JPH06504780A - 14,16β−エタノ−15β,16↑1−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(10)−トリエン - Google Patents
14,16β−エタノ−15β,16↑1−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(10)−トリエンInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
14.16β−エタノ−15β、161−シクロ−14β−エストラ−1,3,
5(10)−トリエン本発明は、一般式I:
E式中R1は水素原子、C1−〜C9−アルキル基又はC1−〜C9〜アシル基
を表わし、R2は水素原子、C1−〜C9−アルキル基、C2−〜C9−アルケ
ニル基又はアルキニル基を表わし、R8はヒドロキシ基又はC□−〜C9−アシ
ルオキシ基を表わす]の14.16β−エタノ−15β、161−シクロ−14
β−エストラ−1,3,5(10)−)リエン、その製法、この化合物を含有す
る製薬学的調製剤並びに薬剤の製造のためのその使用に関する。
R2は17α−位並びに17β−位にあり、かつR8はそれに応じて17β−位
又は17α−位にあづてよい。アシル基R1として及びアシルオキシ基R8中の
アシル基には、1〜12個の炭素原子を有する有機カルボン酸の基がこれに該当
する。これは、1〜12個の炭素原子を有する脂肪族、環状脂肪族、脂肪族−環
状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族及び芳香族モノカルボン酸から誘導される。環中
の炭素原子の数は3から7まで変化する。基R1、R2及びR3について、酢酸
、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、カプロン酸、アクリル酸、クロ
トン酸、ヘプチル酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ド
デカン酸、3−シクロペンチルプロピオン酸及び安息香酸のアシル基が有利であ
る。特に、アシル基R1、R2及びアシルオキシ基R8は、2〜8個の炭素原子
を有するカルボン酸から誘導されるべきである。アシル基R1、R2及びR3は
6個までの炭素原子を有するジカルボン酸から誘導されてもよい;この際特にコ
ハク酸が考慮される。
R1がアルキル基である場合には、殊にメチル基が考えられる;エチル−、プロ
ピル−及びイソプロピル基も特に重要である。R1について、シクロアルキル基
としては、シクロペンチル基が有利である。
本発明の範囲では、次の化合物が特に挙げられる:(1615)−14,16β
−エタノ−15β、161−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(10)−
トリエン−3,17β−ジオール、
(1615)−14,16β−エタノ−15β、161−シクロ−14β−エス
トラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17α−ジオール、
(1615)−17β−(アセチルオキシ)−14゜16β−エタノ−15β、
161−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オー
ル、
(1615)−17β−(ベンゾイルオキシ)−14,16β−エタノ−15β
、161−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オ
ール、
(1615)−17α−(アセチルオキシ)−14゜16β−エタノ−15β、
161−シクロ−14β−エストロゲン、3.5 (10)−1リエンー3−オ
ール、
(1615)−17α−(ベンゾイルオキシ)−14,16β−エタノ−15β
、161−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オ
ール。
本発明による一般式Iの化合物は、エストロゲン受容体への強力な親和性を有し
、かつこれは経口投与によっても高いエストロゲン作用を有する。高いエストロ
ゲン作用を有する化合物として、例えば天然のエストロゲン・エストラジオール
及びエストリオールが公知である( E、 5chroeder、 C,Ruf
er及びR,Schmiechen、Pharmazeutische Che
mie、1 9 8 2年、 Georg Thieme Verlag、St
uttgart−New York、568頁以降)。しかしこれらは、代謝的
に安定でなく、かつ経口投与により、17−ヒドロキシ基の酸化によって、相応
する無効のエストロン誘導体に分解される。例えば、17−C−原子へのエチル
基の導入によって(エチニルエストラジオール、前記引用文献、574頁)、1
7−ヒドロキシ基の酸化は阻止され得て、かつ従って経口投与後に相応する誘導
体は高いエストロゲン作用を有する。最近になってようやく、ステロイド骨格で
の置換基の変化によってではなく、ステロイド骨格の変性によって、高い経口作
用を有する自体エストロゲン化合物を得ることが成功した。すなわちエストラジ
オールの14−及び17−炭素原子をエテノ−もしくはエタノ橋で架橋すること
が、17β−ヒドロキシ基の酸化を遮断する(J、 Che園、 Cow■un
、、1986年、451−453頁もしくは国際特許出願(Internati
onale Patentanmeldung) P CT / D E 87
100361号明細書)。
本発明による化合物においても、二重の架橋によって(17−C−原子の所の水
素原子の存在にも拘らず)、17−ヒドロキシ基の酸化は明らかに妨害される本
発明による化合物のエストロゲン作用は、エストロゲン受容体−結合試験の結果
によって証明される。
この公知の試験管内−試験では、ラット−子宮からの組織を標本にし並びに参照
物質として放射性標識付き8H−エストラジオールを使用する。従って、本発明
による化合物、(1615)−14,16β−エタノ−15β、161−シクロ
−14β−エストラ−1゜3.5 (10)−トリエン−3,17β−ジオール
(A)及び(1615)−14,16β−エタノ−15β、161−シクロ−1
4β−エストラ−1,3,5(10)−)クエン−3,1フα−ジオール(B)
は、次の競合係数を有する:
(A):KA=2.5
(B):Ks=6.5
従って、本発明は薬剤の製造のための一般式■の化合物の使用にも関する。
本発明による化合物は、最も使用されるエストロゲンであるエチニルエストラジ
オールと同様に処方されかつ使用され得る。これはガレヌス製薬学で常用の添加
剤、賦形物質及び/又は味覚矯正剤と共に、自体公知の方法により、通例の薬剤
形に加工される。経口投与には、特に錠剤、糖衣錠、カプセル剤、先割、懸濁液
又は溶液が重要である。腸管外投与には、特に油性溶液、例えばゴマ油−又はヒ
マシ油溶液が重要であり、これは場合により、付加的に更に希釈剤、例えば安息
香酸ベンジル又はベンジルアルコールを含有することができる。
製薬学的組成物中の作用物質濃度は、投与形態及び使用範囲に依る。すなわち例
えば、エストロゲン欠乏症の治療のためのカプセル剤又は錠剤は、作用物質o、
ooi〜0.05gv、筋肉注射のための油性溶液は、1■l当り、作用物質的
0.01〜0.1り及び腟用軟膏は、軟膏100票!当り、約0.1〜10mg
を含有し得る。女性における避妊のために、本発明によるエストロゲンを、ゲス
ターゲンと組合せて、適用することができる。1錠の錠剤又は1錠の糖衣錠を1
日に取るための錠剤又は糖衣錠は、殊に、本発明によるエストロゲン0.003
〜0.051及びゲスターゲン0.005〜0.5■9を含有すべきである。
本発明による化合物は、女性のエストロゲン欠乏症、例えば無月経、月経困難症
、不妊症、子宮内膜炎、膣炎及び更年期障害で、かつ骨粗髭症の予防のために使
用され得る。更にこの化合物は、ホルモン性避妊薬(単相−及び多相−及び多段
階製剤)中のエストロゲン成分として使用され得る。更にこれは、他の作用物質
と組合せて、ホルモン保有子宮内ペッサリー、植え込み可能な作用物質担体並び
に経皮性の適用系中での使用に好適である。
新規の一般式I:
[式中R1は水素原子、C1−〜C,−アルキル基又はC1−〜C9−アシル基
を表わし、R2は水素原子、C1−〜C9−アルキルー1C2−〜C9−アルケ
ニル−又はアルキニル基を表わし、並びにR3はヒドロキシ基又はC1−〜C9
−アシルオキシ基を表わす]の化合物は、次のようにして製造されるニ
一般式■:
の化合物を、錯体の水素化物で還元して、一般式Iaの化合物にし、C−17−
異性体を場合により分割し、場合により3−アルキルエーテルを分離して、式I
b :
の化合物を得るか又は、一般式Hの化合物において、3−アルキルエーテルを場
合により分離し、かつ得られる式■:
の化合物を、一般式■:
R−X (IV)
E式中RはC1−〜C9−アルキルー又はC2−〜C0−アルケニルー又はアル
キニル基を表わしかつXはLi−1Na−又はに一原子を表わす]の化合物と反
応させて、一般式IC:
[式中Rは前記のものである]の化合物とし、かつ場合により式Ia、Ib又は
IcのC−17−アルコールを、相応するC8−〜C9−カルボン酸クロリドー
又は−無水物との反応によって、部分的に、全部又は漸次的にエステル化する。
一般式■の化合物の還元のために使用すべき鎖体の水素化物の典型的な代表とし
て、例えば、水素化アルミニウムリチウム又は水素化硼素ナトリウムが挙げられ
る。還元の際に、C−17−アルコールはα、β−異性体の混合物として生じ、
これは分別結晶又はクロマトグラフィーによって分割され得る。
一般式Iaの3−アルキルエーテルの分離は、ジイソブチルアルミニウムヒドリ
ドを用いて、不活性溶離、例えばドルオール中で、高めた温度で(一般に還流沸
騰下に)行なわれる。一般式■の3−アルキルエーテル中のアルキル基の離脱は
、同一条件下でうまく進行する。リュイス酸、例えばトリメチルシリルヨーシト
を、極性溶剤、例えばアセトニトリル中で、エーテル脱離のために使用すること
もできる。
式■の化合物の17−位に、C1−〜CQ−アルキルー1C2−〜C9−アルケ
ニル−又はアルキニル側鎖を導入することは、標準方法により、17−ケト基へ
の相応するアルカリアルキル−1−アルケニル−又は−アルキニル化合物(アル
カリニリチウム、ナトリウム、カリウム)の核性付加によって、行なわれる。こ
の場合も、一般に両方のC−17−異性体が得られ、これはクロマトグラフィー
又は他の常法によって分割できる。
最後に、式IaSIb又はIcのアルコールは、常法により、例えば相応するカ
ルボン酸クロリド又は−無水物(最終的に所望のR1、R2/R8に応じて)と
の反応によって、塩基、例えば4−ジメチルアミノピリジンの存在で、エステル
化され得る。式IbもしくはIcの化合物中の両方の遊離ヒドロキシ基の異なっ
た反応性を考慮することによって、並びにエステル化試薬の使用量によって、出
発化合物の部分的、全部又は漸次的エステル化が達成され得る。R1が水素原子
であるべき場合には、3−アシルオキシ基を!b又はIcの完全なエステル化の
後に再び鹸化することができる。
一般式■の出発化合物の製造(次の式を参照)は、公知のジエノールアセテート
1から出発し、これをジールスーアルダーーシクロ付加(Diels−^1de
r−Cycloaddition)で、クロルアクリルニトリルと反応させる。
反応は殊に高めた圧力(2−20バール)で、不活性有機溶剤、例えば、ペンゾ
ール、ドルオール、ジクロルメタン中で、温度50−120℃で実施さ化物、リ
チウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアウムー触媒脱カルボニル化及び脱ケ
タール化によって、中心の出発物質旦を生じる。
本発明は、一般式■の出発化合物(=9)にも関係する。
次の例を本発明の説明に用いる:
出発化合物(9)の製造:
16β−クロル−16α−シアノ−3−メトキシ−14,17α−エテノエスト
ラ−1,3,5(10)−トリエン−17β−イル−アセテート(2)ペンゾー
ル(7ml)中の3−メトキシエストラ−1,3,5(10)、14.16−ベ
ンタエンー17−イル−アセテート(1)(2g; 6.2ミリモル)及び1−
クロロ−1−シアノ−エチレン(1諺に12.6ミリモル)よりなる混合物を、
撹拌下に80℃で閉鎖された耐圧ガラス管中で保持する。7日間後墨こ反応混合
物をセライト(Celite)を介して濾過し、力)つ減圧下に蒸発濃縮させる
。残分をクロロホルム−メタノールから結晶させると、純粋なシクロ付加体(2
)を生じる(1.67g;66%)
融点182−185℃
[α]。+130° (c O,6)
C24日26CINO3
実測値:C70,I H6,6N 3.4% M+ 412計算値:C70,O
H6゜4N3.4% M 412母液のクロマトグラフィーにより、もつと多く
のシクロ付加体(2)を得る(400m+9;16%)。
シクロ付加体のアルカリ処理
a) 2M−水酸化カリウム−水溶液(1,1mj’;2゜2ミリモル)を、テ
トラヒドロフラン(7,2層l)及びジメチルスルホキシド(7,2婁り中のシ
クロ付加体(2)(360講g; 0.87ミリモル)の溶液に、撹拌下、窒素
気下に、0℃で加える。3時間後に、飽和塩化アンモニウム−水溶液を加え、か
つ混合物をクロロホルムで抽出する。抽出物を食塩溶液及び水で洗浄し、乾燥し
くMg5O4)かつ減圧下で濃縮する。
クロロホルム/メタノールから粗生成物を再結晶することによって、(161R
)−3−メトキシ−17−オキソ−14,16β−エタノ−15β、161−シ
クロ−14β−エストラ−1,3,5(10)−)ジエン−161−カルボニト
リル(4)(262冨9;90%)が得られる。
融点158−161℃(クロロホルム−メタノールから)
[α]。+137° (c O,8)
C22H28N 02
実測値: C79,2H7,ON 4.1% M+333計算値: C79,3
87,ON 4.2% M333溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(1: 3
)を用いる珪酸ゲル(3,8g)での母液のクロマトグラフィーにより、更に(
4)が得られる。
b) 1.5M−水酸化カリウム−水溶液(10m1;15.0ミリモル)を、
シクロ付加体(2)(19;2.43 ミリモル)の溶液に、撹拌下、25℃で
窒素下に加える。23時間後に、塩化アンモニウム−溶液を添加し、かつ混合物
をクロロホルムで抽出する。抽出物を食塩溶液で洗浄し、乾燥しくM g S
04) 、かつ減圧下で濃縮させると、(161R)−3−メトキシ−17−オ
キソ−14,16β−エタノ−15β。
16!−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−161−
カルボキサミド(5) (684mg;80%)が得られる。
融点252−255℃(エタノールから)[α]。+96° (c O,9)
CIHIH25N OS
実測値: C75,3H6,9N 3.8% M+351計算値: C75,2
H7,2N 4.0% M351(161R)−17,17−エチレンジオキシ
−3−メトキシ−14,16β−エタノ−15β、161−シクロ−14β−エ
ストラ−1,3,5(10)−トリエン−161−カルボニトリル(6)ドルオ
ール(54111)中のカルボニトリル(4)(540■a: 1.6ミリモル
)、エチレングリコール(2、0ml>及びパラ−ドルオールスルホン酸(50
wv;0.29ミリモル)の混合物を、ジーン及びスターク−装置(Dean−
und−3tark−Apparatur)中で、徐々に蒸留する。容量が約3
Q諺1に減少した7、5時間後に、凝縮物を分子篩を経由して返還させながら、
混合物を更に17時間還流加熱する。炭酸水素ナトリウム−水溶液を添加し、か
つ混合物をドルオールで抽出する。抽出物を水及び炭酸水素ナトリウム−溶液で
洗浄し、乾燥させ(MgSOa)及び減圧下で蒸発濃縮させる。結晶性の残渣(
632mg)をクロロホルム/メタノールから再結晶させると、ケタール(6)
(565my;92%)が得られる。
融点232−237℃;
[α]o+122° (c 1.0)
CQ4H27N O!1
実測値: C76、I H7,3N 3.7% M+377計算値: C76,
4H7,2N 3.7% M377溶離剤として酢酸エチル−ドルオール(1:
19)を用いる珪酸ゲル(7g)での母液のフラッシュクロマトグラフィーによ
り、更にケタール(6)(39me:6%)が得られる。
(161R)−17,17−エチレンジオキシ−3−メトキシ−17−オキソ−
14,16β−エタノ−15β、161−シクロ−14β−エストラ−1,3゜
5 (10)−トリエン−161−カルブアルデヒド(無水ドルオール(80@
j’)中のケタール(6) (40(1+g;1.06ミリモル)の溶液を、ジ
イソブチルアルミニウムヒドリド(ヘキサン中20%、3 、6 ml)で、−
78℃、窒素下で処理する。160分間後に、塩化アンモニウム水溶液を添加す
る。水相を希硫酸で酸性にし、かつ酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム−
水溶液及び水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、かつ減圧下で蒸発乾固させる
。溶離剤として酢酸エチル/ドルオール(1: 9)を用いる珪酸ゲル(40g
)でのフラッシュクロマトグラフィーにより、161−カルブアルデヒド(7)
(335s+g; 83%)が得られる。
融点190−194℃(クロロホルム−ヘキサンから[α]。+148° (c
1.0)
C24H2804
実測値: C75,787,2% M+380計算値: C75,8H7,4%
M2B5(1615)−17,17−エチレンジオキシ−3−メトキシ−14
,16β−エタノ−15β、161−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(
10)−トリエン(8)
ガスを除去したドルオール(25ml)中の161−カルブアルデヒド(7)
(340gg; 0.89ミリモル)及びRhC1(P P ha) s (9
12露v;0.99ミリモル)の溶液を、窒素下で20時間還流加熱する。
エタノールの添加後に、生じたRhC1(CO)(PPhs)zの大部分を濾過
によって除去する。濾液を蒸発乾固させる。溶離剤として酢酸エチル/ドルオー
ル(1:99)を用いる珪酸ゲル(34g)での組物質(805119)のクロ
マトグラフィーにより、生成物(8)(291@g:92%)が得られる。
融点159−163℃(クロロホルム−メタノールから):
[α]、+117° (c 1.0)
C28HQ808
実測値: C78,4H8,2% M+352計算値: C78,4H8,0%
M352(1615)−3−メトキシ−14,16β−エタノ−15β、16
1−シクロ−14β−エストラ−1゜3.5 (10) −)ジエン−1フーオ
ン(9)テトラヒドロフラン(6露l)及びメタノール(18ml)中の(8)
(150厘す; 0.43ミリモル)の溶液を、6M塩酸(1,2++l; 7
.2ミリモル)で、0℃で処理する。6分間後に、固体炭酸水素ナトリウムを加
え、混合物を水で希釈し、かつクロロホルムで抽出する。抽出物を炭酸水素ナト
リウム−水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)かつ減圧下で蒸発濃縮
させる。クロロホルム/メタノールからの残分(154す)の結晶化により、1
7−ケトン(9)(110す884%)が得られる。
融点179−184℃
[(Z]D+171° (c 1.0)C21H2402
実測値: C81,787,7% M+308計算値: C81,8H7,8%
M308溶離剤として酢酸エチルを用いる珪酸ゲル(1,69)での残留母液
のクロマトグラフィーにより、更に(9)(10mv:8%)が得られる。
例1
(1615)−3−メトキシ−14,16β−エタノ−15β、161−シクロ
−14β−エストラ−1゜3.5 (10)−1−クエン−1フβ−オール(1
0)及び
例2
(1615)−3−メトキシ−14,16β−エタノ−15β、161−シクロ
−14β−エストラ−1゜3.5 (10)−1−ジエン−1フα−オール(1
1)a) テトラヒドロフラン(24露l)中の(9) (398ssr;1.
3ミリモル)の溶液に、水素化アルミニウムリチウムを、撹拌下、窒素下に少量
ずつ添加し、かつ混合物を27時間還流加熱し、冷却しかつ過剰の試薬を塩化ア
ンモニウム水溶液の添加によって分解する。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出
物を塩化アンモニウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ(M gS 04)かつ
減圧下で蒸発濃縮させる。溶離剤として酢酸エチル/クロロホルム(1:99)
を用いる珪酸ゲル(40g)での残分(411璽g)のクロマトグラフィーによ
り、17β−アルコール(10)(116■g:30%)
融点141〜145℃(メタノール/水から)[a]b+133° (c O,
55)C2tl(11602
実測値: C81,0H8,5% M+310計算値: C81,3H8,4%
M 310及び17α−アルコール(11)(169厘f;42%)が得られ
る。
融点129−132℃(酢酸エチル/ヘキサンから)[a]+++75° (c
O,52)Cgt)[2602
実測値: C81,3H8,3% M+310計算値: C81,3H8,4%
M310b) ジイソブチルアルミニウムヒドリド(ヘキサン中20%の溶液
;2.7■りを、ドルオール(50肩り中の(4)(290mg; 0.87ミ
リモル)の溶液に、撹拌下、窒素気下に、−78℃で添加する。反応を60分間
後に塩化アンモニウム水溶液で中止する。
引続いて酢酸エチル及び次いで水を添加する。混合物を酸性にし、かつ酢酸エチ
ルで抽出し、抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ(M
gSOa)かつ減圧下で蒸発濃縮させて、生成物(12+13)にし、これを次
の反応段階のために直接使用する。ガスを除去したドルオール(42■l)中の
17−ヒドロキシ−16里−カルブアルデヒド(12+13)(306票g)及
びRhC1(P P ha) s (700冒v;0.フロミリモル)の混合物
を、窒素下で19時間還流加熱する。冷却した溶液にエタノールを添加し、かつ
混合物を濾過する。濾液を減圧下で蒸発濃縮させ、かつ残分を珪酸ゲル(62i
+)で、酢酸エチル/クロロホルム(1:99)を用いるクロマトグラフィーに
かけると、この際先ず17β−アルコール(10)(97++g)及び次いで1
7α−アルコール(11)(116■9)が得られる。
例3
(1615)−14,16β−エタノ−15β、161−シクロ−14β−エス
トラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール(14)ドルオー
ル(27m+り中の(10)(150調9;0.47ミリモル)の溶液に、ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリド(ヘキサン中20%の溶液:3.9ml>を、撹
拌下、窒素気下に添加し、混合物を23.5時間還流加熱し、室温に冷却し、か
つ反応を塩化アンモニウム水溶液の添加により中止させる。引続いて酢酸エチル
及び次いで水を添加する。混合物を塩酸で酸性にしかつ酢酸エチルで抽出する。
抽出物を塩化アンモニウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ(M g S O4
)かつ減圧下で蒸発濃縮させて、生成物(150麿g)を得、これを溶離剤とし
てのメタノール/クロロホルム(1:19)を用いる珪酸ゲル(15g)での加
圧下におけるクロマトグラフィーにかけると、(161S)−14,16β−エ
タノ−15β、16!−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(10)−トリ
エン−3,17β−ジオール(14)(113す;79%)が得られる。
融点247−249℃(クロロホルム/メタノールから)
[(Z]D+118° (c O,41)C20H2402
実測値:C81,0H7,8% M+296計算値: C81,OH8,2%
M296例4
(1615)−14,16β−エタノ−15β、161−シクロ−14β−エス
トラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17α−ジオール(15)ジイソブ
チルアルミニウムヒドリドを用いて17α−アルコール(11)(109+n;
0.35ミリモル)を同様に処理し、次いで溶離剤として酢酸エチル/クロロホ
ルム(1: 1)を用いて珪酸ゲル(129)で生成物をクロマトグラフィーに
かけると、(161S)−14,16β−エタノ−15β、161−シクロ−1
4β−エストラ−1,3,5(10)−)リエジー3.17ff−ジオール(1
5)(100す;95%)が得られる。
融点205−210℃(アセトン/ヘキサンがら)[α]。+796 (c テ
トラヒドロフラン中0.46CI20H114051
実測値: C80,9H7,9% M+296計算値: C81,OH8,2%
M296例5
(1615)−17β−(アセチルオキシ)−14゜16β−エタノ−15β、
161−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(10)−)ジエン−3−オー
ル(18)
a) (16’ 5)−3−[[ジメチル(1,1−ジメチルエチル)シリル1
オキシ]−14,16β−エタノ−15β、161−シクロ−14β−エストラ
−1,3,5(10)−1−ジエン−1フβ−オール(1(1615)−14,
16β−エタノ−15β、161−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(1
0)−トリエン−3,17β−ジオール(14)241Ngを、無水ジメチルホ
ルムアミド3++1’中に溶かす。イミダゾール173119及びジメチル−(
1,1−ジメチルエチル)シリルクロリド184 myを加え、かつ室温で1.
5時間後撹拌する。引続いて、反応溶液を氷水上に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、
有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、
濾過しかつ真空で濃縮させる。粗生成物を珪酸ゲルでヘキサン/酢酸エチルより
なる混合物を用いてクロマトグラフィーにかける。白色泡状物として(16)2
51s+gが得られる。
IH−NMR(CDCl2):δ7.03 (J=9Hz。
IH,H−1); 6.53dd (J=9.2.5Hz。
IH,H−2);6.47dbr (J=2.5Hz、IH,H−4);3.8
8m (IH,H−17);0.87s (9H,t−Bu);0.75s (
3H,C−18);0.08s (6H,SiMe2)b) (1615)−1
7β−(アセチルオキシ)−3−[[ジメチル(1,1−ジメチルエチル)シリ
ル]オキシ]−14.16β−エタノ−15β、161−シクロ−14β−エス
トラ−1,3,5(10) −トリエン(17)
a)に記載の化合物100 ayを、無水ジクロルメタン2 、5 ml中に溶
かす。トリエチルアミン0.05@j。
スパーチル先端量の4−ジメチルアミノピリジン並びに無水酢酸0.035mJ
を加えかつ室温で1時間後撹拌する。引続き反応溶液に水を加える。更に30分
間後撹拌し、かつ次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を、2規定の塩酸水、飽
和炭酸水素ナトリウム並びに飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
を介して乾燥させ、濾過しかつ真空で濃縮させる。(17)104mwを得て、
これを精製なしに次の段階に使用する。
c) (16’ 5)−17β−(アセチルオキシ)−14,16β−エタノ−
15β、161−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−
3−オール(18)
b)で記載した化合物104 mgを無水テトラヒドロフラン1ml中に溶かす
。テトラブチルアンモニウムフルオリドー三水和物180りを加え、かつ室温で
30分間後撹拌する。引続いて反応溶液を水冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液
上に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムを介して乾燥し、濾過し、かつ真空で濃縮する。粗生成物をジイソ
プロピルエーテルから再結晶させる。白色結晶として(18)45mgが得られ
る。
融点= 231.8℃
[α]。”=+145.3° (CHC1s ; c = 0 、50例6
(161S) −17β−(ベンゾイルオキシ)−14,16β−エタノ−15
β、161−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(10))ジエン−3−オ
ール(20)
a) (16’ 5)−3−[[ジメチル(1,1−ジメチルエチル)シリル1
オキシ]−17β−(ベンゾイルオキシ)−14,16β−エタノ−15β−1
61−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(10)−トリエン(19)
例5a)で記載した化合物10019を無水ピリジン0.65m+1中に溶かす
。塩化ベンゾイル0.07@jを加え、かつ室温で1.5時間後撹拌する。引続
いて反応溶液を水中に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で2回及び飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過しかつ真空で濃縮させる。粗生成物を珪酸ゲルでヘキサン/酢酸エ
チルよりなる混合物を用いてクロマトグラフィーにかける。白色泡状物として(
19)100■9が得られる。
b) (16’ 5)−17β−(ベンゾイルオキシ)−14,16β−エタノ
−15β、16!−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(10)−1−ジエ
ン−3−オール(20)
例5c)と同様にして、a)に記載の化合物1o。
119をテトラヒドロワラ21厘!中でテトラブチルアンモニウムフルオリドー
三水和物154麿9と反応させる。
粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶させる。白色結晶として(20)
61gpが得られる。
融点=186℃
[a] o”=+ 145.8’ (CHCla; c=0.51例7
(161S) −17α−(アセチルオキシ)−14゜16β−エタノ−15β
、161−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(10)−)リエンー3−オ
−ル(23)
a) (16’ 5)−3−[[ジメチル(1,1−ジメチルエチル)シリル]
オキシ]−14.16β−エタノ−15β、161−シクロ−14β−エストラ
−1,3,5(10)−)クエン−1フα−オール(2例5a)と同様にして、
(1615)−14,16β−エタノ−15β、161−シクロ−14β−エス
トラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17α−ジオール(15)384■
9、イミダゾール275*v及びジメチル−(1,1−ジメチルエチル)シリル
クロリド250りを、無水ジメチルホルムアミド5雪l中で反応させる。カラム
クロマトグラフィーにより、白色泡状物として(21)380m9が得られる。
”H−NMR(CDC1s):δ=7.14dbr (J=9H2,IH,H−
1):6.62dd (J=9゜2.5H2,IH,H−2);6.55dbr
(J=2.5H2,IH,H−4);4.18m (IH,H−17);0.
97s (9H,t−Bu);0.90s (3H,C−18);0.10s
(6H,SiMeg)b) (161S) −17α−(アセチルオキシ)−3
−[[ジメチル(1,1−ジメチルエチル)シリル]オキシ]−14,16β−
エタノ−15β、161−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(10)−ト
リエン(22)
例5b)と同様にして、a)に記載の化合物100りを、トリエチルアミン0.
05tl、無水酢酸0.04tl並びにスパーチル先端量の4−ジメチルアミノ
ピリジンと、塩化メチレン2■l中で反応させる。(22)90りを得て、これ
を粗生成物として次の段階に使用する。
C) (16”5)−17(Z−(7セチルf+シ)−14,16β−エタノ−
15β、161−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(10)−)ジエン−
3−オール(23)
例5c)と同様にして、b)で記載した化合物9゜り及びテトラブチルアンモニ
ウムフルオリドー三水和物160w、gをテトラヒドロフラン1ml中で反応さ
せる。粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶させる。白色結晶として(
23)50s+wが得られる。
融点= 189.5℃
[α] o”=+94.3°(CHC13; c=0.510)例8
(1615)−17α−(ベンゾイルオキシ)−14,16β−エタノ−15β
、161−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オ
ール(25)
a) (16” 5)−3−[[ジメチル(1,1−ジメチルエチル)シリル]
オキシ]−17α−(ベンゾイルオキシ)−14,16β−エタノ−15β、1
61−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(10)−トリエン(24)
例6a)と同様にして、例7a)で記載した化合物10011g及び塩化ベンゾ
イル0.07*/を、無水ピリジンQ 、(3w+l中で反応させる。クロマト
ゲラフィーにより、白色泡状物として(24)95gwが得られる。
b) (1615)−17α−(ベンゾイルオキシ)−14,16β−エタノ−
15β、161−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(10)−1リエンー
3−オール(25)
例5c)と同様にして、a)で記載した化合物95mg及びテトラブチルアンモ
ニウムフルオリドー三水和物150mgを、無水テトラヒドロフラン1.5■l
中で反応させる。粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶させる。白色結
晶として(25)53■9が得られる。
融点= 170.0℃
[(Z] Il+”=+18.4°(CHCla; c=0.505)国際調査
報告
フロントページの続き
(72)発明者 クヴアリツ、 クルツィットーフドイツ連邦共和国 D −1
000ベルリン45 ルツェルナー シュトラーセ 1(72)発明者 フリッ
ツェマイアー、 カールーハインリツヒ
ドイツ連邦共和国 D −1000ベルリン27 ロールヴアイ シュトラーセ
32
Claims (6)
- 1.一般式I: ▲数式、化学式、表等があります▼(I)[式中R1は水素原子、C1−〜C9 −アルキル基又はC1−〜C9−アシル基を表わし、R2は水素原子、C1−〜 C9−アルキル−、C2−〜C9−アルケニル−又はアルキニル基を表わし、並 びにR3はヒドロキシ基又はC1−〜C9−アシルオキシ基を表わす]の14, 16β−エタノ−15β,161−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(1 0)−トリエン。
- 2.(161S)−14,16β−エタノ−15β,161−シクロ−14β− エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール。 (161S)−14,16β−エタノ−15β,161−シクロ−14β−エス トラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17α−ジオール。
- 3.一般式I: ▲数式、化学式、表等があります▼(I)[式中R1は水素原子、C1−〜C9 −アルキル又はC1−〜C9−アシル基を表わし、R2は水素原子、C1−〜C 9−アルキル−、C2−〜C9−アルケニル−又はアルキニル基を表わし、R3 はヒドロキシ基又はC1−〜C9−アシルオキシ基を表わす]の1416β−エ タノ−15β,161−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(10)−トリ エンを製造するために、一般式II: ▲数式、化学式、表等があります▼(II)の化合物を、錯水素化物で還元して 、一般式Ia: ▲数式、化学式、表等があります▼(Ia)の化合物にし、C −17−異性体を場合により分割し、場合により3−アルキルエーテルを分離し て、式Ib: ▲数式、化学式、表等があります▼(Ib)の化合物を得るか又は、一般式II の化合物中の3−アルキルエーテルを場合により離脱させ、かつ得られる式II I: ▲数式、化学式、表等があります▼(III)の化合物を、一般式IV: R−X(IV) [式中RはC1−〜C9−アルキル−又はC2−〜C9−アルケニル−又はアル キニル基を表わしかつXはLi−、Na−又はK−原子を表わす]の化合物と反 応させて、一般式Ic: ▲数式、化学式、表等があります▼(Ic)[式中Rは前記のものである]の化 合物にし、かつ場合により、式Ia、Ib又はIcのC−17−アルコールを、 相応するC1−〜C9−カルボン酸クロリド−又は−無水物との反応によって、 部分的、全部又は漸次的にエステル化することを特徴とする、14,16β−エ タノ−15β,161−シクロ−14β−エストラ−1,3,5(10)−トリ エンの製法。
- 4.一般式II: ▲数式、化学式、表等があります▼(II)の化合物。
- 5.1種又は数種の一般式Iの化合物並びに製薬学的に認容性の賦形剤を含有す る、製薬学的調製剤。
- 6.薬剤の製造のための一般式Iの化合物の使用。
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DE4102244,0 | 1991-01-24 | ||
DE4102244A DE4102244A1 (de) | 1991-01-24 | 1991-01-24 | 14,16ss-ethano-15ss, 16(pfeil hoch)1(pfeil hoch)-cyclo-14ss-estra-1,3,5(10)-triene |
PCT/EP1992/000160 WO1992012990A1 (de) | 1991-01-24 | 1992-01-24 | 14,16β-ETHANO-15β,161-CYCLO-14β-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE |
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JPH06504780A true JPH06504780A (ja) | 1994-06-02 |
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US4220775A (en) * | 1979-03-15 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors |
DE3130644A1 (de) * | 1981-07-29 | 1983-02-17 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue androstan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten |
DE3326013A1 (de) * | 1983-07-15 | 1985-01-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-methylen-17(alpha)-pregna-4,6-dien-21-carbonsaeuresalze, diese enthaltende pharmazeutische praeparate sowie verfahren zu deren herstellung |
DE3838779A1 (de) * | 1988-11-11 | 1990-05-17 | Schering Ag | 14(alpha),17(alpha)-ethano-estratriene |
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1992
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- 1992-01-24 US US08/090,220 patent/US5418227A/en not_active Expired - Fee Related
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