DE2016783C3

DE2016783C3 - Verfahren zum Umwandeln eines 17 ß-Hydroxysteroids in die entsprechende 17 a-Hydroxyverbindung

Info

Publication number: DE2016783C3
Application number: DE2016783A
Authority: DE
Inventors: Jacobus Antonius Van Gorp; Pieter Jurianus Van Ree
Original assignee: Organon NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 1969-04-08
Filing date: 1970-04-08
Publication date: 1978-06-08
Also published as: NL162658B; FR2042311B1; NL162658C; DE2016783A1; FR2042311A1; US3652605A; GB1304415A; JPS4811092B1; NL6905418A; CH534141A; DE2016783B2

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zum Umwandeln eines 17/>-Hydroxysteroids in die entsprechende 17«-Hydroxyverbindung über ein 17-Sulfonat des 17/3-Hydroxysteroids.

Allgemein besitzen 17/3-Hydroxysteroide eine stärkere Hormonaktivität als die entsprechenden 17«-Isomeren, aber diese werden dennoch häufig aufgrund ihrer größeren Spezifität therapeutisch verwendet.

Die Umwandlung von Testosteron- 17-tosylat in 17-Epitestosteron durch Behandeln der ersteren Verbindung mit Essigsäure und Kaliumacetat ist bekannt (]. Am. Chem. Soc 1955, S. 4145 bis 4149). Die Ausbeute ist jedoch sehr gering und beträgt lediglich 3 bis 5%.

Ein anderes bekanntes Verfahren der 17-Isomerisation wird auf östradiol angewandt und in der holländischen Patentschrift 1 00 201 beschrieben; danach wird östradiol-17-tosylat mit einem Gemisch aus Alkaliacetat und Dimethylformamid behandelt und nach dem Verseifen 17a-östradiol oder 17-Epiöstradiol in etwa 20%iger Ausbeute erhalten.

Es hat sich nun überraschend gezeigt, daß 17<x-Hydroxysteriode in beträchtlich höherer Ausbeute aus den entsprechenden 17^-Hydroxysteroide erhalten werden, wenn man ein Sulfonat eines 17j3-Hydroxysteroids mit einem Alkalisalz einer niederen aliphatischen Carbonsäure in Gegenwart einer niederen aliphatischen Carbonsäure und einvs aprotischen Lösungsmittels umsetzt und die dabei erhaltene 17«-Acyloxyverbindung zur freien 17at-Hydroxyverbindung hydrolysiert.

Die Ausbeute dieses neuen Verfahrens liegt allgemein bei 65% oder darüber.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten 170-Hydroxysteroide sind nicht an eine bestimmte Konfiguration gebunden und können der Gonan-, Androstan- oder Östranreihe angehören; als Beispiele werden folgende Verbindungen genannt;

Testosteron, 19-nor-Testosteron, östradiol, 17j3-Dihydroequilin und 170-Dihydroequilonin.

Enthält die Ausgangsverbindung außer der 17/3-OH-Gruppe noch andere primäre oder sekundäre Hydroxylgruppen, die sich verestern lassen, so muß entweder die 170- Hydroxylgruppe partiell sulfonyliert oder es müssen die anderen Hydroxylgruppen zeitweilig abgeschirmt werdea

S Die 17/?-Hydroxysteroide werden in an sich bekannter Weise in die entsprechenden 17ß-Sulfonyloxyverbindungen überführt, beispielsweise durch Umsetzung mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid.

Die Sulfonylgruppe kann beispielsweise eine Alkansulfonylgruppe sein, wie Methansulfonyl oder Äthansulfony!, eine aromatische Sulfonylgruppe, wie Benzolsulfonyl oder eine araliphatische Sulfonylgruppe, wie p-Toluolsulfonyl (Tosyl).

Die erfindungsgemäße Umwandlung wird üblicherweise durchgeführt, indem das entsprechende 17JJ-SuI-fonyloxysteroid in einem aprotischen Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und darauf ein Alkalisalz einer niederen aliphatischen Carbonsäure und eine freie niedere aliphatische Carbonsäure zugegeben wird.

Vorzugsweise wird als Alkalisalz das Salz der eingesetzten freien Carbonsäure verwendet, da sonst ein Gemisch aus zwei verschiedenen 17«-Alkyloxyverbindungen erhalten wird. Diese Maßnahme ist aber nicht wesentlich für die erfindungsgemäße Umwandlung, da die Ausbeute durch die Anwendung zwei verschiedener Säuren nicht ungünstig beeinflußt wird und selbstverständlich bei der Hydrolyse die gleiche 17«- Hydroxy verbindung erhalten wird.

Als aprotisches Lösungsmittel, das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Anwendung kommt, wird ein Lösungsmittel bezeichnet, das keine oder nur in sehr geringem Maße Protonen abgibt. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind folgende Verbindungen:

Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Ν,Ν-Dialkylacylamide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Äther, wie Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Amine, wie Piperidin urd eine Reihe anderer Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon u. a. m. Das aprotische Lösungsmittel soll vorzugsweise nicht bei niederen Temperaturen sieden, d. h. sein Siedepunkt soll vorzugsweise über 120⁰C liegen.

Sehr gute Ausbeuten wurden mit einem N,N-Diaikylacylamid, wie Dimethylformamid, erhalten.
Die niedere aliphatische Carbonsäure kann eine verzweigte oder geradkettige aliphatische Carbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure oder Pentancarbonsäure. Wie bereits erwähnt, kann die eingesetzte freie Carbonsäure eine andere sein, als die in Form des Alkalisalzes angewandte Carbonsäure, üblicherweise aber wird die gleiche Säure verwendet.

Bevorzugt wird die erfindungsgemäße Umwandlung in Gegenwart eines Gemisches aus Natrium- oder Kaliumacetat und Eisessig durchgeführt.

Das Mengenverhältnis von Steroid, Alkaliacylat und freier Carbonsäure kann in weiten Grenzen schwanken. Das Molverhältnis von Alkaliacylat zu freier Carbonsäure liegt allgemein bei 1 :0,5 bis 1 :2.

Die besten Ergebnisse wurden mit einem Molverhältnis von 1 :1 erzielt.

Die Hydrolyse der erfindungsgemäß erhaltenen 17«-Acyloxysteroide wird in an sich bekannter Weise *"> durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einer alkoholischen Lösung eines Alkalihydroxids.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

tosylat wurde in 15 cm³ Dimethylformamid suspendiert. Nach der Zugabe von 5 g Kaliumacetat, 0 aq. und 1,3 cm³ Essigsäure wurde das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre 6 h unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser verdünnt, dabei fiel das Isomerisationsprodukt aus. Der Niederschlag wurde in 20 cm³ Äthanol aufgenommen und darauf Stickstoff durch die Lösung geleitet Dann wurden 6 cm³ 20%ige KOH zugegeben und das Gemisch 2 h in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen und Neutralisieren mit Essigsäure wurde das Durchleiten von Stickstoff unterbrochen, das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockene eingedampft Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert Mit Benzol wurde ein apolares Nebenprodukt eluiert; das Reaktionsprodukt, 17a-Dihydroequilin, wurde mit Benzol/Äthylacetat eluiert

Ausbeute 73% der Theorie.

Fp. = 202bis2O4°C;[<x]~ = +203° (Äthanol).

Beispiel 2

sylat wurde zusammen mit 4,2 g Kaliumformiat in 15 cm³ Dimethylformamid suspendiert, die Suspension mit 1,87 cm³ Ameisensäure versetzt und das Gemisch unter Stickstoff 7 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und gewaschen. Das Isomerisierungsprodukt wurde dann in 20 cm³ Äthanol aufgenommen und mit 6 cm³ 20% KOH unter Stickstoff 2 h lang gekocht Nach dem Abkühlen und Neutralisieren mit Essigsäure wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt im Vakuum zur Trockene eingedampft

Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatogra-ο phiert worauf ein apolares Nebenprodukt eluiert wurde und reines 17 «-östradiol isoliert werden konnte.

Ausbeute 69% der Theorie.

Fp. = 218bis220°C;[a] ™ = +53° (Dioxan).

Beispiel 3

1 g Testosteron-170-tosylat wurde in 20 cm³ N-Methylpyrrolidon suspendiert Nach Zugabe von 5 g Kaliumpropionat und 3,3 cm³ Propionsäure wurde das Reaktionsgemisch 4 h unter Rühren und unter Stickstoff auf 160° C erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser ausgegossen und dann mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kochen unter Stickstoff mit 20 cm³ Äthanol und 6 cm³ 20%iger NaOH verseift, das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und das Äthanol im Vakuum abgezogen; darauf wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert, um das 17-Epitestosteron zu isolieren.
Fp. = 220bis221⁰Cj[A]? = +71,5° (Äthanol).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zum Umwandeln eines 17/J-Hydroxysteroids in die entsprechende 17«-Hydroxyverbindung über ein 17-SuIfonat des 17/i-Hydroxysteroids, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17/3-Sulfonyloxysteroid mit einem Alkalisalz einer niederen aliphatischen Carbonsäure in Gegenwart einer niederen aliphatischen Carbonsäure und eines aprotischen Lösungsmittels umsetzt und dabei ein Molverhältnis von Alkalisalz zu freier Carbonsäure von 1 :0,5 bis 1 : 2 einhält, worauf man die erhaltene 17(x-Acyloxyverbindung in an sich bekannter Weise zur freien 17<x-Hydroxyverbindung hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als aprotisches Lösungsmittel ein Ν,Ν-Dialkylacylamid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Dimethylformamid verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit einem Alkaliacetat in Gegenwart von Eisessig und einem aprotischen Lösungsmittel durchführt.