JPH06506679A - １４α，１７α−（プロパノ−及び１７↑２−プロペノ）エストラトリエン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １４α、１７α−（プロパノ−及び １７２−プロペノ）エストラトリエン 本発明は、式■ Ｕ式中Ｒ１は水素原子、メチル又は炭素原子数１−１２を有するアシル基を表わ し、Ｒ２は水素原子、炭素原子数１〜１２のアシル基を表わし、１７　’−−１ ７２はＣ−Ｃ単結合又は二重結合を表わす］の新規１４α、１７α−（プロパノ −及び１７２−プロペノ）エストラトリエンに関する。

アシル基Ｒ１及びＲ２としては、炭素原子数１〜１２の有機カルボン酸の残基が これに該当する。これは、脂肪族、脂環式、脂肪族−指環式及び芳香族モノカル ボン酸から誘導される。環中の炭素原子数は、３〜５で変動する。基Ｒ１及びＲ ２としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、カプロン酸、 ヘプチル酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸 、３−シクロペンチルプロピオン酸及び安息香酸のアシル基が有利である。

国際特許出願（ＷＯ）８８１０１２７５号明細書から、１４．１７−ニタノーエ ストラトリエンが公知である。この化合物は１７α−エチニル基を含有しないが 、経口適用の後にも、エチニルエストラジオールと同様にエストロゲン作用を有 する。従来は、経口作用を得るために、１７α−エチニル基が必要であると考え られていた。

ところで、新規１４α、１７α−（プロパノ−及び１７２−プロペノ）エストラ トリエンは、経口適用後に同様に有効で、この際、第１表に記載のように、エチ ニルエストラジオールの作用を越える。本発明の化合物も１７α−エチニル基を 含有しない。

アレン−トイシイ−テストで、卵巣摘出ラッテにおける膣脂膏の評価を、試験物 質第１日（ｄｌ）の１回適用後、第３〜５日（ｄ３〜ｄ５）に行なう。次のよう に周期を区別する： １−発情期間（白血球及び核含有上皮細胞）２＝発情前期（核含有上皮細胞） ３＝発情期　（核不含角質塊） ４＝発情後期（核不含角質塊、白血球、上皮細胞）。

エストロゲン作用物質は、経口又は皮下適用の後に、膣上皮の増殖及び表面細胞 位の角質化をもたらす。

限界値としては、動物の５０％で第３期に達するエストロゲンの量がみなされる 。更にエストロゲンは、子宮重量を増加する作用を有する。

本発明の化合物は、エチニルエストラジオールと同様に処方でき、使用すること ができる。これは、ガレヌス製剤に慣用の添加物、担持剤及び矯味矯臭剤と共に 公知方法で慣用の医薬品形に加工される。経口適用のために、殊に、錠剤、糖衣 丸、カプセル、火剤、懸濁液又は溶液が使用される。非経腸適用のために、殊に 油溶液例えばゴマ油−又はヒマシ油溶液が使用され、これらは、場合によっては 付加的に稀釈剤、例えば安息香酸ベンジル又はベンジルアルコールを含有してい てもよい。薬剤組成物中の作用物質濃度は、適用形及び使用目的に応じて決まる 。例えば、エストロゲン欠乏症の治療用のカプセル又は錠剤は、作用物質０．０ ０１〜０．０５ｍｇを、筋注用油溶液は１　ｍ　ｌ当り作用物質的０．０１〜０ ．１　ｍ　９を、かつ、膣軟膏は、軟膏１００　ｍ　ｌ当り約０　、１〜１０　 ｍ　９を含有しつる。婦人の避妊のためには、本発明のエストロゲンをゲスタゲ ンと組み合せて使用することができる。錠剤又は糖衣丸は、本発明のエストロゲ ン０．００３〜０．０５ｍｅ及びゲスタゲン０．０５〜０．５　ｍ　ｑを含有す るのが有利である。

本発明の化合物は、婦人のエストロゲン欠乏症、例えば無月経症、月経困難症、 不妊症、冷感症、膣炎及び更年期障害の際に使用できる。更に、この化合物は、 婦人の受胎調節のためのゲスタゲンとの組み合せ製剤中でのエストロゲン成分と して使用することができる。

一般式Ｉ ［式中Ｒ１は水素原子、メチル又は炭素原子数１〜１２を有するアシル基を表わ し、Ｒ２は水素原子又１ま炭素原子数−１〜１２のアシル基を表わし、１７＋１ ＝１７２はＣ−Ｃ−単結合又は二重結合を表わす〕の１４α。

１７α−（プロパノ−及び１７２−プロペノ）エストラトリエンは、次のように して製造すること力（できる式■。

のヒドロキシケトン中のカルボニル基を還元してメチレン基にし、場合により、 １７２．１７８−二重結合を水素化し、場合により、３−メチルエーテルを離脱 させるか又は１７−ヒドロキシ基をエステル化し、場合により、３−ヒドロキシ 基を部分的に、又は３−及び１７−ヒドロキシ基を同時にエステル化し、場合に よっては、こうして得た３、１７−ジアシロキシーを選択的に鹸化して３−ヒド ロキシ−１７−アシロキシ−化合物にする。

カルボニル基を還元してメチレン基にするのは、ステロイド化学に慣用の方法で 実施する。

有利な方法では、ケトン（カルボニル）を、まずジケタールに変じ、次いで、液 体アンモニア中でナトリウムを用いて還元する。溶剤としては、テトラヒドロフ ラン、ジオキサン、ペンゾール及びドルオールが使用される。

１７２．１７８−二重結合の水素化は、自体公知の方法で、有利には、不活性担 体上の稀土類金属触媒の存在で行なう。場合により引続く３−メチルエーテルの 離脱は、ステロイドエーテル離脱の慣用法により行なう。例えば、３−メチルエ ーテル離脱は、不活性溶剤中でルイス酸と共に加熱沸騰することにより実施する ことができる。ルイス酸としては、例えば、三弗化ホウ素エーテレート又はジイ ソブチルアルミニウムヒドリド（Ｄ　Ｉ　ＢＡＨ）が好適である。溶剤としては 、ペンゾール、ドルオール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等がこれに該当す る。

アシロキシ基の鹸化は、自体公知法で行なうことができる。例えば、水性アルコ ール溶液中の塩基例えばメタノール水溶液中の水酸化カリウムを用いる鹸化を行 なう。

場合により引続く、フェノール性及び３級ヒドロキシ基の鹸化のためには、通例 ステロイド化学におけるエステル化に使用される方法を使用する。例えば、強酸 例えばトリフルオロ酢酸、過塩素酸又はｐ−）ルオールスルホン酸の存在下、室 温又はいくらか高めた温度での酢酸又は無水酢酸との反応又は３級アミンの存在 、約２０〜８０℃での無水酢酸との反応が挙げられる。

３級アミンとしてのピリジン及び４−ジメチルアミノ−ピリジンを共用する場合 には、室温で低級カルボン酸を用いて、又は特に４０〜８０℃で高級カルボン酸 を用いてエステル化を実施するのが有利である。

双方の可能な半エステルの合成は、部分的エステル化又は部分的鹸化により行な う： ａ）　３．１７β−ジヒドロキシ化合物から出発して、フェノール性ヒドロキシ 基の選択的エステル化により、３−アシロキシ−１７β−ヒドロキシ化合物を得 ることができる。この反応は、ヘテロ環式窒素原子芳香化合物、有利にピリジン の存在での相応する酸無水物の反応により達成される。反応温度としては、室温 と反応混合物の沸点との間の範囲が好適である。

ｂ）　３．１７β−シアシロキシ化合物から出発し、フェノール性アシロキシ基 の選択的鹸化により、３−ヒドロキシ−１７α−アシロキシ化合物を得ることが できる。この合成は、水性メタノール溶液中での、炭酸アルカリ又はアルカリ土 類金属炭酸塩例えば炭酸カリウム又は炭酸カルシウムとの反応により行なう。反 応温度としては、室温と反応混合物の沸点との間の範囲が好適である。

次に、出発化合物（式−■のヒドロキシケトン−化合物■と同じ）の製造を記載 する。それに引続〈実施例で、本発明を詳説する。

出発化合物の製造 ３−メトキシ−１６−メチルエストラ−１，３，５（１０）、１４．１６−ペン タエン−１７−イルアセテート（２） 酢酸イソプロペニル（４００ｍＡ’）中の３−メトキシ−１６−メチルエストラ −１，３，５（１０）、１５−テトラエン−１７−オン（１）（ＤＥ−Ｏ３３０ ２３５６７（１９８２）（２０９；６７．７ミリモル）の懸濁液に無水酢酸（８ ０ｍｎ）及びｐ−）ルオールスルホン酸（６ｇ）を加える。反応混合物を１００ ℃で約２０時間撹拌する。冷却後に、氷水上に注ぎ、少量の炭酸水素ナトリウム の添加により中和する。ペンゾールで３回抽出し、集めた有機相を水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。得られた残分（２３，５ ９）を、酢酸エチル／ペンゾール（１：４９）の混合物を用いるシリカゲルのク ロマトグラフィにかける。黄色結晶生成物を酢酸エチル／メタノールからの再結 晶により更に精製する。無色の１４．１６−ジエン−１フーアセテート（２）１ ９．８９（８７％）が得られる。

融点＝１２９〜１３０℃： ［α　］　２０口＝＋２５９　°　（ＣＨＣＩｓ　：　ｃ＝０．　９）　。

フェニルビニルスルホンの酢酸ジェニル（２）への閉環付加 無水キジロール（６ｍｉ’）中の酢酸ジエチル（２）（３，３８ｇ；１０ミリモ ル）とフェニルビニルスルホン（１，７６９：　１０．５ミリモル）との混合物 を加圧容器中で窒素気下に、１４０℃に２０時間加熱する。薄層クロマトグラフ ィは、僅かな出発物質と共に、生成物（３）　、（４）、（５）［Ｒ，値約０． ３８　；　０゜３６　：　０．３３　；展開剤：酢酸エチル／ドルオール（１： ９）］を示す。冷却後に、平均Ｒ１−値（０，３６）の生成物が生じる。残分を 濾過し、クロロホルム／ペンゾールから晶出させる。（１７２Ｒ）−３−メトキ シ−１６−メチル−１７２−（フェニルスルホニル）−１４α、１７α−エタノ エストラ−１，３，５（１０）、１５−テトラエン−１７β−イルアセテート（ ４）（７２０ｍｖ　；　１４％）が得られる。

融点＝２６０〜２６２℃； ［α］　”−＝１０３’　（ＣＨＣＩｓ　；　ｃ＝０．９）。

濾液を、酢酸エチル／ペンゾール（１：１９）の混合物を用いるシリカゲルでの フラッシュ−クロマトグラフィにより精製する。不純の出発物質（２）（３００ ｒｒＬｇ）と共に、シクロ付加生成物（３）と（５）との混合物（３，８ｇ）が １＝１の比で得られる。この混合物の一部分を改めてシリカゲルのクロマトグラ フィにかけると、シロップ状の３−メトキシ−１７１−メチル−１６α−（フェ ニルスルホニル）−１４α。

１７α−エテノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−イルアセテ ート（３）が得られる。

［α］”ｏ＝＋６０°　（ＣＨＣＩｓ　；　ｃ＝０．１）；ＩＲ（ＣＨＣｌｇ） ：　１７３５ｃｍ−’。

シクロ付加生成物（３）及び（５）の還元的脱スルホニル化 シクロ付加生成物（３）と（５）との（約１＝１）混合物（２２，２６ｇ；４４ ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン（８０ｍＡ’）と無水メタノール（３２ ０ｍｌ）との混合物中に溶かす。炭酸水素ナトリウムの添加の後に、反応混合物 を０℃に冷却する。激しい撹拌下に、ナトリウムアマルガム（６％；８３ｇ）を 添加する。２時間後に、更にナトリウムアマルガム（２９９）を加える。更に０ ℃で２時間、２５℃で１６時間後撹拌する。引続き、過剰の試薬の分解のために 、水（５０ｍｌ）を注意深く添加し、混合物を減圧下に、約１／３の量まで濃縮 する。更に水３００ｍ１を添加し、クロロホルムで抽出する。有機相を水で洗浄 し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中に濃縮させ、得られた残分（１３ ９）を、酢酸エチル／ペンゾール（１：　９）の混合物を用いるシリカゲルクロ マトグラフィにかける。３−メトキシ−１７１−メチル−１４α、１７α−エテ ノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール（６）（１１，５ ｙ：８１％）が得られる。

融点＝１４７〜１４９℃（水性メタノールから結晶後）： ［α］　２０．＝　１２９°　（ＣＨＣ１３；　ｃｍ０．８）。

３−メトキシ−１７１−メチル−１４α、１７α−エテノエストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−１７β−イルアセテート（７） 無水酢酸（１０ｍ１）中の化合物６（２ｇ；６．２ミリモル）の懸濁液に、撹拌 下に０℃でｐ−ドルオールスルホン酸（２００ｍｇ）を加える。差当り、澄明溶 液が生じ、これからゆっくり沈殿が生じる。１時間後に水を加え、沈殿物を濾過 し、展開剤としてのペンゾールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィにかける 。化合物（７）２．０６９　（９１％）が得られる。

融点＝１１７〜１１９℃（ジクロロメタン／メタノールから結晶化の後）； ［ａｌ　”ｏ＝＋８７°　（ＣＨＣＩＢ　；ｃｍ０．９）。

アセトキシ−オレフィン（７）のヒドロキシル化無水ピリジン（１０ｍ　ｌ　） 中の化合物（７）（５８６ｍ９　；　１．６ミリモル）の溶液に、二酸化オスミ ウムを加える。２５℃で４８時間後撹拌し、０℃に冷却し、重亜硫酸ナトリウム 水溶液（１００％：　２０　ｍ　ｌ）を添加する。更に３０分撹拌し、次いでペ ンゾールで抽出する。こうして得られた粗生成物（６９０ｍｇ）を、酢酸エチル ／ペンゾール（１：　７）の混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにか ける。（１７１Ｓ、１７２５）−１７１，１７２−ジヒドロキシ−３−メトキシ −１７１−メチル−１４α、１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−１７β−イルアセテート（８）（５２７ｍｇ；　８２％）が得られる。

融点；２０９〜２１０℃（ペンゾール／ヘキサンから結晶化の後）； ［ａｌ　”ｏ＝＋１６°（ＣＨＣＩｓ　；ｃｍ０．８５）；ＩＲ（ＣＨＣｌｇ） ：３６００〜３２５０（ＯＨ）及び１７１０　（ＯＡ　Ｃ）　ｃｍ−”。

酢酸エチル／ペンゾール（１：　４）を用いて更に展開すると、（１７１Ｒ，１ ７２Ｒ）−１４α２１７α−エタノ−１７１，１７２−ジヒドロキシ−３−メト キシ−１７１−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−イル アセテート（９）（４５ｍ９；７％）が得られる。

融点＝１６９〜１７０℃（ペンゾール／ヘキサンから結晶化の後）； ［α］　”ｏ＝＋３１°　（ＣＨＣ１３；　ｃｍ０．９）：ＩＲ（ＣＨＣＩｇ） ：３６９０及び３５５０〜３１５０（ＯＨ）及び１７１０（ＯＡｃ ）ＣｒｒＬ−１０ １７β−（アセトキシ）−３−メトキシ−２−オキソ−１９−ツルー１７α−プ レグナ−１，３，５（１０）−トリエン−１４−カルボアルデヒド（１０）エタ ノール（１０ｍｌ）中のジオール（８）（１０αｍｇ；０．２５ミリモル）の懸 濁液に、２５℃で撹拌下に、過沃素酸ナトリウム水溶液（６％；　３　ｍ　ｌ　 ）を添加する。２５℃で６時間後撹拌する。引続き、真空下に半量まで濃縮し、 水を加え、クロロホルムで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。

得られた粗生成物を酢酸エチルからの結晶化により精製する。化合物（１０）か ら９４ｍｇの量で得られる融点＝２１２〜２１３℃； ［ａｌ　”ｏ＝＋３．５　（ＣＨＣｔ、；　ｃｍ０．８５）；Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩ ｇ　）：　１７３６　（ＯＡｃ）及び１７１５　（ｂｒ）（１４’−及び２０ −Ｃ＝０）ｃｍ−’。

１７β−ヒドロキシ−３−メトキシ−１４α、１７α−（１７２−プロペノ）エ ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７１−オン（１１）１モル水酸化カ リウムメタノール溶液（１０ｍｊ）の化合物（１０）（４３０ｍｇ；　１．０８ ミリモル）の溶液を、２５℃で３時間撹拌する。引続き、これに水を加え、ドル オールで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥させる。真空下に濃縮させ、得られた粗生成物をクロロホルム／メタ ノールからの結晶化により精製する。１７−ヒドロキシケトン（１１）１１４ｍ ｑが得られる融点＝１７７〜１８０℃； ［α］　”ｏ＝＋１９５’（ＣＨＣｌ、、Ｃ冨０．８）；ＩＲ（ＣＨＣＩｇ）　 二３４６０及び１６７０ｃｍ−”。

残留母液を溶離液としての酢酸エチル／ドルオール（１：　９）を用いるシリカ ゲルでのカラムクロマトグラフィにかけると、更に、化合物１１が１９７ｍｇ得 られる。

３−メトキシ−１４α、１７α−（１７１−オキソ−１７２−プロペノ）エスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−イルアセテート（１３）ａ）　オ キソアルデヒド１０（２５０ｍｇ；０．６３ミリモル）を濃塩酸（１ｍｆ）と共 にテトラヒドロフラン（１０ｍｊり中で５０℃で３時間撹拌する。引続き、この 反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ドルオールで抽出する。有機相 を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空下 に濃縮させ、得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル／ドルオールを用い るシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製する。アセトキシケトン１３ 　２３４ｍｇが得られる。

融点＝２００〜２０４℃（クロロホルム／メタノールから結晶化の後）； ［αｌ　”Ｉ、＝＋１７４℃（ＣＨＣｌ　ｓ　；　ｃ　＝　１　、０　）　；Ｉ Ｒ（ＣＨＣＩ３）：１７３９及び１６９３　ｃｍ−’。

ｂ）　ドルオール（６ｍｉ’）中のヒドロキシケトン（１１）（１５０ｍｇ）の 溶液に、２５℃で無水酢酸及びｐ−トルエンスルホン酸を加える。２５℃で４時 間後撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ドルオールで抽出する 。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で濃縮し、得られる粗生成物を、酢酸 エチル／ドルオールの混合物を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィにより精 製する。１４９ｍ９の化合物１３が得られる。

融点＝２００〜２０４℃ 例　１ ３−メトキシ−１４α、１７α−（１７２−プロペノ）エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−１７β−オール（１５） 化合物１１（４６６ｍｇ　；　１．４ミリモル）を氷酢酸（３ｍｌ）中に溶かす 。エタンジオール（１ｍｌ）を加え、次いで、三弗化ホウ素−ジエチルエーテル −錯体（１２０μｌ）を３分し、３０℃で３０分間に渡って加える。引続き、反 応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液上に注ぐ。ドルオールで抽出し、有機相を飽 和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空下に濃 縮し、得られた粗生成物を、酢酸エチル／ドルオール（１：　９）の混合物を用 いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製する。

チオケタール（１４）２６０ｍｇが得られる。ＩＲ：３４８１ｃｍ−’　。化合 物１４　（３５０ｍ９：０．８５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン中に溶か し、撹拌下に液体アンモニア（６０ｍｌ）中のナトリウム（１９５ｍｇ）の混合 物に加える。−３３℃で約２時間後撹拌する。引続き、固体塩化アンモニウムの 添加の後にアンモニアを溜去する。残分に水を加える。ドルオールで抽出し、有 機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空 下に濃縮させる。得られた粗生成物を、酢酸エチル／ドルオール（１：１９）の 混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにかける。１４α、１７α −プロペノ−化合物（１５）２３０？Ｆ１９が得られる。

融点＝１４１〜１４２℃（クロロホルム／メタノールから結晶化の後） ［α］　”１）＝−）−１３７°　（ＣＨＣＩａ　；　ｃｍ０．１）ＩＲ（ＣＨ ＣＩｇ）：３６０３ｃｙｒｃ−’。

例　２ １４α、１７α−（１７２〜プロペノ）エストラ−１，３，５（１０）　−トリ エン−３，１７β−ジオール（１６） 無水ドルオール（５ｍＪ）中の化合物１５（１１０ｍｇ；０．３４ミリモル）の 溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ヘキサン中１モル；　３．５ｍｌ 　；　３５ミリモル）を加える。引続き、還流下に２４時間煮沸させる。室温ま で冷却の後に、稀塩酸で酸性にする。メタノール／クロロホルム（１：　９）で 抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下に濃縮させる。

こうして得られた粗生成物を酢酸エチル／ドルオール（１：４）の混合物を用い るシリカゲルのカラムクロマトグラフィにかけて精製する。ジオール（１６）９ ０ミリが得られる。

融点；１５６〜１５９℃（酢酸エチルから結晶化の後）； ［α］　２０ｏ＝＋　１５０°　Ｃｃ＝０．９：テトラヒドロフラン）； ＭＳ　：ｍ／ｅ＝３１０　（Ｍ”）。

例　３ ３−メトキシ−１４α、１７α−プロパノエストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−１７β−オール（化合物（１５）（１７５ｍｇ）を酢酸エチル中に溶かし 、パラジウム−活性炭（１００％；　４０ｍｇ）の存在下に、水素圧１．３ａｍ で３０分間水素化する。引続き、濾別し、真空下に濃縮させる。こうして得た粗 生成物を、酢酸エチル／ドルオールの混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマ トグラフィにより精製する。化合物（１７）　１７０ｍｇが得られる。

融点＝１５５〜１５７℃（クロロホルム／メタノールから結晶化の後）； ［α］。＝＋８６°　（ＣＨＣｌａ　；　ｃｍ０．９）；Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩｓ　 ）　：　３６０２ｃｍ−”。

例　４ １４α、１７α−プロパンエストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３，１フ β−ジオール（１８）無水ドルオール（５ｍｆｆｉ）中の化合物１７　（１０５ ｍｆ；０．２３ミリモル）の溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ヘキ サ２９１モル；　３．２ｍｌ　；３．２ミリモル）を添加する。還流下に２４時 間煮沸する。室温まで冷却の後、稀塩酸で酸性にし、メタノール／クロロホルム （１：　９）で抽出する。真空下に濃縮させ、粗生成物を酢酸エチル／ドルオー ル（３ニア）の混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製 する。化合物（１８）６１ｍｇが得られる。

融点＝２２８〜２３１℃（酢酸エチルから結晶化の後）： ［（！］　２０ｏ＝＋　８７°　（ｃ＝０．６；テトラヒドロフラン）。

次の反応式に、実施例の化合物の製造及びそのために必要な出発化合物を示す： ６フ Ｃ１７Ｈ：茫・ フロントページの続き （７２）発明者　フリッツェマイアー、　カールーハインリッヒ ドイツ連邦共和国　Ｄ−１０００ベルリン２７　ロールヴアイシュトラーセ　３ ２（７２）発明者　クララテンマツハ−，ロルフドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０ ００ベルリン躬　フリーデルシュトラーセ　斜

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中Ｒ１は水素原子、メチル基又は炭素原子数１〜１２のアシル基を表わし、 Ｒ２は水素原子又は炭素原子数１〜１２のアシル基を表わし、１７３−１７２］ はＣ−Ｃ単結合又は二重結合を表わす］の１４α，１７α−（プロパノー及び１ ７２−プロペノ）エストラトリエン。
2. ２．３−メトキシ−１４α，１７α−（１７２−プロペノ）エストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−１７β−オール、 １４α，１７α−（１７２−プロペノ）エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３，１７β−ジオール、 ３−メトキシ−１４α，１７α−（プロペノ）エストラ−１，３，５（１０）− トリエン−１７β−オール、 １４α，１７α−（プロパノ）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３， １７α−ジオールである、請求の範囲１に記載の化合物。
3. ３．請求の範囲１又は２に記載の化合物を含有する、エストロゲン作用薬剤。
4. ４．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中Ｒ１は水素原子、メチル基又は炭素原子数１〜１２のアシル基を表わし、 Ｒ２は水素原子又は炭素原子数１〜１２のアシル基を表わし、１７３−１７２は Ｃ−Ｃ−単結合又は二重結合を表わす］の１４α，１７α−（プロパノー及び１ ７２−プロペノ）エストラトリエンを製造する場合に：式ＩＩ：▲数式、化学式 、表等があります▼ＩＩのヒドロキシケトン中のカルボニル基を還元してメチレ ン基にし、場合により１７２−１７３−二重結合を水素化し、場合により、３− メチルエーテルを離脱させるか、又は１７−ヒドロキシ基をエステル化し、場合 により、３−ヒドロキシ基を部分的に、又は３−及び１７−ヒドロキシ基を同時 にエステル化し、場合により、こうして得られた３，１７−ジアシロキシ化合物 を選択的に鹸化して３−ヒドロキシ−１７−アシロキシ−化合物にすることを特 徴とする、１４α，１７α−（プロパノー及び１７２−プロペノ）エストラトリ エンの製法。