DE1443683A1 - Herstellung neuer oestrogen wirksamer Steroide - Google Patents
Herstellung neuer oestrogen wirksamer SteroideInfo
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Description
Neue fttc den Druck dar Offenlegungsjschrifi; testinmite
■ AniDiiidungsunt er lagen - Aktenzeichen; P 14 43 683.0 uns.
Zeichen: 20 253-BR/ro
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case '5^10/0
Deutschland
Herstellung neuer östrogen wirksamer Steroide.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die
Herstellung des 7a-Methyl-17a-äthinyl-östradiols der Formel
S CH "
909848/1182 Neue Unierlagen
und seines 3-Methylathers. Diese Verbindungen besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften. So zeigt das 7a-Methyl-170-äthinyl-östradiol
an der kastrierten weiblichen Ratte bei subcutaner Verabreichung im Allen-Doisy-Test (Keratinisation
der Vagina) eine achtmal höhere östrogene Wirkung als 17a-Aethinyl-östradiol
und im Bülbring-Burn-Test (Uterus-Wachstum) eine viermal höhere östrogene Wirkung wie 17a-Aethinylöstradiol.
Nach oraler Gabe durch Magensonde an der kastrierten
weiblichen Ratte ist im Allen-Doisy-Test eine dreimal höhere Intensität der östrogenen Wirkung festzustellen,
wie beim 17a-Aethinyl-östradiol. Die neuen Verbindungen können somit als hochwirksame Oestrogene verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können nach an5sich be- kannten
Methoden, insbesondere durch Aromatisierung des Ringes A in einer Verbindung der Formel
in welcher R, Wasserstoff, eine freie oder veresterte
Hydroxygruppe oder eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe
OH
und R2 die Gruppe "X)=CH oder einen in eine solche Gruppe
überführbaren, z.B. oxygenierten Rest, z.B. eine freie oder
funktionell abgewandelte Hydroxygruppe zusammen mit einem
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Wasserstoffatom oder eine freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppe bedeuten und in welcher auch eine weitere
Doppelbindung in 1,2-Stellung vorhanden sein kann, und ge-
xOH
gebenenfalls Ueberführung eines in die Gruppe '«C^CH überführbaren
Rests in eine solche Gruppe, und/oder . ,' Ueberführung der 3-Hydroxygruppe in/die Methoxygruppe, hergestellt
werden. So kann man z.B. ein 19-unsubstituiertes 1 4
^-Oxo-Ta-methyl-androstadien der obigen Formel II
durch Pyrolyse im Ring A aromatisieren. Hierzu erhitzt man den genannten Ausgangsstoff in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels
oder Verdünnungsmittel, z.B. eines Mineralöls oder eines cyclischen Kohlenwasserstoffs, wie 9il°
phenanthrens, beispielsweise auf 200 - 600° C. Eine weitere
Methode zur Aromatisierung besteht darin, dass man das
■ 1 4
genannte 19-unsubstituierte *£s ' -3-Oxo-7o>methyl-androstadien mit Lithium und Diphenyl in Gegenwart von Diphenylmethan nach der in Journal of the American Chemical Society 86, 742 (1964) beschriebenen Methode behandelt. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Tetrahydrofuran.
genannte 19-unsubstituierte *£s ' -3-Oxo-7o>methyl-androstadien mit Lithium und Diphenyl in Gegenwart von Diphenylmethan nach der in Journal of the American Chemical Society 86, 742 (1964) beschriebenen Methode behandelt. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Tetrahydrofuran.
Nach erfolgter Aromatisierung wird gegebenenfalls
>0H
ein in die Gruppe ^CsCH überführbarer Rest in an sich bekannter
Weise, z.B. wie weiter unten angegeben, in diese Gruppe
übergeführt und/oder, wenn erwünscht, in ebenfalls an sich
bekannter Weise die 3-Hydroxygruppe in eine Methoxygruppe
übergeführt.
BAD ORIGINAL 909848/1182
Die neuen Verbindungen können auch durch Pyrolyse
4
eines -Δ- ^-Oxo-Ta-methyl-lO-acyloxy-ip-nor-androstens der obigen Formel -II und wenn nötig, Umwandlung des Substituenten
eines -Δ- ^-Oxo-Ta-methyl-lO-acyloxy-ip-nor-androstens der obigen Formel -II und wenn nötig, Umwandlung des Substituenten
/OH
in, 17-Stellung in die Gruppe XJs=CH und/oder der 3-Hydroxygruppe in die Methoxygruppe, gewonnen werden. In diesen Ausgangsstoffen ist die Acyloxygruppe insbesondere die einer Carbonsäure, z.B. einer niederen aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, z.B. der Essig-, Trifluoressig- oder
in, 17-Stellung in die Gruppe XJs=CH und/oder der 3-Hydroxygruppe in die Methoxygruppe, gewonnen werden. In diesen Ausgangsstoffen ist die Acyloxygruppe insbesondere die einer Carbonsäure, z.B. einer niederen aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, z.B. der Essig-, Trifluoressig- oder
I- .
Benzoesäure. Die verfahrensgemässe Eliminierung der 10-■Acyloxygruppe
erfolgt durch Erwärmen des Ausgangsstoffes,
zweckmässig auf Temperaturen oberhalb von 80 , vorzugsweise im Vakuum, oder durch kurzfristiges Erwärmen in einem hochsiedenden
Lösungs- oder Verdünnungsmittel, insbesondere .,-einem
Kohlenwasserstoff oder Aether, wie Toluol, Xylol, Tetralin, Dekalin, Dioxan, Anisol oder Diäthylenglykol-dimethyläther.
-Auch kann man die neuen Verbindungen dadurch erhalten,
1 4
dass man ein £± ' ^-Oxo-Ja-methyl-l^hydroxy-androstadien
dass man ein £± ' ^-Oxo-Ja-methyl-l^hydroxy-androstadien
der obigen Formel II mit Säuren oder Basen behandelt und gegebenenfalls
den Substituenten in 17-Stellung in die Gruppe VOH
•C=CH und/oder die 3-Hydroxygruppe in eine Methoxygruppe überführt.
Als Säuren verwendet man vorteilhaft Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Chlorsulfonsäure, oder
Carbonsäuren, wie Ameisen-, Essig- oder Propionsäure, und als Basen z.Bo Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium- oder Kalium-,
oder Stickstoffbasen, wie Pyridin oder Dimethyl-
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formamid. Sofern die genannten Säuren oder basischen Mittel die Ausgangsstoffe nicht lösen, führt man die Umsetzung zweckmässig
in einem Lösungsmittel durch, z.B. in einem Kohlenwasserstoff,
Alkohol, Aether oder Keton, wie Benzol, Xylol, Methanol, Aethanol, Dioxan oder Aceton.
■Ausgehend von Verbindungen der obigen Formel II,
in welcher B.-, ein Wasserstoffatom bedeutet, können die neuen
Verbindungen dadurch hergestellt werden, dass man sie mit dehydrierend wirkenden Mitteln behandelt, vorzugsweise
solchen, welche in 10-Methyl-steroiden in 1,2-SteTlung oder
1,2- und 4,5-Stellung Doppelbindungen einführen und gegebenenfalls
den Substltuenten in 17-Stellung in die Gruppe \C=
und/oder die 3-Hydroxygruppe in eine Methoxygruppe überführt.
Als solche seien genannt Chinone, insbesondere 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon
oder Chloranil, oder selenige Säure und ihre Derivate, wie Selendioxyd oder Dibenzoxyselenoxyd.
.Diese Dehydrogenierung führt man in üblicher Weise, z.B, in
einem Lösungsmittel, vorteilhaft einem Aether oder Alkohol, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Aethanol oder tert.-Butanol,
und zweckmässig bei erhöhter Temperatur durch. Die genannten
. Ausgangsverbindungen können aber auch mit Mikroorganismen behandelt werden, welche eine Doppelbindung in 1,2-Stellung
eines Steroids einführen, z.B. mit Corynebacterium simplex, Didymella lycopersici, Bacillus subtilis oder Septomyxa
affinis. Wenn nötig, wird sodann der Substituent In 17-
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• »ti
Stellung in die Gruppe --C=CH und, wenn erwünscht, die J>-Hydroxygruppe
in eine Methoxygruppe nach an sich bekannten Methoden übergeführt.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man auf ein .Δ. -3-Oxo-6ßhalogen-7a-methyl-19-nor-androsten
der Formel
III
worin R2 öle oben angegebene Bedeutung besitzt und Hai für
ein Halogen, insbesondere für Brom steht, Säuren einwirken lässt und gegebenenfalls den Substituenten in 17-Stellung in
yOH
die Gruppe ^C=CH und/oder die freie 3-Hydroxygruppe in eine
3-Methoxygruppe überführt. Mit Vorteil verwendet man starke Säuren, zweckmässig Mineralsäuren, z.B. die oben genannten.
Die verfahrensgemässe Umsetzung kann in einem der oben erwähnten Lösungsmittel durchgeführt werden. Besonders günstige
Resultate erzielt man bei der Umsetzung mit Salzsäure in Aceton.
Weiter können die neuen Verbindungen aus einem ' 'yi -J-Oxo-Ta-methyi-androstatrien der Formel
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R2.
IV
' worin Rg die oben gegebene Bedeutung besitzt, durch Behandlung
mit Zink und Hydrierung des gebildeten ^^lj3i
"* '^-Hydroxy-Ta-methyl-östratetraln und, gegebenenfalls,
/OH Umwandlung des 17-Substituenten in die Gruppe XI=CH und/oder der
freien 3-Hydroxygruppe in die 3~Methoxygrüppe, dargestellt
werden. Die Hydrierung kann auch nach den letztgenannten Abwandlungen stattfinden. Die Behandlung mit .Zink erfolgt vorteilhaft
in wasserhaltigem Pyridin, z.B. Pyridin-Wasser (9:1) oder einem Alkohol oder Glykol, wie Aethanol oder Aethylenglykol.
Pur die Hydrierung verwendet man zweckmässig katalytisch
angeregten oder naszierenden Wasserstoff, z.B. Wasserstoff und Palladiumkatalysatoren oder Natrium oder
Kalium-in flüssigem Ammoniak.
Schliesslich können die neuen Verbindungen nach dem folgenden neuen Verfahren hergestellt werden, das .eine sterecspezifische
Einführung der 7<*-Methylgruppe gestattet. Es besteht
darin, dass man das 6f^-Epoxyd eines 3*17-dioxygenierter ;
der Formel
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worin R eine freie oder funktionell abgewandelte, z.B. eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt und R2
die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Methylmetallverbindung, z.B. einem Methylmagnesiumhaiogenid, insbesondere
Methylmagnesiumbromid- oder jodid oder mit Lithiummethyl umsetzt,
in der erhaltenen ö-Hydroxy-Ta-methylverbindung die
Hydroxygruppe, falls erwünscht nach Veresterung derselben, eliminiert und, wenn erwünscht, die in 17-Stellung vorhandene
yOH Gruppe in an sich bekannter Weise in die Gruppe '-CsCH und/oder
eine freie oder funktionell abgewandelte 3-Hydroxygruppe in
eine Methoxy oder in eine freie Hydroxygruppe überführt. Die yerfahrensgemässe Umsetzung mit dem Methylmagnesiumhalogenid
führt man vorteilhaft in einem Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
wie Benzol, durch. Die hydrogenolytische Eliminierung
der Hydroxygruppe in der 6-Hydroxy-7a-methylverbindung
erfolgt zweckmässig mit katalytisch angeregtem oder naszieren- dem Wasserstoff·. Die 6-Hydroxygruppe kann auch verestert
werden, beispielsweise mit einem reaktionsfähigen funktionellen
Derivat einer Carbon- oder Sulfonsäure, z.B. einer der ein-
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gangs genannten, und. hierauf hydrogenolytisch, z.B. mit
»Raney Nickel, abgespalten werden.
Ein in lY-Stellung: VOrhandener z:B. oxygenierter Rest,.welcher
/OH ' 0:.;
inidie Gruppe..^e=.CIjNÜberfül!ir.bar. ist, ,ist z';B.-.eine, freie...oder XuGktionell abgewandelte Hydroxy- oder_:Oxogruppe. Eine funktionell abgewandelte Hydroxy gruppe.in 3-; oder.. 17-:S;t ellung ist z.B. eine mit einer Carbonsäure, z.B. eifier solchen .mit·..höchstens Kohlenstoffatomen, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Capron-, Trimethylessig-, Undecylen-, Cyclopropylcarbon-, Cyclopentylcarbon-, Cyclohexylessig-, Phenylessig-^ Phenylpropion-, Phenoxyessig-,. Acetessig-, Diäthylaminoessig-, Glykol-, Bisglykol-, Asparagin-, Benzoe-, o-Sulfobenzoe-, Furan-2-carbon- oder Nicotinsäure oder den der Methan-, Aethan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäure, veresterten Hydroxygruppe oder eine mit einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methyl- oder Aethylalkohol, einem araliphatischen Alkohol, wie Benzylalkohol oder einem heterocyclischen Alkanol wie Tetrahydropyranol verätherte Hydroxygruppe. Eine funktionell abgewandelte Oxogruppe ist z.B. eine ketalisierte Oxogruppe, eine Oxim- oder Hydrazongruppe.
inidie Gruppe..^e=.CIjNÜberfül!ir.bar. ist, ,ist z';B.-.eine, freie...oder XuGktionell abgewandelte Hydroxy- oder_:Oxogruppe. Eine funktionell abgewandelte Hydroxy gruppe.in 3-; oder.. 17-:S;t ellung ist z.B. eine mit einer Carbonsäure, z.B. eifier solchen .mit·..höchstens Kohlenstoffatomen, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Capron-, Trimethylessig-, Undecylen-, Cyclopropylcarbon-, Cyclopentylcarbon-, Cyclohexylessig-, Phenylessig-^ Phenylpropion-, Phenoxyessig-,. Acetessig-, Diäthylaminoessig-, Glykol-, Bisglykol-, Asparagin-, Benzoe-, o-Sulfobenzoe-, Furan-2-carbon- oder Nicotinsäure oder den der Methan-, Aethan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäure, veresterten Hydroxygruppe oder eine mit einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methyl- oder Aethylalkohol, einem araliphatischen Alkohol, wie Benzylalkohol oder einem heterocyclischen Alkanol wie Tetrahydropyranol verätherte Hydroxygruppe. Eine funktionell abgewandelte Oxogruppe ist z.B. eine ketalisierte Oxogruppe, eine Oxim- oder Hydrazongruppe.
Die UeberfUhrung eines 17-oxygenierten Substituents!
/OH
in die GruppeX!sCH geschieht bei all den obigen Verfahren in
an sich bekannter Weise. So kann eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe in IT-Stellung z.B. hydrolytisch oder
hydrogenolytisch gespalten und eine so erhaltene freie 17- · Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls
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nach vorgängiger funktioneller Abwandlung einer freien J>-Hydroxygruppe,
in die Oxogruppe übergeführt werden. Für diese Dehydrierung verwendet man z.B. Derivate des sechswertigen
Chroms, z.B. Chromsäure, oder man verfährt nach Oppenauer mit einem Aluminiumalkoholat in Gegenwart eines Ketons in
benzolischer Lösung. Eine ketalisierte Oxogruppe kann z.B. durch saure Hydrolyse in Freiheit gesetzt werden. In erhaltenen
17-Oxoverbindungen kann der Aethinylrest in an sich · bekannter Weise, wenn erwünscht , nach vorgängiger Ueberführung
einer 3-Hydroxygruppe in eine Aether- oder Estergruppe
z.B. mittels einer Metallverbindung des Acetylene eingeführt werden. Z.B. lässt man auf die in einem niederen Alkanol,
wie Aethanol, Butanol oder tert. Pentanol, oder einem Aether, wie Glykoldimethyläther, gelöste 17-Oxoverbindung, in Gegenwart
eines Alkoholates, z.B. eines niederen Alkalimetallalkanolats, wie Natriumäthylat oder - tert. -amylat, Acetylen
einwirken. Oder man behandelt das 17-Keton mit Lithiumacetylid
z.B. in Toluol unter Zusatz von Dimethylsulfoxyd.
-Die Ausgangsstoffe sind zum Grossteil bekannt. Neue
.Ausgangsstoffe lassen sich nach an sich bekannten Methoden
4 herstellen. So können z.B. die ^s. -3-Oxo-7a-methy!verbindungen
der Androstan- und 19-Nor-androstanreihe der obigen Formeln
II, III und IV aus den entsprechenden 7-unsubstituierten 4,6
-3-Oxo-androstadienen oder -19-nor-androstadienen
durch Behandlung mit Methylmagnesiumjodid in Gegenwart
von Kupfer-I-chlorid oder Kupfer-II-acetat und
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anschllessende Hydrolyse hergestellt ..werden. !,Die .erhaltenen
Produkte« lassen sich mittels Selendioxyd oder Chinonen, insbesondere 2,3-Dichlor-5i6-dicyan-benzochinon, in Alkoholen,
wie tert.-Butanol oder -Pentanolj oder mittels Enzymen von
Pilzen der Gattung Fusarium, Didymella, Corynebacterium oder
Bacillus subtilis oder sphaericus in 1,2-Stellung dehydrieren
und gegebenenfalls vor oder nach der Dehydrierung mit Enzymen
von Pilzen der Gattung Corticlum oder Pericularia in I9-
4
Stellung hydroxylieren. jOS. ^-Oxo^a-methyl-lO-acyloxy-^-
Stellung hydroxylieren. jOS. ^-Oxo^a-methyl-lO-acyloxy-^-
■ nor-androstene können durch Umsetzung von -Cx -3-Oxo-7o>
methyl-19-hydroxy-androstenen mit Bleitetraacylaten, ins-'
besondere Bleitetraacetat, in apolaren Lösungsmitteln, wie
4 Benzol oder Cyclohexan, hergestellt werden, ^v -3-0x6-6ß-halogen-7ot-methyl-19-nor-androstene
lassen sich aus 3-
stene durch üasetzung mit N-Ralogen-carbonsäureamiden oder
-imiden, wie H-Brom-acetamid oder -succinimid, gewinnen.
Die im neuen Verfahren eingesetzten 6,7ß-Epoxyde
der Eoreel Y können aus entsprechenden £>>
*3*5t. )**>_
Oestratetraenen durch Umsetzung mit N-HaIogen-carbonsäure<-
anlden oder -imiden, z.B. den oben genannten, und Be handlung der erhaltenen 6,7-Halohydrine mit Alkalien, vorteilhaft
alt Kaliunhydroxyd in wässrigem Dioxan, hergestellt wer»
dein. Gegebenenfalls in den Ausgangsstoffen vorhandene Oxo- gruppen können, wenn erwünscht, in bekannter Weise ketalisiert
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werden, z.B. mit niederen Alkanolen oder Glykolen, wie
Methanol oder Aethylenglykol.
Die; neuen ."Verbindungen können als . Heilmittel'; dn Form
vpn pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen1-zusammen' mit" pharmazeutischen*.' organischen
oder anorganischen, festen oder flüssigen-Trägerstoffen,
die für enterale, z.B. oral^ oder parenterale Gabe geeignet
sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage,die mit der neuen Verbindungen nicht reagieren,
wie z.B. .Wasser, Gelatine, -Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol,
Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können
z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere
therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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500 mg roher 7a-Methyl-östron-3-tetrahydropyranyläther
werden in 40 ml Aether und 3 ml Toluol gelöst. Nachdem diese Lösung bei 0° mit Acetylengas gesättigt
worden ist, lässt man bei -10 bis 0 innert 20 Minuten 10 mJ einer 1,8-normalen Lösung von Natrium-t-amylat in t-Amylalkohol
zutropfen. Danach leitet man noch während I5
Stunden Acetylengas in schwachem Strom bei 0-3° durch. .Das Reaktionsgemisch wird nun in 70 ml auf -5 vorgekühlte
m20#ige Amraoniumchloridlösung gegossen, nach kurzem
Durchrühren im Scheidetrichter die wässrige Schicht abgetrennt und ausgeäthert. Die organischen Lösungen werden
mit eiskalter Ammoniumchloridlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel
im Wasserstrahlvakuum erhält man 550 mg rohen,
amorphen 7a-Methyl-17a-äthinyl-östradiol-3-tetrahydropyranyläther.
Die anschliessende Hydrolyse desselben mit verdünnter Essigsäure liefert das ^k lj5i5^1O^-3,17ß-Dihydroxy-7a-methyl-17a-äthinyl-östratrien.
Im UV.-Spektrum der Verbindung treten Absorptionsmaxima bei 222 ΐημ ( =
9200)- und 282 ΐημ ( - 2500) auf. Das IR.-Spektrum (Nu j öl)
zeigt u.a.. Banden bei 2,83, 3*00 (4,52), 6,20, 6,31, 6,67
•und $f60\i.
BAD ORIGINAL 909848/1182
4 Eine Lösung von 500 mg .Δ* -3-Oxo-7a-methyl-17ß-
acetoxy-19-nor-androsten in 4 ml absolutem Dioxan, 0,8 ml
o-Ameisensäureäthylester und 0,04 ml absolutem Aethanol wird
mit 0,2 ml einer Lösung von 0,25 ml konzentrierter Schwefelsäure in 5 ml .Dioxan versetzt und 20 Minuten bei 20° gerührt.
Nach Zugabe von 0,5 ml Pyridin wird das Lösungsmittel
im Wasserstrahl- und Hochvakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Aether versetzt, die organische Schicht erneut
mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 590 mg eines gelben OeIs,
aus dem durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) 303 mg kristallines ^X^i5-3-Aethoxy-7ct-methyl-17ß-acetoxy-19-nor-androstadien
gewonnen wird. Die Verbindung weist im IR-.-Spektrum u.a. Banden bei 5,80, 6,00, 6,15, 8,10, 8,03, 9,60 und 9,75 μ auf . Sie wird
ohne Reinigung direkt in 10 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 180 mg Natriumacetat in 1,3 ml Wasser versetzt,
' auf ca. -15 abgekühlt und das Gemisch nach Zugabe von
255 mg N-Brom-succinimid und 0,2 ml Eisessig 2 Stunden bei
.... -15 bis *-.20o gerührt. Dann gibt man dem Reaktionsgemisch
nacheinander eine Lösung von 300 mg Kaliumiodid in 1,5 ml Wasser und 400 mg Natriumthiosulfat in 2 ml Wasser zu, verdünnt
das Gemisch mit Aether, wäscht die organische Schicht mit Wasser,>
trocknet und dampft sie im Wasserstrahlvakuum
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t f t · f ·
■ 4
ein. Das erhaltene rohe ZS -^-Oxo-ö-brom-17ß-acetoxy-19-norandrosten wird in 5 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die übliche Aufarbeitung liefert amorphes 7a-Methyl-östradiol-17-acetat, das im IR.-Spektrum u.a. Banden bei 2,82, 5,80, 6,20 (6,32), 6,68, 8,07, 9,60 und 9,75 μ aufweist.
ein. Das erhaltene rohe ZS -^-Oxo-ö-brom-17ß-acetoxy-19-norandrosten wird in 5 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die übliche Aufarbeitung liefert amorphes 7a-Methyl-östradiol-17-acetat, das im IR.-Spektrum u.a. Banden bei 2,82, 5,80, 6,20 (6,32), 6,68, 8,07, 9,60 und 9,75 μ aufweist.
1,7 g der so erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch von 4 ml Dihydropyran und 4 ml Tetrahydrofuran gelöst
und die Lösung nach Zugabe von 0,1 ml Phosphoroxychib-
rid 15 Minuten unter Feuchtigkeitsausschluss stehen gelassen. Hierauf giesst man die Reaktionslösung auf 100 ml Eiswasser
und 35 ml gesättigte Natriumbiearbonatlösung und extrahiert das Gemisch mit Aether. Die organische Schicht
wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene farblose OeI
(2,10 g) wird anschliessend in Methylenchlorid gelöst und durch, die 30-fache Gewichtsmenge Aluminiumoxyd (Aktivität
I) filtriert. Das erhaltene j£x '3οι. '-3-Tetrahydropyranyloxy-7tt-methyl-17ß-acetoxy-östratrien
(1,76 g) weist im IR.-Spektrum u.a. Banden bei 5,78, 6,23, 6,71, 8,20, 9,00, 9,74,
9,85 und 1Ο,4θμ auf. Es wird ohne Reinigung der Verseifung
unterworfen. Zu diesem Zweck löst man es in 10Ö ml Methanol,
setzt eine Lösung von 2,94 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser
zu und kocht die gerührte Mischung 15 Stunden unter Rückfluss.
9 0 9848/1182 ßAD
_ IC _
Das Reaktionsgemisch wird anschliessend abgekühlt, unter
starkem Rühren auf 35Ο ml Wasser gegossen, das ausgefallene
kristalline Rohprodukt abgenutscht, mit.'Wasser gewaschen, in Aether aufgenommen, die Lösung einmal mit Wasser geschüttelt,
getrocknet und unter Zugabe von 3-5 Tropfen Pyridin im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende
rohe kristalline .Δ. '^'^^ '^-Tetrahydropyranyloxy^a-methyl-17ß-hydroxy-östratrien
(1,52 g) löst man in I5 ml Aceton, kühlt die Lösung auf O°.ab, versetzt sie unter Rühren und
Kühlen mit 1,3 ml einer 8-n. Chromsäurelösung in verdünnter
Schwefelsäure und nach ca. 1 Minute mit 3 g Natriumacetat. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Aether
verdünnt, die wässrige Schicht abgetrennt und mit Aether nachextrahiert. Die organische Lösung wird mit eiskalter
Natriumblcarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene
Rohprodukt liefert nach Umlöseii aus Methylenchlorid-Aether
und Chromatographie der Mutterlaugen insgesamt 1,10 g reinen 7a-Methyl-östron-3-tetrahydropyranyläther
vom P. I57-I590; (IR.-Spektrum : Banden u.a. bei 5,78, 6,24,
6,72, 8,36, 8,93, 9,35, 9,66 und 10,34μ).
Eine Lösung des oben beschriebenen Tetrahydropyranylether
vom 7a-Methyl-östron (550 mg) in 8 ml Dimethylsulfoxyd
wird zu einer gerührten Suspension von 1,0 g LithiurnacstylM-Aethylendiamin-Komplex in 4 ml absolutem
. ; 909848/ti 82
-VSr-
Toluol und 5,0 ml Dimethylsulfoxyd zugefügt und das Gemisch
4 Stunden unter Stickstoff weitergerührt. Nach vorsichtiger Zugabe von 2,0 g festem Ammoniumchlorid und 10 ml Wasser
extrahiert man die Reaktionsmischung mit Aether. Die getrockneten und neutral gewaschenen Aetherextrakte liefern
nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 58O mg eines
Rohproduktes, aus dem durch Chromatographie an Silicagel (+15# Wasser) und anschliessende Kristallisation der
Benzol-Essigester-(95:5)-Eluate 320 mg reines A1,'^ '-J-Tetrahydropyranyloxy-Ta-methyl-lTci-äthinyl-lTß-hydroxyöstratrein
gewonnen werden. (IR.-Spektrum : Banden u.a. bei 2,85, 3,10, 6,24, 6,72, 9,66, 9,80 und 1Ο,33μ). 300 mg dieser
Verbindung liefern nach Erwärmen ihrer Suspension in 10 ml 70#iger Essigsäure während 12 Minuten auf 60° nach anschliessender
üblicher Aufarbeitung und Umlösen des anfallenden Rohproduktes aus Aether-Petroläther I83 mg reines
Methyl-17a-äthinyl-östradlöl vom P. 120 (Zersetzung durch
Abspaltung von Kristalläther); [a]D = -3,0° + 2° (c = 0,850).
Zu einer Lösung von 250 mg Lithium in einer Mischung von 4,6 g Diphenyl und 25 ml Tetrahydrofuran gibt
•man 0,55 ml Diphenylmethan und 1 g 3-0xo-7a-methyl~17-
1 4
äthylendioxy-^, ' -androstadien unter Nachspülen mit 5 ml Tetrahydrofuran. Nach"zweistündigem Kochen unter Rühren im
äthylendioxy-^, ' -androstadien unter Nachspülen mit 5 ml Tetrahydrofuran. Nach"zweistündigem Kochen unter Rühren im
9 0 9 8 4 8/1182 BAD original
Stickstoffstrom wird mit einer Eis-Methanol-Mischung abgekühlt
und mit 2,5 g Ammoniumchlorid versetzt. Dabei entfärbt
sich die Lösung. 10 Minuten später versetzt man mit 7,5 ml Wasser und mit Benzol. Dann wird mit verdünnter Kochsalzlösung
gewaschen, mit Benzol nachextrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit
30 ml 90$iger Essigsäure und erwärmt den mit Stickstoff
gefüllten Kolben innert 25 Minuten von 60° auf 80°. Darauf· wird im Vakuum eingedampft und diese Operation noch einmal
mit Benzol wiederholt. Den· Rückstand chrdmatogrphiert man
an 30 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Mit Benzol wird das
70-Methylöstron eluiert, von dem man nach Umlösen aus einem
Methylenchlorid-Aether-Gemisch 35O mg erhält. Es schmilzt
bei 233 - 236 , zeigt mit.einem authentischen Vergleichspräparat keine Erniedrigung des Schmelzpunktes und hat auch
ein identisches IR.-Spektrum«
Eine Lösung von 7a-Methyl-östron (500 mg) in 15 ml Dimethylsulfoxyd und 5 ml Toluol wird zu einer gerührten Suspension
von 1,5 g Lithiumacetylid-Aethylendiamin-Komplex in 5 ml absolutem Toluol und 10,0 ml Dimethylsulfoxyd zugefügt
und das Gemisch 4 Stunden unter Stickstoff weitergerührt.
Nach vorsichtiger Zugabe von 2,0 g festem Ammoniumchlorid und 10 ml Wasser extrahiert man die Reaktionsmischung mit Aether-Methylenchlorid-(4:1)-Gemisch>
Die getrockneten und neutral gewaschenen Extrakte liefern nach dem Eindampfen im Wasser-
909848/1182
- BAD
strahlvakuum 480 mg eines Rohproduktes, aus dem durch
Chromatographie an Silicagel (+15$ Wasser) und anschliesser.de
Kristallisation der Benzol-Essigester-(9s1)-Eluate aus
Aether-Petroläther 215 mg reines 7a-Methyl-17a-äthinylöstradiol
vom P. 120° (Zersetzung durch Abspaltung von Kristalläther) gewonnen werden.
Zu einer unter Stickstoff gerührten Suspension · von 1,30 g Lithiumacetylid-alkyiendiamin-Komplex in 5*0 ml
Toluol und 6,0 ml Dimethylsulfoxyd wird eine Lösung von
650 mg 7a-Methyl-östron-3-methyläther in 10,0 ml ToIi.<-.■::
zugetropft. Dann setzt man 10 ml Dimethylsulfoxyd zu und rührt eine Stunde bei 20°. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend
auf ca. 5 abgekühlt, mit 2,5 g Ammoniumchlorid und lh ml Wasser vorsichtig unter Kühlung versetzt, mit
Aether-Methylenchlorid-(4:l)-Gemisch verdünnt, die wässrige
Schicht abgetrennt und mit Aether nachextraniert, die organische Schicht nacheinander mit gesättigter Ammoniumchloridlösung
und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der amorphe Eindampfrückstand
(65O mg) enthält nach IR.-Spektrum und Dünnschichtehromatogramm
(Benzol-Essigester [4:1]) noch ca.' 15$ A-uss.s^g
und wird zwecks Reinigung an der 40-fächer· O-ewieh. p-nenge
909848/1182 Bad omQ/(WL
1U3683
«0
neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert.
'-Die vereinigten Benzolfraktionen liefern nach Umkristallisieren aus Me.thylenchlorid-Aether-Petroläther 4l6 mg reines
A1'5i5^10^-3-Methoxy-7a-methyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxyöstratrien
vom F. 111-112°. IR.-Spektrum; Banden u.a. bei: 2,77, 3,01, 6,20, 6,34, 6,65, 8,10 und 9,62μ; [α]^° = 0° +
2° (c = 0,532 %).
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Zu- einer auf -10 abgekühlten Suspension von 2,5 g
7<x-Methyl-östron in 12 ml Methanol und 8,5 ml Methylenchlorid wird unter Rühren innert 30 Minuten eine Lösung von 1,50 g
Natriumhydroxyd in 3,° nil Wasser zugegeben. Während weiteren
90 Minuten tropft man der Reaktionslösung 3,60 ml Dimethylsulfat zu. Dann versetzt man das Gemisch erneut mit einer
Lösung von 1,80 g Natriumhydroxyd in 4 ml Wasser und anschliessend,
innert 30 Minuten, mit weiteren 3,0 ml Dimethylsulfat.
Darauf dampft man im Wasserstrahlvakuum das vorhandene Methylenchlorid ab, setzt der eingeengten Reaktionsmischung Wasser zu, kühlt ab, filtriert das ausgefallene
Produkt ab, wäscht es mit Wasser, nimmt es anschliessend in Aether-Methylenchlorid-(4:1)-Gemisch auf, wäscht die Lösung
mit Wasser neutral, trocknet und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Es werden 2,5 g des rohen 3-Methyläthers von 7a-Methyl-östron
(F. 151 - 152°) erhalten. Durch Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol wird ein bei I6I-I620 schmelzendes
909848/1182 BAD original
Präparat erhalten. IR.-Spektrum: Banden unter anderem bei: 5,7i 6,20, 6,29, 6,65, 8,10, 8,30, 9,30 und 9,48 μ,
[α]*6= + 144°+ 2 (0 - 0,477 *)."
909848/1182
Claims (1)
- - 8t- -toPatentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von 7a-Methyl-17a-äthinylöstradiol oder seines 3-Methyläthers, dadurch gekennaichnet, dass man in an sich bekannter Weisea) in einer Verbindung der FormelIIin welcher R1 Wasserstoff, eine freie oder veresterte Hydroxy-gruppe oder eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe und R0 >0H ddie Gruppe '-.C=CH oder einen in eine solche Gruppe überführbaren Rest bedeuten, und in welcher auch eine weitere Doppelbindung in 1,2-Stellung vorhanden sein kann, den Ring A aromatisiert oderb) auf eine Verbindung der FormelIII ,Hai'CH-909848/1 182/OHworin R2 die Gruppe '-.CsCH oder einen in eine solche Gruppe tiberftihrbaren Substituenten bedeuten, und Hai für ein Halogen steht, Säuren einwirken lässt oderc) eine Verbindung der FormelIV/OH
worin R2 die Gruppe -.CSCH oder einen in eine solche Gruppe überführbaren Substituenten bedeuten, mit Zink behandelt und das gebildete A1'5
östratetraen hydriert oderworin R eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy-/OH
gruppe und R2 die Gruppe '-jCsCH oder einen in eine solche Gruppe überführbaren Substituenten bedeuten, mit einer Methylmetallverbindung umsetzt, in der erhaltenen 6-Hydroxy-7a-methylverbindung die Hydroxygruppe, falls erwünscht, nach ■ Veresterung derselben, eliminiert und gegebenenfalls den909848/1182/SHL Substituenten in 17-Stellung in die Gruppe '--C=CH und/oder die 3-Hydroxygruppe in eine 3-Methoxygruppe überführt.2. ^Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeich-1 4 net, dass man a) ein 19-unsubstituiertes Δ ' ~3-Οχο-7α-methyl-androstadien der Formel II durch Pyrolyse im Ring A aromatisiert, oder b) ein Δ ^-Oxo^a-methyl-lO-acyloxy-lc?- nor-androsten der Formel II pyrolysiert oder c) ein Δ * -3-Oxo-7a-methyl-19-hydroxy-androstadien der Formel II mit Säuren oder Basen behandelt oder d) Verbindungen der Formel II, in welcher R, ein Wasserstoffatom bedeutet, mit dehydrierend wirkenden Mitteln behandelt.3. Verfahren nach Anspruch Id)5 dadurch gekennzeichnet, dass man als Methylmetallverbindung ein Methy!magnesiumhalogenid oder Lithiummethyl verwendete4. Verfahren nach Anspruch Id)5 dadurch gekennzeichnet, dass man die hydrogenolytisehe Eliminierung der Hydroxygruppe in der 6-HydrGxy~7e=methylverMnäiing mit katalytisch angeregtem oder na.s zierendem Wasserstoff vornimmt»5ο " »/erfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekermssiohiiatj class man als Ausgangsstoffe VerbrUidungsn der iS'jpü^ln Έ=·Ύ verwendet, in welchen B,,„ einen oKyiieniarten., in di^ Gruppe ^CsCH öberführbaperi EeSt5 iiisbasöüdirs eine Oxo=9 O S 3 /: 9 / ■! Ί α ?BAD OfIIGINAI.gruppe bedeutet.6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formeln H-V verwendet, in welchen R? eine freie oder funktionell abgewandelte in erster Linie veresterte oder ver,-ätherte Hydroxygruppe oder eine funktionell abgewandelte, insbesondere ketalisierte Oxogruppe bedeutet.7. 7a-Methyl-17a-äthinyl-östradiol und sein 3-Methyläther.8. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an 7a-Methyl-17<*-äthinyl-östradiol oder dessen 3-Methyläther als östrogenen Wirkstoff.909848/1182
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|---|---|---|---|---|
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| US3511860A (en) * | 1966-09-26 | 1970-05-12 | Syntex Corp | Synthesis of 19-nor and ring a aromatic steroids and intermediates therefor |
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| US3627894A (en) * | 1967-09-08 | 1971-12-14 | Upjohn Co | Pharmaceutical compositions comprising 72-methyl estrone and methods for using same |
| US3626062A (en) * | 1967-09-08 | 1971-12-07 | Upjohn Co | Composition comprising 7{60 -methyl estradiol 3,17-bistrimethyl silyl ethers |
| DD145919B1 (de) * | 1978-06-28 | 1982-06-30 | Kurt Ponsold | Verfahren zur herstellung von 14,1 -methylenderivaten der oestranreihe |
| US5227375A (en) * | 1990-02-08 | 1993-07-13 | Endorecherche, Inc. | Aromatase inhibitors |
| US6054446A (en) | 1997-12-24 | 2000-04-25 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| US6548491B2 (en) | 1997-12-24 | 2003-04-15 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| US6503896B1 (en) | 1997-12-24 | 2003-01-07 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| PL356465A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-05 | ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A. | METHOD OF MANUFACTURE OF 17beta-HYDROXY-7alpha-METHYL-19-NOR-17alpha-PREGN-5(10)-ENE-20-YNE-3-ONE |
| PE20050677A1 (es) * | 2003-12-22 | 2005-10-04 | Akzo Nobel Nv | Esteroides con perfil androgenico y progestagenico mixto |
| US8022053B2 (en) * | 2004-11-02 | 2011-09-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol |
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Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2225419A (en) * | 1937-03-01 | 1940-12-17 | Schering Corp | Process for the conversion of 17-cisalcohols of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series into the corresponding 17-trans-alcohols |
| US2584271A (en) * | 1948-06-19 | 1952-02-05 | Searle & Co | Steroid derivatives and method for producing the same |
| GB723697A (en) * | 1952-06-17 | 1955-02-09 | Alberto Ercoli | Improvements in the preparation of 3:17-diols of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series |
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