JPH06504780A

JPH06504780A - １４，１６β−エタノ−１５β，１６↑１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン

Info

Publication number: JPH06504780A
Application number: JP4503029A
Authority: JP
Inventors: ブル，　ジェイムズ　アール．; エルガー，　ヴァルター; クヴァリツ，　クルツィツトーフ; フリッツェマイアー，　カール−ハインリッヒ
Original assignee: シエーリング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1991-01-24
Filing date: 1992-01-24
Publication date: 1994-06-02
Also published as: EP0639201A4; EP0639201A1; WO1992012990A1; DE4102244A1; US5418227A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１４．１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン本発明は、一般式Ｉ：Ｅ式中Ｒ１は水素原子、Ｃ１−〜Ｃ９−アルキル基又はＣ１−〜Ｃ９〜アシル基を表わし、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−〜Ｃ９−アルキル基、Ｃ２−〜Ｃ９−アルケニル基又はアルキニル基を表わし、Ｒ８はヒドロキシ基又はＣ□−〜Ｃ９−アシルオキシ基を表わす］の１４．１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４ β−エストラ−１，３，５（１０）−）リエン、その製法、この化合物を含有する製薬学的調製剤並びに薬剤の製造のためのその使用に関する。

Ｒ２は１７α−位並びに１７β−位にあり、かつＲ８はそれに応じて１７β−位又は１７α−位にあづてよい。アシル基Ｒ１として及びアシルオキシ基Ｒ８中のアシル基には、１〜１２個の炭素原子を有する有機カルボン酸の基がこれに該当する。これは、１〜１２個の炭素原子を有する脂肪族、環状脂肪族、脂肪族−環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族及び芳香族モノカルボン酸から誘導される。環中の炭素原子の数は３から７まで変化する。基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３について、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、カプロン酸、アクリル酸、クロトン酸、ヘプチル酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、３−シクロペンチルプロピオン酸及び安息香酸のアシル基が有利である。特に、アシル基Ｒ１、Ｒ２及びアシルオキシ基Ｒ８は、２〜８個の炭素原子を有するカルボン酸から誘導されるべきである。アシル基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は６個までの炭素原子を有するジカルボン酸から誘導されてもよい；この際特にコハク酸が考慮される。

Ｒ１がアルキル基である場合には、殊にメチル基が考えられる；エチル−、プロピル−及びイソプロピル基も特に重要である。Ｒ１について、シクロアルキル基としては、シクロペンチル基が有利である。

本発明の範囲では、次の化合物が特に挙げられる：（１６１５）−１４，１６β −エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）− トリエン−３，１７β−ジオール、（１６１５）−１４，１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７α−ジオール、（１６１５）−１７β−（アセチルオキシ）−１４゜１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール、（１６１５）−１７β−（ベンゾイルオキシ）−１４，１６β−エタノ−１５β 、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール、（１６１５）−１７α−（アセチルオキシ）−１４゜１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４β−エストロゲン、３．５　（１０）−１リエンー３−オール、（１６１５）−１７α−（ベンゾイルオキシ）−１４，１６β−エタノ−１５β 、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール。

本発明による一般式Ｉの化合物は、エストロゲン受容体への強力な親和性を有し、かつこれは経口投与によっても高いエストロゲン作用を有する。高いエストロゲン作用を有する化合物として、例えば天然のエストロゲン・エストラジオール及びエストリオールが公知である（　Ｅ、　５ｃｈｒｏｅｄｅｒ、　Ｃ，Ｒｕｆｅｒ及びＲ，Ｓｃｈｍｉｅｃｈｅｎ、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｃｈｅｍｉｅ、１　９　８　２年、　Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、５６８頁以降）。しかしこれらは、代謝的に安定でなく、かつ経口投与により、１７−ヒドロキシ基の酸化によって、相応する無効のエストロン誘導体に分解される。例えば、１７−Ｃ−原子へのエチル基の導入によって（エチニルエストラジオール、前記引用文献、５７４頁）、１７−ヒドロキシ基の酸化は阻止され得て、かつ従って経口投与後に相応する誘導体は高いエストロゲン作用を有する。最近になってようやく、ステロイド骨格での置換基の変化によってではなく、ステロイド骨格の変性によって、高い経口作用を有する自体エストロゲン化合物を得ることが成功した。すなわちエストラジオールの１４−及び１７−炭素原子をエテノ−もしくはエタノ橋で架橋することが、１７β−ヒドロキシ基の酸化を遮断する（Ｊ、　Ｃｈｅ園、　Ｃｏｗ■ｕｎ、、１９８６年、４５１−４５３頁もしくは国際特許出願（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅ　Ｐａｔｅｎｔａｎｍｅｌｄｕｎｇ）　Ｐ　ＣＴ　／　Ｄ　Ｅ　８７１００３６１号明細書）。

本発明による化合物においても、二重の架橋によって（１７−Ｃ−原子の所の水素原子の存在にも拘らず）、１７−ヒドロキシ基の酸化は明らかに妨害される本発明による化合物のエストロゲン作用は、エストロゲン受容体−結合試験の結果によって証明される。

この公知の試験管内−試験では、ラット−子宮からの組織を標本にし並びに参照物質として放射性標識付き８Ｈ−エストラジオールを使用する。従って、本発明による化合物、（１６１５）−１４，１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ −１４β−エストラ−１゜３．５　（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（Ａ）及び（１６１５）−１４，１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−）クエン−３，１フα−ジオール（Ｂ）は、次の競合係数を有する：（Ａ）：ＫＡ＝２．５（Ｂ）：Ｋｓ＝６．５従って、本発明は薬剤の製造のための一般式■の化合物の使用にも関する。

本発明による化合物は、最も使用されるエストロゲンであるエチニルエストラジオールと同様に処方されかつ使用され得る。これはガレヌス製薬学で常用の添加剤、賦形物質及び／又は味覚矯正剤と共に、自体公知の方法により、通例の薬剤形に加工される。経口投与には、特に錠剤、糖衣錠、カプセル剤、先割、懸濁液又は溶液が重要である。腸管外投与には、特に油性溶液、例えばゴマ油−又はヒマシ油溶液が重要であり、これは場合により、付加的に更に希釈剤、例えば安息香酸ベンジル又はベンジルアルコールを含有することができる。

製薬学的組成物中の作用物質濃度は、投与形態及び使用範囲に依る。すなわち例えば、エストロゲン欠乏症の治療のためのカプセル剤又は錠剤は、作用物質ｏ、ｏｏｉ〜０．０５ｇｖ、筋肉注射のための油性溶液は、１■ｌ当り、作用物質的０．０１〜０．１り及び腟用軟膏は、軟膏１００票！当り、約０．１〜１０ｍｇを含有し得る。女性における避妊のために、本発明によるエストロゲンを、ゲスターゲンと組合せて、適用することができる。１錠の錠剤又は１錠の糖衣錠を１日に取るための錠剤又は糖衣錠は、殊に、本発明によるエストロゲン０．００３〜０．０５１及びゲスターゲン０．００５〜０．５■９を含有すべきである。

本発明による化合物は、女性のエストロゲン欠乏症、例えば無月経、月経困難症、不妊症、子宮内膜炎、膣炎及び更年期障害で、かつ骨粗髭症の予防のために使用され得る。更にこの化合物は、ホルモン性避妊薬（単相−及び多相−及び多段階製剤）中のエストロゲン成分として使用され得る。更にこれは、他の作用物質と組合せて、ホルモン保有子宮内ペッサリー、植え込み可能な作用物質担体並びに経皮性の適用系中での使用に好適である。

新規の一般式Ｉ：［式中Ｒ１は水素原子、Ｃ１−〜Ｃ，−アルキル基又はＣ１−〜Ｃ９−アシル基を表わし、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−〜Ｃ９−アルキルー１Ｃ２−〜Ｃ９−アルケニル−又はアルキニル基を表わし、並びにＲ３はヒドロキシ基又はＣ１−〜Ｃ９ −アシルオキシ基を表わす］の化合物は、次のようにして製造されるニ一般式■：の化合物を、錯体の水素化物で還元して、一般式Ｉａの化合物にし、Ｃ−１７− 異性体を場合により分割し、場合により３−アルキルエーテルを分離して、式Ｉｂ　：の化合物を得るか又は、一般式Ｈの化合物において、３−アルキルエーテルを場合により分離し、かつ得られる式■：の化合物を、一般式■：Ｒ−Ｘ　（ＩＶ）Ｅ式中ＲはＣ１−〜Ｃ９−アルキルー又はＣ２−〜Ｃ０−アルケニルー又はアルキニル基を表わしかつＸはＬｉ−１Ｎａ−又はに一原子を表わす］の化合物と反応させて、一般式ＩＣ：［式中Ｒは前記のものである］の化合物とし、かつ場合により式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃのＣ−１７−アルコールを、相応するＣ８−〜Ｃ９−カルボン酸クロリドー又は−無水物との反応によって、部分的に、全部又は漸次的にエステル化する。

一般式■の化合物の還元のために使用すべき鎖体の水素化物の典型的な代表として、例えば、水素化アルミニウムリチウム又は水素化硼素ナトリウムが挙げられる。還元の際に、Ｃ−１７−アルコールはα、β−異性体の混合物として生じ、これは分別結晶又はクロマトグラフィーによって分割され得る。

一般式Ｉａの３−アルキルエーテルの分離は、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて、不活性溶離、例えばドルオール中で、高めた温度で（一般に還流沸騰下に）行なわれる。一般式■の３−アルキルエーテル中のアルキル基の離脱は、同一条件下でうまく進行する。リュイス酸、例えばトリメチルシリルヨーシトを、極性溶剤、例えばアセトニトリル中で、エーテル脱離のために使用することもできる。

式■の化合物の１７−位に、Ｃ１−〜ＣＱ−アルキルー１Ｃ２−〜Ｃ９−アルケニル−又はアルキニル側鎖を導入することは、標準方法により、１７−ケト基への相応するアルカリアルキル−１−アルケニル−又は−アルキニル化合物（アルカリニリチウム、ナトリウム、カリウム）の核性付加によって、行なわれる。この場合も、一般に両方のＣ−１７−異性体が得られ、これはクロマトグラフィー又は他の常法によって分割できる。

最後に、式ＩａＳＩｂ又はＩｃのアルコールは、常法により、例えば相応するカルボン酸クロリド又は−無水物（最終的に所望のＲ１、Ｒ２／Ｒ８に応じて）との反応によって、塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在で、エステル化され得る。式ＩｂもしくはＩｃの化合物中の両方の遊離ヒドロキシ基の異なった反応性を考慮することによって、並びにエステル化試薬の使用量によって、出発化合物の部分的、全部又は漸次的エステル化が達成され得る。Ｒ１が水素原子であるべき場合には、３−アシルオキシ基を！ｂ又はＩｃの完全なエステル化の後に再び鹸化することができる。

一般式■の出発化合物の製造（次の式を参照）は、公知のジエノールアセテート１から出発し、これをジールスーアルダーーシクロ付加（Ｄｉｅｌｓ−＾１ｄｅｒ−Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）で、クロルアクリルニトリルと反応させる。

反応は殊に高めた圧力（２−２０バール）で、不活性有機溶剤、例えば、ペンゾール、ドルオール、ジクロルメタン中で、温度５０−１２０℃で実施さ化物、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアウムー触媒脱カルボニル化及び脱ケタール化によって、中心の出発物質旦を生じる。

本発明は、一般式■の出発化合物（＝９）にも関係する。

次の例を本発明の説明に用いる：出発化合物（９）の製造：１６β−クロル−１６α−シアノ−３−メトキシ−１４，１７α−エテノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−イル−アセテート（２）ペンゾール（７ｍｌ）中の３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）、１４．１６−ベンタエンー１７−イル−アセテート（１）（２ｇ；　６．２ミリモル）及び１− クロロ−１−シアノ−エチレン（１諺に１２．６ミリモル）よりなる混合物を、撹拌下に８０℃で閉鎖された耐圧ガラス管中で保持する。７日間後墨こ反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を介して濾過し、力）つ減圧下に蒸発濃縮させる。残分をクロロホルム−メタノールから結晶させると、純粋なシクロ付加体（２）を生じる（１．６７ｇ；６６％）融点１８２−１８５℃ ［α］。＋１３０°　（ｃ　Ｏ，６）Ｃ２４日２６ＣＩＮＯ３実測値：Ｃ７０，Ｉ　Ｈ６，６Ｎ　３．４％　Ｍ＋　４１２計算値：Ｃ７０，ＯＨ６゜４Ｎ３．４％　Ｍ　４１２母液のクロマトグラフィーにより、もつと多くのシクロ付加体（２）を得る（４００ｍ＋９；１６％）。

シクロ付加体のアルカリ処理ａ）　２Ｍ−水酸化カリウム−水溶液（１，１ｍｊ’；２゜２ミリモル）を、テトラヒドロフラン（７，２層ｌ）及びジメチルスルホキシド（７，２婁り中のシクロ付加体（２）（３６０講ｇ；　０．８７ミリモル）の溶液に、撹拌下、窒素気下に、０℃で加える。３時間後に、飽和塩化アンモニウム−水溶液を加え、かつ混合物をクロロホルムで抽出する。抽出物を食塩溶液及び水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）かつ減圧下で濃縮する。

クロロホルム／メタノールから粗生成物を再結晶することによって、（１６１Ｒ）−３−メトキシ−１７−オキソ−１４，１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−１６１−カルボニトリル（４）（２６２冨９；９０％）が得られる。

融点１５８−１６１℃（クロロホルム−メタノールから）［α］。＋１３７°　（ｃ　Ｏ，８）Ｃ２２Ｈ２８Ｎ　０２実測値：　Ｃ７９，２Ｈ７，ＯＮ　４．１％　Ｍ＋３３３計算値：　Ｃ７９，３８７，ＯＮ　４．２％　Ｍ３３３溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：　３）を用いる珪酸ゲル（３，８ｇ）での母液のクロマトグラフィーにより、更に（４）が得られる。

ｂ）　１．５Ｍ−水酸化カリウム−水溶液（１０ｍ１；１５．０ミリモル）を、シクロ付加体（２）（１９；２．４３　ミリモル）の溶液に、撹拌下、２５℃で窒素下に加える。２３時間後に、塩化アンモニウム−溶液を添加し、かつ混合物をクロロホルムで抽出する。抽出物を食塩溶液で洗浄し、乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　０４）　、かつ減圧下で濃縮させると、（１６１Ｒ）−３−メトキシ−１７−オキソ−１４，１６β−エタノ−１５β。

１６！−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６１− カルボキサミド（５）　（６８４ｍｇ；８０％）が得られる。

融点２５２−２５５℃（エタノールから）［α］。＋９６°　（ｃ　Ｏ，９）ＣＩＨＩＨ２５Ｎ　ＯＳ実測値：　Ｃ７５，３Ｈ６，９Ｎ　３．８％　Ｍ＋３５１計算値：　Ｃ７５，２Ｈ７，２Ｎ　４．０％　Ｍ３５１（１６１Ｒ）−１７，１７−エチレンジオキシ −３−メトキシ−１４，１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１６１−カルボニトリル（６）ドルオール（５４１１１）中のカルボニトリル（４）（５４０■ａ：　１．６ミリモル）、エチレングリコール（２、０ｍｌ＞及びパラ−ドルオールスルホン酸（５０ｗｖ；０．２９ミリモル）の混合物を、ジーン及びスターク−装置（Ｄｅａｎ− ｕｎｄ−３ｔａｒｋ−Ａｐｐａｒａｔｕｒ）中で、徐々に蒸留する。容量が約３Ｑ諺１に減少した７、５時間後に、凝縮物を分子篩を経由して返還させながら、混合物を更に１７時間還流加熱する。炭酸水素ナトリウム−水溶液を添加し、かつ混合物をドルオールで抽出する。抽出物を水及び炭酸水素ナトリウム−溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯａ）及び減圧下で蒸発濃縮させる。結晶性の残渣（６３２ｍｇ）をクロロホルム／メタノールから再結晶させると、ケタール（６）（５６５ｍｙ；９２％）が得られる。

融点２３２−２３７℃；［α］ｏ＋１２２°　（ｃ　１．０）ＣＱ４Ｈ２７Ｎ　Ｏ！１実測値：　Ｃ７６、Ｉ　Ｈ７，３Ｎ　３．７％　Ｍ＋３７７計算値：　Ｃ７６，４Ｈ７，２Ｎ　３．７％　Ｍ３７７溶離剤として酢酸エチル−ドルオール（１：１９）を用いる珪酸ゲル（７ｇ）での母液のフラッシュクロマトグラフィーにより、更にケタール（６）（３９ｍｅ：６％）が得られる。

（１６１Ｒ）−１７，１７−エチレンジオキシ−３−メトキシ−１７−オキソ− １４，１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３゜５　（１０）−トリエン−１６１−カルブアルデヒド（無水ドルオール（８０＠ｊ’）中のケタール（６）　（４０（１＋ｇ；１．０６ミリモル）の溶液を、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ヘキサン中２０％、３　、６　ｍｌ）で、− ７８℃、窒素下で処理する。１６０分間後に、塩化アンモニウム水溶液を添加する。水相を希硫酸で酸性にし、かつ酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム− 水溶液及び水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、かつ減圧下で蒸発乾固させる。溶離剤として酢酸エチル／ドルオール（１：　９）を用いる珪酸ゲル（４０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、１６１−カルブアルデヒド（７）　（３３５ｓ＋ｇ；　８３％）が得られる。

融点１９０−１９４℃（クロロホルム−ヘキサンから［α］。＋１４８°　（ｃ　１．０）Ｃ２４Ｈ２８０４実測値：　Ｃ７５，７８７，２％　Ｍ＋３８０計算値：　Ｃ７５，８Ｈ７，４％　Ｍ２Ｂ５（１６１５）−１７，１７−エチレンジオキシ−３−メトキシ−１４，１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（８）ガスを除去したドルオール（２５ｍｌ）中の１６１−カルブアルデヒド（７）　（３４０ｇｇ；　０．８９ミリモル）及びＲｈＣ１（Ｐ　Ｐ　ｈａ）　ｓ　（９１２露ｖ；０．９９ミリモル）の溶液を、窒素下で２０時間還流加熱する。

エタノールの添加後に、生じたＲｈＣ１（ＣＯ）（ＰＰｈｓ）ｚの大部分を濾過によって除去する。濾液を蒸発乾固させる。溶離剤として酢酸エチル／ドルオール（１：９９）を用いる珪酸ゲル（３４ｇ）での組物質（８０５１１９）のクロマトグラフィーにより、生成物（８）（２９１＠ｇ：９２％）が得られる。

融点１５９−１６３℃（クロロホルム−メタノールから）：［α］、＋１１７°　（ｃ　１．０）Ｃ２８ＨＱ８０８実測値：　Ｃ７８，４Ｈ８，２％　Ｍ＋３５２計算値：　Ｃ７８，４Ｈ８，０％　Ｍ３５２（１６１５）−３−メトキシ−１４，１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１゜３．５　（１０）　−）ジエン−１フーオン（９）テトラヒドロフラン（６露ｌ）及びメタノール（１８ｍｌ）中の（８）（１５０厘す；　０．４３ミリモル）の溶液を、６Ｍ塩酸（１，２＋＋ｌ；　７．２ミリモル）で、０℃で処理する。６分間後に、固体炭酸水素ナトリウムを加え、混合物を水で希釈し、かつクロロホルムで抽出する。抽出物を炭酸水素ナトリウム−水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）かつ減圧下で蒸発濃縮させる。クロロホルム／メタノールからの残分（１５４す）の結晶化により、１７−ケトン（９）（１１０す８８４％）が得られる。

融点１７９−１８４℃ ［（Ｚ］Ｄ＋１７１°　（ｃ　１．０）Ｃ２１Ｈ２４０２実測値：　Ｃ８１，７８７，７％　Ｍ＋３０８計算値：　Ｃ８１，８Ｈ７，８％　Ｍ３０８溶離剤として酢酸エチルを用いる珪酸ゲル（１，６９）での残留母液のクロマトグラフィーにより、更に（９）（１０ｍｖ：８％）が得られる。

例１（１６１５）−３−メトキシ−１４，１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ −１４β−エストラ−１゜３．５　（１０）−１−クエン−１フβ−オール（１０）及び例２（１６１５）−３−メトキシ−１４，１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ −１４β−エストラ−１゜３．５　（１０）−１−ジエン−１フα−オール（１１）ａ）　テトラヒドロフラン（２４露ｌ）中の（９）　（３９８ｓｓｒ；１．３ミリモル）の溶液に、水素化アルミニウムリチウムを、撹拌下、窒素下に少量ずつ添加し、かつ混合物を２７時間還流加熱し、冷却しかつ過剰の試薬を塩化アンモニウム水溶液の添加によって分解する。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩化アンモニウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ　ｇＳ　０４）かつ減圧下で蒸発濃縮させる。溶離剤として酢酸エチル／クロロホルム（１：９９）を用いる珪酸ゲル（４０ｇ）での残分（４１１璽ｇ）のクロマトグラフィーにより、１７β−アルコール（１０）（１１６■ｇ：３０％）融点１４１〜１４５℃（メタノール／水から）［ａ］ｂ＋１３３°　（ｃ　Ｏ，５５）Ｃ２ｔｌ（１１６０２実測値：　Ｃ８１，０Ｈ８，５％　Ｍ＋３１０計算値：　Ｃ８１，３Ｈ８，４％　Ｍ　３１０及び１７α−アルコール（１１）（１６９厘ｆ；４２％）が得られる。

融点１２９−１３２℃（酢酸エチル／ヘキサンから）［ａ］＋＋＋７５°　（ｃ　Ｏ，５２）Ｃｇｔ）［２６０２実測値：　Ｃ８１，３Ｈ８，３％　Ｍ＋３１０計算値：　Ｃ８１，３Ｈ８，４％　Ｍ３１０ｂ）　ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ヘキサン中２０％の溶液；２．７■りを、ドルオール（５０肩り中の（４）（２９０ｍｇ；　０．８７ミリモル）の溶液に、撹拌下、窒素気下に、−７８℃で添加する。反応を６０分間後に塩化アンモニウム水溶液で中止する。

引続いて酢酸エチル及び次いで水を添加する。混合物を酸性にし、かつ酢酸エチルで抽出し、抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯａ）かつ減圧下で蒸発濃縮させて、生成物（１２＋１３）にし、これを次の反応段階のために直接使用する。ガスを除去したドルオール（４２■ｌ）中の１７−ヒドロキシ−１６里−カルブアルデヒド（１２＋１３）（３０６票ｇ）及びＲｈＣ１（Ｐ　Ｐ　ｈａ）　ｓ　（７００冒ｖ；０．フロミリモル）の混合物を、窒素下で１９時間還流加熱する。冷却した溶液にエタノールを添加し、かつ混合物を濾過する。濾液を減圧下で蒸発濃縮させ、かつ残分を珪酸ゲル（６２ｉ＋）で、酢酸エチル／クロロホルム（１：９９）を用いるクロマトグラフィーにかけると、この際先ず１７β−アルコール（１０）（９７＋＋ｇ）及び次いで１７α−アルコール（１１）（１１６■９）が得られる。

例３（１６１５）−１４，１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（１４）ドルオール（２７ｍ＋り中の（１０）（１５０調９；０．４７ミリモル）の溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ヘキサン中２０％の溶液：３．９ｍｌ＞を、撹拌下、窒素気下に添加し、混合物を２３．５時間還流加熱し、室温に冷却し、かつ反応を塩化アンモニウム水溶液の添加により中止させる。引続いて酢酸エチル及び次いで水を添加する。混合物を塩酸で酸性にしかつ酢酸エチルで抽出する。

抽出物を塩化アンモニウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）かつ減圧下で蒸発濃縮させて、生成物（１５０麿ｇ）を得、これを溶離剤としてのメタノール／クロロホルム（１：１９）を用いる珪酸ゲル（１５ｇ）での加圧下におけるクロマトグラフィーにかけると、（１６１Ｓ）−１４，１６β−エタノ−１５β、１６！−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（１４）（１１３す；７９％）が得られる。

融点２４７−２４９℃（クロロホルム／メタノールから）［（Ｚ］Ｄ＋１１８°　（ｃ　Ｏ，４１）Ｃ２０Ｈ２４０２実測値：Ｃ８１，０Ｈ７，８％　Ｍ＋２９６計算値：　Ｃ８１，ＯＨ８，２％　Ｍ２９６例４（１６１５）−１４，１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７α−ジオール（１５）ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて１７α−アルコール（１１）（１０９＋ｎ；０．３５ミリモル）を同様に処理し、次いで溶離剤として酢酸エチル／クロロホルム（１：　１）を用いて珪酸ゲル（１２９）で生成物をクロマトグラフィーにかけると、（１６１Ｓ）−１４，１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−）リエジー３．１７ｆｆ−ジオール（１５）（１００す；９５％）が得られる。

融点２０５−２１０℃（アセトン／ヘキサンがら）［α］。＋７９６　（ｃ　テトラヒドロフラン中０．４６ＣＩ２０Ｈ１１４０５１実測値：　Ｃ８０，９Ｈ７，９％　Ｍ＋２９６計算値：　Ｃ８１，ＯＨ８，２％　Ｍ２９６例５（１６１５）−１７β−（アセチルオキシ）−１４゜１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３−オール（１８）ａ）　（１６’　５）−３−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル１オキシ］−１４，１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ −１，３，５（１０）−１−ジエン−１フβ−オール（１（１６１５）−１４，１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（１４）２４１Ｎｇを、無水ジメチルホルムアミド３＋＋１’中に溶かす。イミダゾール１７３１１９及びジメチル−（１，１−ジメチルエチル）シリルクロリド１８４　ｍｙを加え、かつ室温で１．５時間後撹拌する。引続いて、反応溶液を氷水上に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過しかつ真空で濃縮させる。粗生成物を珪酸ゲルでヘキサン／酢酸エチルよりなる混合物を用いてクロマトグラフィーにかける。白色泡状物として（１６）２５１ｓ＋ｇが得られる。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ７．０３　（Ｊ＝９Ｈｚ。

ＩＨ，Ｈ−１）；　６．５３ｄｄ　（Ｊ＝９．２．５Ｈｚ。

ＩＨ，Ｈ−２）；６．４７ｄｂｒ　（Ｊ＝２．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−４）；３．８８ｍ　（ＩＨ，Ｈ−１７）；０．８７ｓ　（９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）；０．７５ｓ　（３Ｈ，Ｃ−１８）；０．０８ｓ　（６Ｈ，ＳｉＭｅ２）ｂ）　（１６１５）−１７β−（アセチルオキシ）−３−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−１４．１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン（１７）ａ）に記載の化合物１００　ａｙを、無水ジクロルメタン２　、５　ｍｌ中に溶かす。トリエチルアミン０．０５＠ｊ。

スパーチル先端量の４−ジメチルアミノピリジン並びに無水酢酸０．０３５ｍＪを加えかつ室温で１時間後撹拌する。引続き反応溶液に水を加える。更に３０分間後撹拌し、かつ次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を、２規定の塩酸水、飽和炭酸水素ナトリウム並びに飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過しかつ真空で濃縮させる。（１７）１０４ｍｗを得て、これを精製なしに次の段階に使用する。

ｃ）　（１６’　５）−１７β−（アセチルオキシ）−１４，１６β−エタノ− １５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３−オール（１８）ｂ）で記載した化合物１０４　ｍｇを無水テトラヒドロフラン１ｍｌ中に溶かす。テトラブチルアンモニウムフルオリドー三水和物１８０りを加え、かつ室温で３０分間後撹拌する。引続いて反応溶液を水冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液上に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、濾過し、かつ真空で濃縮する。粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶させる。白色結晶として（１８）４５ｍｇが得られる。

融点＝　２３１．８℃ ［α］。”＝＋１４５．３°　（ＣＨＣ１ｓ　；　ｃ　＝　０　、５０例６（１６１Ｓ）　−１７β−（ベンゾイルオキシ）−１４，１６β−エタノ−１５ β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０））ジエン−３−オール（２０）ａ）　（１６’　５）−３−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル１オキシ］−１７β−（ベンゾイルオキシ）−１４，１６β−エタノ−１５β−１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（１９）例５ａ）で記載した化合物１００１９を無水ピリジン０．６５ｍ＋１中に溶かす。塩化ベンゾイル０．０７＠ｊを加え、かつ室温で１．５時間後撹拌する。引続いて反応溶液を水中に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回及び飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過しかつ真空で濃縮させる。粗生成物を珪酸ゲルでヘキサン／酢酸エチルよりなる混合物を用いてクロマトグラフィーにかける。白色泡状物として（１９）１００■９が得られる。

ｂ）　（１６’　５）−１７β−（ベンゾイルオキシ）−１４，１６β−エタノ −１５β、１６！−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−１−ジエン−３−オール（２０）例５ｃ）と同様にして、ａ）に記載の化合物１ｏ。

１１９をテトラヒドロワラ２１厘！中でテトラブチルアンモニウムフルオリドー三水和物１５４麿９と反応させる。

粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶させる。白色結晶として（２０）６１ｇｐが得られる。

融点＝１８６℃ ［ａ］　ｏ”＝＋　１４５．８’　（ＣＨＣｌａ；　ｃ＝０．５１例７（１６１Ｓ）　−１７α−（アセチルオキシ）−１４゜１６β−エタノ−１５β 、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−）リエンー３−オ −ル（２３）ａ）　（１６’　５）−３−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−１４．１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ −１，３，５（１０）−）クエン−１フα−オール（２例５ａ）と同様にして、（１６１５）−１４，１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７α−ジオール（１５）３８４■ ９、イミダゾール２７５＊ｖ及びジメチル−（１，１−ジメチルエチル）シリルクロリド２５０りを、無水ジメチルホルムアミド５雪ｌ中で反応させる。カラムクロマトグラフィーにより、白色泡状物として（２１）３８０ｍ９が得られる。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）：δ＝７．１４ｄｂｒ　（Ｊ＝９Ｈ２，ＩＨ，Ｈ− １）：６．６２ｄｄ　（Ｊ＝９゜２．５Ｈ２，ＩＨ，Ｈ−２）；６．５５ｄｂｒ　（Ｊ＝２．５Ｈ２，ＩＨ，Ｈ−４）；４．１８ｍ　（ＩＨ，Ｈ−１７）；０．９７ｓ　（９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）；０．９０ｓ　（３Ｈ，Ｃ−１８）；０．１０ｓ　（６Ｈ，ＳｉＭｅｇ）ｂ）　（１６１Ｓ）　−１７α−（アセチルオキシ）−３ −［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−１４，１６β− エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（２２）例５ｂ）と同様にして、ａ）に記載の化合物１００りを、トリエチルアミン０．０５ｔｌ、無水酢酸０．０４ｔｌ並びにスパーチル先端量の４−ジメチルアミノピリジンと、塩化メチレン２■ｌ中で反応させる。（２２）９０りを得て、これを粗生成物として次の段階に使用する。

Ｃ）　（１６”５）−１７（Ｚ−（７セチルｆ＋シ）−１４，１６β−エタノ− １５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン− ３−オール（２３）例５ｃ）と同様にして、ｂ）で記載した化合物９゜り及びテトラブチルアンモニウムフルオリドー三水和物１６０ｗ、ｇをテトラヒドロフラン１ｍｌ中で反応させる。粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶させる。白色結晶として（２３）５０ｓ＋ｗが得られる。

融点＝　１８９．５℃ ［α］　ｏ”＝＋９４．３°（ＣＨＣ１３；　ｃ＝０．５１０）例８（１６１５）−１７α−（ベンゾイルオキシ）−１４，１６β−エタノ−１５β 、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール（２５）ａ）　（１６”　５）−３−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−１７α−（ベンゾイルオキシ）−１４，１６β−エタノ−１５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（２４）例６ａ）と同様にして、例７ａ）で記載した化合物１００１１ｇ及び塩化ベンゾイル０．０７＊／を、無水ピリジンＱ　、（３ｗ＋ｌ中で反応させる。クロマトゲラフィーにより、白色泡状物として（２４）９５ｇｗが得られる。

ｂ）　（１６１５）−１７α−（ベンゾイルオキシ）−１４，１６β−エタノ− １５β、１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−１リエンー３−オール（２５）例５ｃ）と同様にして、ａ）で記載した化合物９５ｍｇ及びテトラブチルアンモニウムフルオリドー三水和物１５０ｍｇを、無水テトラヒドロフラン１．５■ｌ中で反応させる。粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶させる。白色結晶として（２５）５３■９が得られる。

融点＝　１７０．０℃ ［（Ｚ］　Ｉｌ＋”＝＋１８．４°（ＣＨＣｌａ；　ｃ＝０．５０５）国際調査報告フロントページの続き（７２）発明者　クヴアリツ、　クルツィットーフドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン４５　ルツェルナー　シュトラーセ　１（７２）発明者　フリッツェマイアー、　カールーハインリツヒドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン２７　ロールヴアイ　シュトラーセ　３２

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中Ｒ１は水素原子、Ｃ１−〜Ｃ９ −アルキル基又はＣ１−〜Ｃ９−アシル基を表わし、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−〜Ｃ９−アルキル−、Ｃ２−〜Ｃ９−アルケニル−又はアルキニル基を表わし、並びにＲ３はヒドロキシ基又はＣ１−〜Ｃ９−アシルオキシ基を表わす］の１４，１６β−エタノ−１５β，１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン。
２．（１６１Ｓ）−１４，１６β−エタノ−１５β，１６１−シクロ−１４β− エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール。（１６１Ｓ）−１４，１６β−エタノ−１５β，１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７α−ジオール。
３．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中Ｒ１は水素原子、Ｃ１−〜Ｃ９ −アルキル又はＣ１−〜Ｃ９−アシル基を表わし、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−〜Ｃ９−アルキル−、Ｃ２−〜Ｃ９−アルケニル−又はアルキニル基を表わし、Ｒ３はヒドロキシ基又はＣ１−〜Ｃ９−アシルオキシ基を表わす］の１４１６β−エタノ−１５β，１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンを製造するために、一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の化合物を、錯水素化物で還元して、一般式Ｉａ：　▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）の化合物にし、Ｃ −１７−異性体を場合により分割し、場合により３−アルキルエーテルを分離して、式Ｉｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）の化合物を得るか又は、一般式ＩＩの化合物中の３−アルキルエーテルを場合により離脱させ、かつ得られる式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）の化合物を、一般式ＩＶ：Ｒ−Ｘ（ＩＶ）［式中ＲはＣ１−〜Ｃ９−アルキル−又はＣ２−〜Ｃ９−アルケニル−又はアルキニル基を表わしかつＸはＬｉ−、Ｎａ−又はＫ−原子を表わす］の化合物と反応させて、一般式Ｉｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）［式中Ｒは前記のものである］の化合物にし、かつ場合により、式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃのＣ−１７−アルコールを、相応するＣ１−〜Ｃ９−カルボン酸クロリド−又は−無水物との反応によって、部分的、全部又は漸次的にエステル化することを特徴とする、１４，１６β−エタノ−１５β，１６１−シクロ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエンの製法。
４．一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の化合物。
５．１種又は数種の一般式Ｉの化合物並びに製薬学的に認容性の賦形剤を含有する、製薬学的調製剤。
６．薬剤の製造のための一般式Ｉの化合物の使用。