das 16,17 - Secoöstra - 4,9(10),ll - trien - 17 - öl - 3 - on lieferte. F. = 131 bis 1330C.
Beispiel 4
Zu einer kalten Lösung aus 4,5 g 16,17-Secoöstra-4,9(10)-dien-17-ol-3-on in 120 ecm Pyridin wurden 15 ecm Heptanoylchlorid zugefügt und die Reaktionsmischung Ϊ 8 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlond extrahiert; die organischen Extrakte wurden mit Wasser neutral
40
45
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60 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton— Hexan lieferte n-Heptanoyloxy-lo.n-secoöstra-4,9(10)-dien-3-on. öl. [a]0 -168' (CHCl3).
Zu einer Lösung aus 2 g 17-Heptanoyloxy-16,17-secoöstra-4,9(10)-dien-3-on in 120 ecm wasserfreiem Äthanol, die auf —10° C abgekühlt war, wurden unter Rühren innerhalb von 5 Minuten 2 ecm Acetylchlorid eingetropft und die Reaktionsmischung weitere 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Alle 10 Minuten wurden Aliquote zur Bestimmung der UV-Absorption entnommen, die sich von 308 nach 240 νημ veränderte. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und das Produkt durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft und ergab n-Heptanoyloxy-lö.H-secoöstra-5(10),9(l l)-dien-3-on.
Eine Mischung aus 780 mg 17-Heptanoyloxy-16,17-secoöstra-5( 10),9( 11 )-dien-3-on, 17 ecm Dioxan und 1,43 g 2,3-Dichlor-6,6-dicyan-l,4-benzochinon wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit Methylenchlorid verdünnt und der Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 70: 30-Mischung aus Hexan zu Äthylacetat gereinigt; so erhielt man das 17-Heptanoyloxy-16.17-secoöstra-4,9(10),ll-trien-3-on. öl. [a]0 -153 (CHCl3).
Beispiel 5
2 ecm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus Ig 16,17 - Secoöstra - 4,9( 10) - dion -17 - öl - 3 - on in 15 ecm Benzol zugefügt. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde 1 ecm abdestilliert, dann wurde zur abgekühlten Lösung 0,4 g p-Toluolsulfonylchlorid zugefügt. Diese Mischung wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit wäßriger Natriumcarbcnatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Hexan—Äther (80 :20) eluiert wurde. So erhielt man das 17 - Tetrahydropyran - 2' - yloxy -16,17 - secoöstra-4,9(10)-dien-3-on.
Durch Reaktion von 17-Tetrahydropyran-2'-yloxy-16,17-secoöstra-4,9(10)-dien-3-on mit Acetylchlorid gemäß Beispiel 2 erhielt man 17 - Tetrahydropyran-2'-yloxy-16,17-secoöstra-5(10),9(ll)-dien-3-on, das durch Behandlung mit 2,3 - Dichlor - 5,6 - dicyan-1,4 - benzochinon in 17 - Tetrahydropyran - 2' - yloxy-16,17 - secoöstra - 4,9( 10), 11 - trien - 3 - on umgewandelt wurde.
Zu einer Lösung aus 500 mg 17-Tetrahydropyran-2'-yloxy-16,17-secoöstra-4,9(10),ll -trien-3-on in 10 ecm Methanol wurde 0,1 ecm konz. Salzsäure zugefügt und die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Dann wurde sie mil Wasser verdünnt und der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet so erhielt man 16,17-Secoöstra-4,9(10),ll-trien-17-ol 3-on (F. = 131 bis 1330C), das mit dem Produkt voi Beispiel 3 identisch war.
2

Claims (3)

"";■■ Patentansprüche;
1. 16,17-Secoöstradi- oder -triene der allgemeinen Formel I
(D
worin Z für eine C — C-Einfach- oder -Doppelbindung, R für H oder eine O-Acylgruppe, worin Acyl eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R1 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
2. 17-Acetoxy-16,17-secoöstra-4,9(10),l 1-trien-3-on.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
DE19722222544 1971-05-12 1972-05-08 Neue 16,17-Secoöstradi- und triene Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel Expired DE2222544C3 (de)

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