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Verfahren zur Herstellung von Lactonen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
Die Aglukone der meisten pflanzlichen Herzgifte sind Derivate der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe,
die als charakteristisches Merkmal in der Stellung i7 eine ß, y-ungesättigte Vinylessigsäurelactongruppe
als Seitenkette aufweisen, wie es nachstehende Formel veranschaulicht:
Eine Methode zur synthetischen Herstellung von Abkömmlingen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
mit der erwähnten charakteristischen Lactongruppe ist bisher nicht beschrieben worden.
Wegen der therapeutisch wertvollen Eigenschaften der pflanzlichen Herzgifte hat
ein entsprechendes synthetisches Verfahren große Bedeutung.
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Verfahrensgemäß wurde gefunden, daß es gelingt, Lactone der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
herzustellen, wenn man Derivate von Ketolen der allgemeinen Formel R-CO-CH2-R',
wobei R ein beliebig substituierter Cyclopentanopolyhydrophenanthrenrest und R'
eine substituierte, z. B. veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit Haloäenfettsäureestern
kondensiert und gegebenenfalls das Kondensationsprodukt einer umesternden Behandlung
und einer Wasserabspaltung unterwirft.
Nachstehendes Formelschema
veranschaulicht den Reaktionsverlauf
(R = beliebig substituierter Cyclopentanopolyhydrophenanthrenrest, R' = H oder Alkyl,
R"= Alkyl).
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Die Kondensation wird in bekannter Weise mittels Zink oder Magnesium
in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol oder Äther,
ausgeführt. Die Lactonisierung findet meist schon während der Kondensationsreaktion
statt, wie übrigens auch oft eine partielle Wasserabspaltung. Tritt die Lactonisierung
nur schwer ein, so kann auch eine Umesterung zweckmäßig sein. Man erhält daher in
manchen Fällen Gemische, die man entweder trennen kann oder als solche weiterverarbeitet.
Hierauf unterwirft man erforderlichenfalls das Kondensationsprodukt den bekannten
Verfahren zur Abspaltung von Wasser, wobei die Destillation bzw. Sublimation unter
vermindertem Druck sich als besonders geeignet erwiesen hat, gegebenenfalls nach
Vermischen mit oberflächenaktiven Stoffen, wie Aluminiumoxyd, Silicagel, Aktivkohle,
Fullererde oder auch mit wasserfreien Salzen, wie z. B. Kupfersulfat. Das entstehende
Gemisch von a, ß- und P, ;,-ungesättigten Lactonen unterwirft man zwecks Isolierung
der reinen Komponenten den üblichen Trennungsvexfahren, wie z. B. der fraktionierten
Kristallisation oder der chromatographischen Adsorptionsanalyse. Das Vorliegen eines
,ß, y-ungesättigten Lactons erkennt man leicht am positiven Ausfall der Farbreaktion
finit Nitroprussidnatrium und etwas Alkali in Pyridinlösung (Legaltest).
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Als Ausgangsstoffe kommen solche Cyclopentanopolyhydrophenantlirenderivate
in Frage, welche die Ketolseitenkette in der Stellung 17 aufweisen, vorzugsweise
solche der Pregnan-, Allopregnan- und der Pregnenreihe, wie z. B. 3, 2 i-Diaceto:>ypregnanon-(20),
3, 2i-Diaceto@yallopregnanon-(2o) und A 5-3, 2i-diacetoxy-pregnenon-(2o).
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Beispiel i 6oo mg 3, 2i-Diacetoxyallopregnanon-(2oj vom F.
153 bis 15d.° werden in 5 ccni absolutem Benzol gelöst und mit
300 mg Bromessigester und i2o mg Zink in Reaktion gebracht. Man erwärmt 2
Stunden auf dem Wasserbade, zersetzt dann mit Eis und verdünnter Salzsäure und nimmt
das Reaktionsprodukt in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser und verdünnter
Bicarbonatlösung ausgewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird mit 6 g Aluminiuinoxvd vermischt und in einem Sublimationsgefäß
bei o,oi mm Druck auf iSo' erwärmt,- bis auf dein gekühlten Kondensationsgefäß sich
kein Destillat mehr niederschlägt. Das Destillat wird in benzolischer Lösung an
Aluminiumoxyd adsorbiert und durch fraktionierte Flution mit Benzol, Äther und Aceton
in eine Anzahl von Fraktionen zerlegt. Die verschiedenen Fraktionen werden im Legaltest
geprüft und diejenigen, die eine positive Farbreaktion geben, von den übrigen getrennt.
Durch fraktionierte Kristallisation aus Essigesterhexan können die einzelnen Anteile
weitergereinigt u-erden. Ausbeute an Produkten mit positivem Legaltest 300 fing.
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Aus den Fraktionen mit positivem Legaltest gewinnt man in der Hauptsache
das A'-0,"-3 -Acetoxy-2 i-oxynorallocholensäurelacton vom F. 193 bis das sich durch
saure Verseifung in das' A 2",22-3, 2i-Dioxynorallocholensätirelacton vom F. 24S
bis 25o° umwandeln läßt.
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Die schwerer eluierbaren Fraktionen, die sich im Legaltest negativ
verhalten, bestehen hauptsächlich aus 3-Acetox-2o, 2i-dio@vnorallocholansäurelacton
vom' F. 26o bis 263-. Durch Kochen mit Acetanhvdrid läßt sich dieses in A2o,22-3-Acetoxy-2i-oxvnorallocholensäurelacton
vom F. 193 bis i94° umwandeln.
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Beispiel 2 21.- L>-3, 2i-Diacetoxy-pregneti-20-on vom F. 170° werden
in 2o ccm absolutem Benzol gelöst, mit 1,56g Zinkflittern und 4,24-frisch destilliertem
Bromessigester versetzt und unter Rückfluß gekocht, bis das Zink
fast
ganz gelöst ist. Man engt die Benzollösung vorsichtig ein, versetzt den Rückstand
mit absolutem Äthylalkohol und filtriert. die Lösung vom Zinkschlamm ab. Die alkoholische
Lösung wird in eiskalte verdünnte Salzsäure gegossen und das ausgefällte Reaktionsprodukt
in Äther aufgenommen. Die alkoholhaltige Ätherschicht wird mit viel Wasser gewaschen;
dabei fällt die Hauptmenge des Reaktionsproduktes als weißes Pulver aus und wird
durch Filtration abgetrennt. Dieses in Äther relativ schwer lösliche Produkt kann
durch Kristallisation aus Eisessig und absolutem Alkohol gereinigt werden. Es schmilzt
dann bei 239° und stellt glas 0 5-3-Acetoxy-2o, 2i=dioxynorcholensäurelacton der
Formel
dar. Ausbeute 5oo mg.
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Die Wasserabspaltung zum entsprechenden ungesättigten Lacton gelingt
leicht mit 8o %iger Ausbeute durch Erhitzen auf 24o° im Vakuum. Auch beim längeren
Kochen mit Acetanhydrid entsteht das ungesättigte Lacton, nämlich das 05,6;20,22-3-Acetoxy-2ioxynorcholadiensäurelacton
vom F. 173 bis 174'.
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In ähnlicher Weise verläuft die Reaktion auch bei Verwendung von anderen
a-Halogenfettsäureestern, wie z. B. von a-Brompropionsäureestern. -Beispiel 3 i
g A 5-3,:2 i-Diacetoxypregnen-2o-on und i g Zinkflitter werden im Hochvakuum getrocknet.
Dann fügt man 2o ccm abs. Dioxan hinzu und läßt 2,1 g Bromessigester zulaufen. Man
erwärmt vorsichtig, bis die Reaktion in Gang kommt und kocht dann noch io Minuten
unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 30 ccm abs. Äthylalkohol,
filtriert vom Zink ab und fügt dann zum Reaktionsgemisch Äther und verdünnte Salzsäure
hinzu. Die wäßrige Schicht wird noch dreimal mit Äther ausgezogen, die vereinigten
Ätherlösungen mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der Rückstand in etwas Äther und
Aceton gelöst und an eine Säule aus io g Aluminiumoxyd adsorbiert. Man wäscht mit
Hexan und Benzol aus, wobei nichts eluiert wird. Mit Acetonmethanol läßt sich aus
der Säule eine kristallisierte Substanz herauslösen, die zur weiteren Reinigung
nochmals chromatographiert und dann mehrmals aus Aceton umkristallisiert wird. Man
erhält mit einer Ausbeute von 2o °/o das Lacton der 0 5,6; 20,22-3, 2i-Dioxynorcholadiensäure
vom F. 258 bis 26o°. Es kommt ihm nachstehende Formel zu
Beispiel4 49 A 5-3, 2i-Diacetoxypregnen-2o-on und 6 g Zinkflitter werden im Hochvakuum
getrocknet. Dann fügt man 40 ccm abs. Benzol hinzu und in einem Guß 9 g Bromessigester.
Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig erwärmt, wobei nach kurzer Zeit eine ziemlich
heftige Reaktion eintritt, die etwa io Minuten anhält. Man erhitzt dann noch eine
halbe ,Stunde unter Rückfluß, fügt 2 ccm abs. Alkohol hinzu und kocht noch i Stunde
auf dem Wasserbad. Dann «.erden 30 ccm der Lösung abdestilliert, der Kolbeninhalt
in 8occm abs. Alkohol gelöst und vom Zinkrückstand abfiltriert. Das klare Filtrat
wird im Vakuum auf etwa 40 ccm eingeengt und in einem Scheidetrichter mit Äther
und verdünnter Salzsäure versetzt. Nach kurzem Schütteln scheidet sich aus der Ätherlösung
in Form von ziemlich groben Körnern ein gelblicher Niederschlag ab. Er wird abfiltriert,
mit Äther bis zum Verschwinden der gelben Farbe, dann mit verdünnter Salzsäure und
Wasser gewaschen und schließlich imVakuurri getrocknet. Dieses Reaktionsprodukt
wird nun mit Acetanhydrid in Pyridin 2 Stunden auf 6o° erwärmt. Die Lösung wird
dann eingedampft und der Rückstand unter Verwendung einer mit Benzol bereiteten
Säule aus 6o g Aluminiumoxyd chromatographiert. Bei der Elution mit Äther .erhält
man das bei 17o bis i72° schmelzende Lacton der A5,6;220,22 -3-Aretoxy -2 i -oxy
norcholadiensäure. Ausbeute i,o2 g. Anschließend kann mit Aceton das in Beispiel
2 beschriebene Lacton der A 5.6-3--Acetoxy-2o, 2i-dioxynorcholensäure erhalten werden.
Ausbeute goo mg. Beispiel s 3 g des Triphenylmethyläthers des A 5-3-Acetoxypregnen-2o-on-2
i-ols, welcher nach den üblichen Methoden aus dem A 5-3-Acetoxypregnen
-2o-on-2r-ol
hergestellt wurde, werden in 30 ccm .abs. Benzol gelöst, mit 2 g pulverisiertem
Zink-Kupfer und 4,5 g frisch destilliertem Brbmessigester versetzt. Die Reaktion
wird durch Kochen am Rückfluß unterstützt, bis der größte Teil des Zink-Kupfers
gelöst ist. Das Benzol wird nun vorsichtig im Vakuum abgedampft, der Rückstand in
abs. Alkohol aufgenommen und das ungelöste Material durch Filtration abgetrennt.
Die alkoholische Lösung wird mit 5 ccm konz. Salzsäure kurz erwärmt und darauf das
Reaktionsprodukt durch Zugabe von viel Wasser ausgefällt. Nach dem Abnutschen und
Waschen mit Wasser wird das Umsetzungsprodukt direkt mit Essigsäureanhydrid und
Pyridin nachbehandelt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Reagens im Vakuum
erhält man durch Umkristallisation des Rückstandes aus Alkohol in der Hauptsache
das bereits beschriebene 05.6;20,22-3 - Acetoxy - 21 - oxynorcholadiensäurelacton
vom F. r74°. Ausbeute 500 mg. Daneben entsteht auch das Lacton der A 5-3-Acetoxy-2o,
2z-dioxynorcholensäure vom F. 239°. Ausbeute 400 mg. Beispiel 6 700 mg 3,2r-Diacetoxypregnanon-(2o)
vom F. 88° (erhalten aus A 4,5-3-KetOätiocholensäuremethylester durch katalytische
Reduktion zum 3-Epioxyätiocholansäuremethylester und Überführung dieser Verbindung
in an sich bekannter Weise über das entsprechende 3-Acetoxy-i7-carbonsäurechlorid
zum 3-Acetoxy-i7-diazoketon sowie anschließende Behandlung mit Eisessig) werden
scharf getrocknet und mit r g Zinkspänen und 2,1 g Bromessigester in Benzollösung
zur Reaktion gebracht. Zur Aufarbeitung wird mit Alkohol verdünnt, heiß von unverändertem
Zink abfiltriert und das Filtrat in 2-n-Salzsäure gegossen. Man destilliert mit
Wasserdampf die Lösungsmittel ab und nimmt den Rückstand in Essigester auf. Nach
dem Verdampfen des Lösungsmittels werden die Reaktionsprodukte mit Pyridinacetanhydrid
unter mäßigem Erwärmen acetyliert. Die acetylierten Produkte werden wie üblich aufgearbeitet
und chromatographisch getrennt.
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Die Benzoläthereluate enthalten das A20#22-3-Acetoxy-2z-oxynorcholensäurelacton,
das nach Umkristallisieren aus Alkohol den F. 166, bis r67° zeigt, einen stark positiven
Legaltest gibt und die für a, ß-ungesättigte Lactone typische U. V. -Absorption
(). max. 22o m,u) besitzt. Ausbeute 20O mg. Durch saure Verseifung erhält man daraus
das i4-Desoxydigitoxigenin (Lacton der A 20,22-3, 2r-Dioxynorcholensäure)
vom F. 225 bis 227°.
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Die Ätheracetoneluate enthalten das Lacton der 3-Acetoxy-2o, 2z-dioxynorcholansäure
vom F. 204 bis 2o7°. Ausbeute 2oomg. Durch Kochen mit Acetanhydrid wird dieses in
das oben beschriebene Acetat des r4-Desoxydigitoxigenins vom F. 166 bis i67° übergeführt.