CH364257A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Steroiden

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CH364257A
CH364257A CH5035457A CH5035457A CH364257A CH 364257 A CH364257 A CH 364257A CH 5035457 A CH5035457 A CH 5035457A CH 5035457 A CH5035457 A CH 5035457A CH 364257 A CH364257 A CH 364257A
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fluoro
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aryl
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oxy
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CH5035457A
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Harris Jr Lincoln Frank
Paul Schneider William
Basil Spero George
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Upjohn Co
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    • C07J7/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J5/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
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Description


  Verfahren     zur        Herstellung    von Steroiden    Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver  fahren     zur    Herstellung von     6-Alkyl(oder        6-Aryl)-9a-          fluor-llss-oxy(oder    11-oxo)-17a-oxy-4-pregnen-3,20-         dionen,    das durch das folgende Formelschema illu  striert wird:

    
EMI0001.0008     
    in dem R einen     Alkyl-    oder     Arylrest,    wie     Methyl,     Äthyl,     Propyl,        Tolyl,        Naphthyl    oder dergleichen,  vorzugsweise     Methyl,    bedeutet.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man ein     6-Alkyl(oder        6-Aryl)-          9a    -     fluor    -1     lss    -     oxy(oder        11-oxo)-17a-oxy-21-jod-4-          pregnen-3,20-dion    mit einem     enthalogenierenden     Mittel behandelt.  



  Die erfindungsgemässe Umsetzung kann mit redu  zierenden Mitteln, wie Natrium- oder     Kaliumthio-          sulfat,        Bisulfit    oder     Sulfit    und dergleichen, oder     mit     Zink und Essigsäure oder dergleichen, vorzugsweise  in wässrig-organischem Lösungsmittel, durchgeführt  werden. Ein so erhaltenes     11ss-Oxysteroid        kann        ge-          wünschtenfalls    anschliessend z.

   B. mit Chromsäure  anhydrid,     N-Bromacetamid,        N-Bromsuccinimid    oder  dergleichen zum     6-Alkyl(bzw.        6-Aryl)-9a-fluor-17a-          oxy-4-pregnen-3,11,20-trion    oxydiert werden.  



  Von den erfindungsgemäss     herstellbaren    Verbin  dungen besitzen das 6-Methyl-9a-fluor-llss,17a-         dioxy-4-pregnen-3,20-dion    und     6-Methyl-9a-fluor-          17a    -     oxy    - 4 -     pregnen-3,11,20-trion,    insbesondere in  Form der     6a-Epimeren,    besonderes Interesse.  



  Die     6-Alkyl(oder        6-Aryl)-9a-fluor-11ss,17a-dioxy-          4    -     pregnen    - 3,20 -     dione    und die entsprechenden       3,11,20-Trione    besitzen starke physiologische Wir  kung und     Wirkungsbereiche,    die von denjenigen der  in der Natur vorkommenden     Adrenocorticalhormone,     wie     Hydrocortison    und     Cortison,    insbesondere mit  Bezug auf den Wasser- und     Salzstoffwechsel,    ver  schieden sind.

   Sie bewirken einen Verlust an Salz  und Wasser, die sie zur Behandlung bei chronisch       kongestiver    Herzschwäche und     Lebercyrrhose    ge  eignet machen, ferner bei     nephrotischen    Syndromen  und     Eclampsia    und     Praeeclampsia.    Sie besitzen auch       entzündungshemmende        glucocorticoide,    auf Gebär  mutter, Eierstock und Nebenniere     wirkende,

      wachs  tumshemmende und     adrenocorticoide        Wirkung.    Die       entzündungshemmende    Wirkung ist besonders be-           merkenswert.    Die     6ss-Epimeren    haben den gleichen  Wirkungstypus     wie    die     6a-Epimeren.     



  Die Verbindungen können zu Präparaten     für     orale,     parenterale    und äusserliche Verabreichung ver  arbeitet werden,     vorteilhafterweise    in Kombination  mit Antibiotika, mit denen eine gegenseitige Wir  kungssteigerung beobachtet wird.  



  Bei der Durchführung des erfindungsgemässen  Verfahrens wird das     6-Alkyl(oder        6-Aryl)-9a-fluor-          l        1ss    -     oxy(oder    11-     oxo)    -17a-     oxy-21-jod-4-pregnen-          3,20-dion    mit einem     enthalogenierenden    Mittel, z. B.  mit einem     Reduktionsmittel,    wie Natrium- oder     Ka-          liumthiosulfat,        Bisulfit    oder     Sulfit,    oder     mit    Zink  und Essigsäure oder dergleichen, behandelt.

   Gemäss  einer     bevorzugten        Ausführungsform    suspendiert man  das Ausgangsmaterial zusammen     mit    Zink in Essig  säure und rührt bei Zimmertemperatur 5 Minuten  bis 2 Stunden. Die     Isolierung    des     6-Alkyl(oder          6-Aryl)-9a-fluor-1        lss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dions     oder des entsprechenden     3,11,20-Trions    aus der       wässrigen        Reaktionsmischung    kann in üblicher Weise  durch Filtration oder Extraktion mit einem mit  Wasser nicht mischbaren     Lösungsmittel,    wie Äther,  Benzol,

       Methylenchlorid,        Äthylenchlorid,        Tetrachlor-          kohlenstoff,    Chloroform,     Hexan,        Heptan    usw. und  Eindampfen des Extraktes erfolgen. Die Reinigung  kann nach     üblichen        Methoden,    wie     Umkristallisie-          ren    aus Äther, Aceton,     Methanol,    Äthanol,     Skelly-          solve    B usw., oder durch     Chromatographieren    er  folgen.  



  Die fakultative Oxydation des     6-Alkyl(oder        6-Aryl)-          9a-fluor-llss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dions    kann  nach üblichen Verfahren erfolgen, z. B. mit Chrom  säureanhydrid in essigsaurer Lösung, wobei man die  berechnete Menge     Anhydrid    oder einen schwachen       Überschuss        von        10-30%        anwenden        kann.        Als        Oxy-          dationsmittel    kann man auch     Halogenamide    oder       Halogenimide,

      wie     N-Bromacetamid,        N-Chlorsuccin-          imid,        N-Bromsuccinimid    in     Pyridin,        Dioxan    oder  dergleichen, gelöst verwenden. Nach Beendigung der  Oxydation wird das Oxydationsmittel gewöhnlich  zerstört, z. B. bei Verwendung von Chromsäure,  durch Zusatz von     Methyl-    oder Äthylalkohol, oder  von     Alkalibisulfit,    wenn     Chromsäure    oder     N-Halogen-          amide    bzw.     -imide    verwendet wurden.

   Die     Isolierung     des     6-Alkyl(oder        6-Aryl)-9a-fluor-17a-oxy-4-pregnen-          3,11,20-trions    gelingt durch übliche Massnahmen, wie  Extraktion     mit    wasserlöslichen     Lösungsmitteln,    z. B.       Methylenehlorid,        Äthylenchlorid,    Chloroform, Tetra  chlorkohlenstoff, Äther, Benzol,     Toluol    usw., oder       Chromatographie.     



  In den folgenden     Präparationen    wird die Herstel  lung der Ausgangsstoffe beschrieben.  



       Präparation   <I>1</I>  Man stellt     eine    Lösung von 1 g     6a-Methyl-9a-          fluor-hydrocortison    [George B.     Spero    et     a1.,    J. Am.       Chem.        Soc.    79,<B>1515</B> (1957)]     in    10 ml     Pyridin    her.  Diese Lösung wird auf 0  C gekühlt und mit 0,5     ml          Methansulfonylchlorid    behandelt. Dann lässt man bei    einer Temperatur zwischen 0 und 5  C 18 Stunden  stehen.

   Nun fügt man Eis und 10 ml Wasser zu,  ferner 120 ml genügend verdünnter (5 0/0     ig)        HCI,    um  das     Pyridin        zu        neutralisieren.    Man filtriert, wäscht  den Niederschlag mit Wasser und trocknet und er  hält 1,2 g rohes     6a-Methyl-9a-fluor-llss,17a,21-tri-          oxy    - 4 -     pregnen    - 3,20 -     dion-21-methansulfonat    vom       Smp.    166-178 C     (Zers.).     



       Präparation   <I>2</I>  750 mg des rohen     6a-Methyl-9a-fluor-I        lss,17a,21-          trioxy-4-preb        en-3,20-dion-21-methansulfonats    wer  den in 15 ml     Aceton-gelöst    und mit einer Lösung  von 750 mg     Natriumjodid    in 15 ml Aceton ver  mischt. Man kocht unter Rühren 15 Minuten am       Rückfluss,    dann wird abgekühlt und unter verminder  tem     Druck    zur Trockne eingedampft, wobei man das       6a-Methyl-9a-fluor-1        lss,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-          3,20-dion    erhält.  



       Präparation   <I>3</I>  In gleicher Weise wie     Präparation    1 erhält man  durch Behandlung anderer     6a-Alkyl-9a-fluor-hydro-          cortisone    und     6a-Alkyl-9a-fluor-cortisone    oder deren       6-Arylanalogen    mit Chloriden oder Bromiden der       Toluol-    oder     Methansulfonsäure    oder anderer orga  nischer     Sulfosäure    die     21-Sulfonate    der entsprechen  den     6a-Alkyl-9a-fluor-hydrocortisone    oder     -cortisone     oder deren     6-Arylanaloge,

      in denen die     Alkylgruppe          Methyl,        Athyl,        Propyl,        Isopropyl,        Butyl,        Isobutyl,          Pentyl,        Hexyl    und die     Arylgruppe        Phenyl    oder der  gleichen ist.  



  Behandelt man die so erhaltenen Verbindungen  mit Natrium- oder     Kaliumjodid    in Aceton bei  höheren Temperaturen, vorzugsweise bei     Rückfluss-          temperatur,    so erhält man die entsprechenden       21-Jodverbindungen.     



  <I>Beispiel 1</I>  Das gemäss     Präparation    2 erhaltene rohe     6a-Me-          thyl-        9a-fluor-1        lss,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-          dion    wird in 15 ml Essigsäure suspendiert und 45  Minuten gerührt. Nach Zusatz von 750 mg Zink  staub wird weitere 20 Minuten gerührt. Man filtriert,  verdünnt das Filtrat mit     Methylenehlorid    und wäscht  mit     Kaliurnkarbonatlösung    neutral.

   Die organische  Schicht wird abgetrennt, über     Natriumsulfat    getrock  net, auf 25 ml eingeengt und an 40g     Florisit    (wasser  freies     Magnesiumsilikat)        chromatographiert.    Die  Säule wird entwickelt, indem man Fraktionen von je  100 ml wie folgt auffängt:  
EMI0002.0160     
  
    <I>Tabelle</I>
<tb>  Fraktion <SEP> Lösungsmittel
<tb>  1-15 <SEP> Skellysolve <SEP> B-10 <SEP> % <SEP> Aceton
<tb>  16 <SEP> Aceton       Die Fraktionen 5 bis und mit 16 werden vereinigt  und eingedampft. Man erhält 455 mg (80,3 0/0)  Kristalle.

   Nach zweimaligem     Umkristallisieren    aus           Aceton-Skellysolve    B erhält man 0,36 g reines     6a-          Methyl-9a-fluor-l        lss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion     vom     Smp.    237-239  C;     opt.    Drehung [ab     -f-103      in Aceton.  



  Analyse:  
EMI0003.0008     
  
    berechnet <SEP> für <SEP> <B>C21H3104F:</B>
<tb>  C: <SEP> 69,81 <SEP> H: <SEP> 8,26 <SEP> F: <SEP> 5,02
<tb>  gefunden: <SEP> C: <SEP> 70,08 <SEP> H: <SEP> 8,66 <SEP> F: <SEP> 5,13       <I>Beispiel 2</I>  Behandelt man die gemäss     Präparation    3 erhal  tenen     6a-Alkyl(oder        6a-Aryl)-9a-fluor-llss,17a-dioxy-          21-        jod    - 4 -     pregnen    - 3,20 -     dione    und     6a-Alkyl(oder          6a-Aryl)-9a-fluor-17a-oxy-21-jod-4-pregnen-3,11,20-          trione        mit    einem Reduktionsmittel,

   wie Zink in  Essigsäure,     Natriumbisulfit,    Natrium- oder     Kalium-          thiosulfat,    so entstehen die entsprechenden     6a-Alkyl-          9a    -     fluor    - 11     ss,17a    -     dioxy-4-pregnen-3,20-dione    und       6a-Alkyl-9a-fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trione,     in denen die     Alkylgruppe    Äthyl,     Propyl,        Isopropyl,          Butyl,        Isobutyl,        Pentyl,

          Hexyl    oder     Aryl,    wie     Phenyl     oder dergleichen, bedeuten kann.  



  Anstelle der     6a-Alkyl-    oder     6a-Arylverbindungen     kann man in den vorangehenden     Präparationen    und  Beispielen auch die     6ss-Epimeren    einsetzen; wenn die  Reaktionsbedingungen annähernd beim     Neutralpunkt     gehalten werden, erhält man dabei die     6ss-Epimeren,     wie     6ss    -     Methyl    - 9 a - f     luor-11        ss,17        a-dioxy-4-pregnen-          3,20-dion    und     6ss-Methyl-9a-fluor-17a-oxy-4-pregnen-          3,11,

  20-trion.    Die so erhaltenen     6ss-Epimeren    gehen  bei Behandlung mit Säuren oder Basen in organi  schen Lösungsmitteln, wie     Äthanol,    bei Zimmer  temperatur in die     6a-Epimeren    über.  



  Die Umwandlung der     11-Hydroxy-    in die     11-          Oxy-Gruppe    kann wie folgt erfolgen:  Eine Mischung aus 0,3 g     6a-Methyl-9a-fluor-          llss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion,    100 mg Chrom  säureanhydrid, 10 ml Eisessig und 0,5     ml    Wasser    wird     gerührt    und 8 Stunden bei Zimmertemperatur  gehalten.

       .Dann    giesst man in 50 ml Eiswasser, neu  tralisiert mit     verdünnter    Natronlauge, sammelt den  Niederschlag auf dem Filter und     kristallisiert    drei  mal aus     Athylacetat    und     Skellysolve    B, und man  erhält so 6a -     Methyl    - 9a -     fluor-17a-oxy-4-pregnen-          3,11,20-trion.     



       In    gleicher Weise     kann    man durch     Oxydation,     anderer     6a-Alkyl-    oder     6a-Aryl-9a-fluor-11ss,17a-          dioxy-4-pregnen-3,20-dione    die entsprechenden     6a-          Alkyl-    oder     6a-Aryl-9a-fluor-17a-oxy-4-pregnen-          3,11,20-trione    erhalten.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 6 - Alkyl(oder 6 -Aryl) - 9a - fluor-1 lss-oxy(oder 11-oxo)-17a-oxy-4- pregnen-3,20-dionen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6-Alkyl-(oder 6-Aryl)-9a-fluor-llss-oxy(oder 11 - oxo) -17a - oxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion mit einem enthalogenierenden Mittel behandelt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass der Substituent in 6-Stellung eine Methylgruppe ist. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass der Substituent in 6-Stellung eine a-Methylgruppe ist und die Enthalogenierung mit Zink und Essigsäure erfolgt.
    3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man das erhaltene 6-Alkyl(oder 6 - Aryl)-9 a-fluor-1 lss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion anschliessend zum 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-9a-fluor-17a- oxy-4-pregnen-3,11,20-trion oxydiert. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass man vom 6a-Methylderivat aus geht und die Oxydation mit Chromsäure durchführt.
CH5035457A 1956-09-10 1957-09-10 Verfahren zur Herstellung von Steroiden CH364257A (de)

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