DE1593349A1 - Verfahren zur Herstellung neuer substituierter tricyclischer Verbindungen - Google Patents

Description

Verfahren zur. Herstellung neuer substituierter tricycIischer Verbindungen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter tricyclischer Verbindungen. Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopentanopolyhydro-naphthalinderivate, die der Einfachheit halber in der Art der gewöhnlich in der Steroidchemie verwendeten Nomenklatur bezeichnet werden, d.h, ihre Namen werden von den entsprechenden tetracyclischen Verbindungen abgeleitet, wobei die Vorsilbe "Des-A" vorgesetzt wird.

Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen "Des~A"-Steroidderivate werden durch die allgemeine Formel I wiedergegeben!

BAD Ott©»*^AL

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IiQ-I

Va

worin R einen Alkylreat wit 1 "biß 6 Kohlenstoffatomen und X V/nu eerstoff» einen gesättigten oder ungesättigten Allcylrest iait I bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei ein Sauerstoffatom zwischen 2 Kohlenstoff atomen eingeschlossen sein kann, oder einen Aoylreot einer organischen Carboneäure mit 1 bia 18 Kohlenstoffatomen bedeuten.

In der allgemeinen Formel I bedeutet der Alkylrest R vorteilhaft terveise Methyl, Ithyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder IsoUityl-

Die neuen Verbindungen der α Hg erne inen Vorwel I werden al3 Zv/I-achenprodukte bei der Herstellung von 2-Oxa-steroiden dor allgemeinen iOrmeli

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, worin R und X die oben angegebene Bedeutung fceeits^n, und die Insbesondere eine 'Bedeutende anöfcalißche Wirkung und eine androgene Y/irkung "bosi

Dan Verfahren aur Herstellung dieser 2-Orco-steroide» das in der Patentanmeldung der Anmeläerin vom gleichen Sag mit dem internon Bearbei-tungsaGichan. Caae 1050 beschrieben, ist, beafceht darin_t 3ins. Verbinduug der allgeaieinen Fcnrael I mit einem Halogeneesig« säurealkyleß'eer in Gogenv/ert von 2inlc zu kondensieren und das Kondensatimioprodulrfc nlt einem aaurnn Aßenia zu behandeln·

Bas nachfolgend ange^ebene Heak-cionseohema veranbchauliciit das Verfahren aur Herstellung dieser 2»Q;ca«ateroiUes *

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BAD OFHGINAL

!Da« erfinilungßgeiiiäfle Verfahren zur iforatejllung «iei· Verbindungen der ellgenieintm l'orael X ißt dadurch gekc-nnseilcbnet, daß man ein 5 Oxcdao'i-«9"goneri der allgcnGinsn JOrsiel II

worin R uud X wie auch im folgenden <äie oben angegebene Bedeutung "beoitzen, mit einem Pormyliermigamittel umsetzt, wobei dao ent·» sprechende lO-^Hydroxyissthylenenon dor allgemeinen Forme! HX

erhalten wird, da β nan durch EijivjirkenXünaen einea Dehydrierungümittelo in ein Pox*rayidiei*on der aXlßeneinen Poricel IV

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OFHGlNAL

überführt, dessen A3 el chydgruppe man selektiv rait Hilfe eines gemiach-

., „,, , wie ."be.iapielßw.else pinen , _TJJ.^.j ·, j .» _A j o. 1; en Alkali bydrltt ü /Al mx X1 =ne τα j. i. borhydr id oder M thiumaluminiumtri-tbutoxybydriö zxm Alkohol reduaieris, wobei das gesuchte Hydroxyme» t?jyldienon der Bllgomoinen formel I

/V

erhalten wird»

Me Formylienmg wird vürssugov/eioe nach dem Verfahren von. Vilemeyer~Haaok (Bor* 6O₁ Ώ. 119 (1927)) äurohgeführ-fc. Man verwendet bei epielaweiee den Dimeiihylforrnafjiid/Phoaphoyoxychlorid-iComplGX, jedoeh iat klar, daß nuoh andere Komplexe anderer oubetituierter v;ie iiei&piclewelee von H-Meihyl-IT-phenyl formamid oder

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, rait anderen ChlorlerungBmitteln, wie beiepielm/sise Phosgen, Sulfurylchlorid oder Phosphorpentochlo rid, in gleicher Veioe Anwendung finden kömien.

Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, beiopielo« weise Methylenehlorid, dtirchgefühi-t, wobei man bei Umgebungstemperatur oder nahe "bei Umgebungstemperatur arbeitete

Die Dehydrierung des 10 Kydroxyinetliylcnenona der allgemeinen Por~ iael III v/ird mit Hilfe eines fmb3tituierten p^Chinons durchgeführt Beispiele oind SjS-Diehlor-Siö-dicyano-p-bGnzochinoiif 2,3-Dibrora-5,6-dicyano-p-benzochinon, 2 ₁3 ₉5,6-Tetrachlor-p^benaochinon, 213-Dicyano-5*Ohlor-i>«ben7iOchinon und 2, ^-Dicyano- ρ benzochinon.

Man arbeitet vorteilhaftere!oe in Dioxan.

Diese Reaktion v;ird im allgemeinen bei Umgebungstemperatur oder nahe bei Umgebungutempei-Otur unter einer Ateoaphäre eines inerten öaseo, beiapielnv/eioe von Stiokotoff, durchgeführt.

Das bei der selektiven Reduktion der Aldehydfunktion der Dienverbindung der allgemeinen Formel IV verwendete Alkalinetallborhydrid ist vorzugsweise Natrium- oder Kaliumborhydrid« Man arbeitet in einem üöaunßumittol, wie wäoarißem Dioxan unter geringem KUhlen und verwendet die theoretiacho Menge Borhydride

^BAD

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Eine Variante den erfindungsgeaäSen Vextfahrsno beoteht darin» anstelle dec •tricycl.iöchen AusfiEingsketoas der allgemeinen i'omael II das entsprechende Brxarain der allgemeinen Pormol

i.n H und X «ii.o oben, angegetsne 1^l!*äf:'v.t.nng besitzen Η,, einen AlicyXreat &Λ 1 Ma 8 ICohiawßtoffatomen, 5?-» einen Alkyl-

rsst· mi*s 1 bin 3 IC^bAcnrrtof.faic;.^n wl Hp mvi P-, 7*iE8Eriien eine AlkyX«5aif.3'i.te i.U 4 ΪΗ ^K Koh;? eii^toffcr^c^fη ode·? rine AXkylenoxyaltö r,iit 4 XohXrinnt-offah^nen hodoutenc Diene Verbindung !tonman mit dem Amei8onßäiu*e»Bs»igoäur&^iHCbanfaydrla und «nter-v/irft dann dio ei.oh cr~eim;de X;ηύ7i«.timvei"bj[ndimg dc*r allgenei-π en PorLiel.

ί!

OX

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einer oauren Hydrolyse, wobei das entsprechende lO-Hydroxyraethy- lenenon der allgemeinen Formel

erhalten wird. Anschließend v/ird die Synthese wie oben fortge setzt.

Die Aoylreate der organischen Carbonsäuren Dtammen von gesättigten oder ungeaättigten aliphatischen oder cycloaliphatiachen Cax* bonsäuren oder von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, von Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäure oder -propionnäure, von Pheno.ieyalkan3äurfii,von Puran~2-carbonsäuren_f 5-t-Bubylfuran'2-oarbonoäure oder 13 Ketocarbonsäuren,

Die AusgangsprcdiJkte de3 eriindimgsgemäßen Verfahrens können beispielsweise nach den in der fransöoiachen Patentschrift 1 234 734» der belgioohen Patentschrift 599 242 und der USA-Patentechrii't 3 168 550 beschriebenen Verfahren erhalten werden«,

^BA0

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Die folgenden Beiepiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen, ohne sie au beschränken.

Beispiel 1: Herstellung des 5

(bzw. des 5-QxO-

10 hydroxyne;uhyl--17g"benzoyloxy-d&8-A-9.,11 -öatradiene) Stufe At

5"Oxo-10-'hydrogymethylen«13ß -raevhyl~_r17S-bengoy3.f:xy-Äpnen (bzw, 5-OgO"10~hydrosyifratfcylen-17ß -ben:?«oy}.oxy«-d68-A"9( 11

In 6,2 cm wasserfreie» BirnethyIformaaid v;erden tropfenweise unter Hühren bei Uragebungsteraperatür 15 cur wasserfreies Phonphorgegeben und die üöeung wird 2 Stunden stehen £elasHen

Andereroeit8 werden 3 g 5~Oxo-13'3-methyl-17ß-benzoyloxy~deß-A-9~gonen (beschrieben in der fraßzöBlachon Patentßchrift 1 234 734) in 3 &ΒΓ Methylenohlorid DUßpencliert.

Während die Temperatur der Suspension bei 16⁰O gehalten wird, wer«

ο "5

den unter achnellein Rühren, ohne 20 0 zu überBohreiten, 6 ctot des oben hergestellten Diwethylformauiid/Phoaphoroxyohlorid-Komple-' xes. eingeführt und es wird 10 Minuten gerührt.

a.UiU man aiö Heaktionmniechung In Eiawooser, rühr^ einige Mnutea_f extrahiert mit Benzol und denn mit Äther und wäaoht die

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~ 10 -

Extrakte mit Wasser. Es wird dekantiert, dann v/erden 2 car Ameisensäure zugegeben und es wird unter,einer Stickstoffatmosphäre etwa 1 1/2 Stunden gerührt. Kan wäocht die erhaltene Lösung mit einer wässrigen Weineäurelösung, dann iait 'Wasser, 5r>- igeia wässrigen Kaliumcarbonat und dann wieder mit V/a se er.

Das erwartete Produkt wird dann durch Waschen mit einer Q,2Qn-> wässrigen eiskalten Xaliuahydroxydlösung isoliert· Haoh dem Ansäuern des Kaliiinisalzes mit Schwefelsäure Ma zu einem pH von 3 · bis 4» Extraktion mit Äther, Trocknen und Verdampfen den Lösungsmittels wird ein Rückstand erhalten, der durch Zugabe von Äthanol kristallisiert*

Kach dem Umkristallisieren in Iaopropanol mit 10 56 Wasser wird reine3 S'Oxo-IO-hydroxyBiethylen-IJß-Diethyl-ITß-bensoyloxy-dea-A-9(i1)-ßonen mit einem P » 129 bis 130⁰C in einer Ausbeute von 34 fi isoliert,

Das Produkt ist in Wasser, verdünnten wässrigen Säuren unlöslich,, in Alkoholen in dor Kälte und in laopropyläthor wenig löclich und in verdünnten wa'üarigen Alkalien, Alkoholen in der Wurme, Äther_v öhloroforni» Mcthylenchlorid, Toluol und Bösignäureüthyleoter löolioh. So ergibt mit Kioen-III-chlorid eine intensiv bloue Reaktion»
Analyse: ^Ο22^Π?4°4 (552_t41)

Berechne-It 0 74,97 $ Il 6,06 ¹^ 0 18,16 # Gefunden: 73,0 7,0 10,1

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Die Verbindung ist in der !Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe Bs

5-Oxo-i p-f ormyl-i 3ß-meth;yl-1 7ß~bensoyio;gy-aes-»A~9 «11 -/zonaflien. Bei Umgebungstemperatur werden 10,6 g 5~0xo-10-hydro2ymethylen-13ß~raGthyl~17ß"ben2oylO2$y~äe3-A~9(ii)~gö*ien in 106 em"* wasserfreiem Dioxan gelöst« es -wird gering gekühlt» dann v/erden im Verlauf von einigen Minuten 7_t15 g 2_t3~Diehlor~5f6-dieyano-p~benzochinon hinzugegeben und die Reaktionsiaisehung wird unter einer Stiokstoffatmosphäre 1 Stunde gerührt.

Es wird filtriert, der unlöaliche üDeil wird mit Hethylenchlorid gewaochen, das Hydrat wird in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert·

Die Extrakte werden nacheinander mit einer gesättigten wässrigen UatriumMcarbonatlöoung, einer In-Katronleugelösung, Wasser und Salzwasser gewaschen«

Es wird getrocknet und in Vakuum destilliert. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther,

Es wird abgesaugt und es werden 4»H g S-17ß~benzoyloxy-=deH"A-9,11-gonadien, ö,,h. 39 #» erhalten» das noch

islc-rGn aus Äthanol einen l· -·- 137 bis 138⁰C aufweist; « -r»2_f3° (o « 0,94 ^S, ChloroformK

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(Chloroform)

- OEO bei 1690 ca"¹ und OH bei 2750 era¹

- C«0 bei 1665 era"¹

• QmQ fcsi 1593 cm'¹ und 154-3 cm"¹

- Benzoat bei 1715 cm" und 1279

W-Spektrua; 1) pioxan

2- max. bei 230 Μμ, έ » 19 000

und 303 - 304 mu,£ « 21 000

2) Äthanol und 1/1On-Satronlau^e

λ max. bei 231 mn, ί «21 000

und 259 m;u, i » 14 000

und 333 mu, ^ ■ 7 900

Analyoe; C₂₃H₂₂O₄ (350,40)

Berechnet? C 75.40 # H 6,33 ^
Gefunden! 75_t7 6,5

Das Produkt ist in Alkohol und Äthsr wenig löslich und in Chloroform löslich«

Die Verbindung iot in der Literatur nicht beschrieben*.

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Stufe Os

dien (bzw. 5 «Oxo-10- hydr oayiae thy 1-17 Sr ben s.oyl oxy~d e s-A-9 ρ .1.1 - 8 atra dlen)

Bei Umgebungatemperatui werden 4,63 g 5-Oxo-10-formy1-13ß-methyl« 17ß-benzoyloxy»des-A-9,11-gonadien in einer Mischung von 46 cm'

"Z

wasserfreiem Dioxan unä 4,6 ear Wasser gelöst, es wird auf etwa 5⁰O gekühlt und es wenden unter Rühren unter einer Btickstoffatmosphäre langsam 0,141 g Natriumborhydrid zugegeben.

Es wird eine halbe Stunde weiter gerührt, dann wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Me Extrakte werden mit Wasser und dünn mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur ü-rookne destilliert.

Han löst den Rückstand in der minimalen Menge Benzol/Bssigsäureäthylester-Hisohung (2/3) uno chromatographiert mit der gleichen IiUsungsmittelmischung an Silics8gel«

Se wird ein kris;allioiertes Produkt erbalten, das nach dem Umkristallisieren in ]iO8igsäureätkylester_f de.?, Äther eugesetzt ist, 2,6 β 5-Oxo-10-hyciroxymethyl" 13ß~iaethyi-T7>benaoyloxy-des-A-9,11-gone dien in einer Ausbeute von 56 i» mit einem 7 » 134 bis liefert; /q/_n ■ -69,2° (o « 0,9 f>$ Ohloroform).

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η .-

Das Produkt ist in Vaeser unlöslich, in Äther wenig löslich und ia Alkohol und Chloroform löslich.

IR-Spektrum; (Chloroform) - C-O und C=C bei 1645 cm" «OH assoziiiert zwischen 3560 und 3400 cm

C-O und C=C bei 1645 cm"¹ und 1605 cm"¹

UV-Spektrum in Ethanol:. λ max. 230 mji_tf £»15 050 X max 285 ιιιμ, £« 25 500

Analyse: C ₂ gllg^ O^

Berechnet: C 74,97 # H 6,86 % Gefunden: 74,8 6,8

Die Verbindung ist in der !Literatur nicht beschrieben,

Beispiel 2 Herstellung de« 5"Q*O;;ip~hydrqxyr?

(bav/. des 5 Oxo-10-

aus dem Emmin den 5- 0x0-15,0-methyl.*'17S d e ο -A«

Se werden 1 g 5-?yrrolidyl· 130 methyl~i7Q benaoyloxy-des-A-SCiO)_v , beschrieben in der fronzöaiaohen Patentschrift

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1 271 997, in 5 onr wasuerfreiern Dioxan gelöst, dio LÖsunQ wird

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8/lD

~ 15 "·

auf eine Temperatur von 10⁰C gekühlt, öann werden tropfenweiße

'S f.

0,37 ciir 3?ri&thylaiain und 0$9 cur

anhydrid zugegeben (J»A«>C.S*_f 6£, 3555 (1939)).

Die Reaktionamigehung v/ird in einer Stickstoffe tiaosphäre eine halbe Stunde bei etwa 10 C gerührt, dann werden 2 cm Wasser zugegeben und das Eühren wird insgesamt 2 Stunden fortgesetzt. Dann wird in Wasser gegossen, rail; Äther extrahiert₉ die Extrakte werden mit Äther, einer wässrigen gesättigten !iatriumbicarbonatlösung und einer eiskalten 1/I0n-Natronlaugelösung gewaschen.

Man säuert mit Ghlorwasserstoffsäure an, extrahiert mit Äther und wäscht die Extrakte, wie vorstehend beschrieben, und abschließend noch mit Wasser.

Eo wird getrocknet, filtriert, zur Trockne eingedampft und der Eückstand wird in Äthanol krißtallisiert, wobei 0,17 g 5«0xo-10-hydroxymethylen-15ß-Diethyl-17ß"benaoyloxy«des-A-9 (11)-gonen mit einem F = 129 bia. 13O⁰O erhalten worden, daß mit der bei der Stufe A von Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch is'c«

In gleicher Weiae werden die der allgemeinen Formel I entsprechenden Kydroxymoi;hylrlienone erhalten, wenn man von 5-Όχο-4βο-Α«9-βο-nenen der allgemeinen Porrcel II r.dor ihren Enamlnen ausgeht, die jedoch j Ii 1j5 -.!Innung eJ-ie arclbre Alky'lg.ru»ij/e al ο ήίο Iiethyl gruppe trn,^on. bKiv.ui*:·)· svieii»e c-^ii¹' Äthyl!- , i':?o;^:V _t ? :-opvo; ·ΐ , ϊ!ιι'··ν"'. 1 f o>ui;.': -· '"'■ ■,·η„

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1o Verfahren zur Herstellung von Des-A-steroidderivaten der allgemeinen Formel

   HOH₂O.

   worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenotoffatomen, der ein Sauerstoffatom zwischen zwei Kohlenstoffatomen einschließen kann, oder einen Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5~Oxo-äes-A~9~gonen der allgemeinen Formel

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   worin H und X wie auch im folgenden die oben angegebene Bedeutung beöitaen, mit einem ?oriayiierungBiaittel umsetzt, wobei man das entsprechende 10-Hydroxyaiethylenenon der allgemeinen Formel

   erhält, dieses durch Umsetzung mit einem Dehydrierungsmittel in das Forayldienon der allgemeinen Formel

   üV.rführt, dessen Aldehydgruppe man · . Mit Hilfe «in·«

   wie belDpieleweiee gcmiechten Alkulimetallhydride/Alkaiimetallborhydrld oder lithium· aluralniusBtri-t-butoxyhydrid otlektiv sun Alkohol reduaiert, wobei man das gesuchte Hydroxymöthyldieuon erhält.

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   2o Verfahren nach Anspruch I₅, dadurch gekennaeichnet₉ daß dis Pormylierung nach dem Verfahren von Viismeyer Haack durchgeführt wird.

   3o Verfahren nach Anspruch 2„ dadurch gekennzeichnet, daß die Ponaylierung durch Einwirkung äes Phoophoroxychlorid/Dimethylformamid-Komplexes durchgeführt

   4# Verfahren nach Anspruch 1_¥ dadurch gekennzeichnet, daß das Dehydrierungsmittel ein substituiertes p-Chinon ist·

   5· Verfahren nach Anspruch 4_; dadurch gekennzeichnet, daß das substituierte p-Chinon 2,3-Mohlor«~5, ß-dicyano-p-benzoohinon,
   2,3«Dibrom-5*6-dicyano-p-benzojhinon, 2,3,5»6-Tetrachlor-p-bensochinon, 2,3--Dicyano-5*chlor-"P"nen2Ochinon oder 2,3-Dicyano-p«-bensochinon ist»

   6· Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalinetallborhydrid Natriumnorhydrid oder Kaliunborhydrid isto

   7· Abwandlung des Verfahrens nach Anspruch I₁ daduroh gekenn» zeichnet _t daß man ein Snarnin dev allgemeinen Formel

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   worin R und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, Hp einen Alkylrest mit 1 bis S Kohlenstoffatomen_s R~ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R„ und R., zusammen eine Alkylenket«· te mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylenoxyalkylenketto mit 4 Kohlenotoffatoiaen bedeuten, als Ausgangsprodukt mit dem

   misch
   gemischten Ameiaenaaure-Eosigeaurefenhyarid kondensiert, die sich

   ergebende Iminiumverbindung der allgemeinen Ponsel

   HOHÖ

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   BAD ORIGINAL

   einer sauren Hydrolyse unterwirft, wofcei des entsprechende 10-Hydroxyinethylenenon der allgemeinen Formel

   HOIiO.

   erhalten wird und dann nach der ira Anspruch 1 angegebenen Weise weiter verfährt.

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