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zeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IB)
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worin R6 ein Wasserstoffatom oder den Methylrest, und R7 ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, herstellt.
6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 13-Äthinyl-17ss-hydroxy-10-methylgon4-en- 3-on herstellt.
7. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 13-Äthinyl-3-methoxy-gona-1,3,5(10)-trien- 17ss-ol herstellt.
8. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 erhaltenen Verbindungen der Formel I zur Herstellung entsprechenden Ester, dadurch gekennzeichnet, dass man vorhandene freie Hydroxylgruppen verestert.
9. Verwendung gemäss Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R3 für Wasserstoff steht, zu einer entsprechenden Verbindung, worin R3 für eine Niederalkanoylgruppe steht, verestert.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der 13-Äthinylsteroide der allgemeinen For mell
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worin R3 für ein Wasserstoffatom und St für einen Rest der Teilformel
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steht, worin Rs eine Oxogruppe, ein Wasserstoffatom zusammen mit einer gegebenenfalls veresterten Hydroxylgruppe, oder zwei Wasserstoffatome, Rs ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe, insbesondere die Methylgruppe, R7 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R8 eine gegebenenfalls veresterte Hydroxylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet.
Der Begriff "nieder", wo immer er im Zusammenhang mit einem organischen Rest vorkommt, bezeichnet einen entsprechenden Rest mit höchstens 7, bevorzugt aber mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Ein Niederalkylrest ist zum Beispiel ein n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl, i-Butyl-, sek.-Butyl-, tert-Butyl-, ein verzweigter oder vorzugsweise gerader Pentyl-, Hexyl- oder Heptyl-Rest, vor allem aber ein Äthyl- oder Methylrest.
Eine veresterte Hydroxylgruppe ist abgeleitet insbesondere von einer Carbonsäure.
Als Carbonsäure-Komponente einer veresterten Hydroxylgruppe kommen in erster Linie die in der Steroidchemie üblichen Carbonsäuren in Betracht. Beispielsweise sind zu nennen: Monocarbonsäuren mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Carbonsäuren, insbesondere die Ameisensäure
oder eine Niederalkancarbonsäure, die sich von einem der oben genannten Niederalkylreste abgeleitet und einem Niederalkanoylrest zugrundeliegt, in erster Linie die Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-, Önanth- und Diäthylessigsäure und vor allem die Capron-, Trimethylessig- und Essigsäure; aber auch entsprechende halogenierte Niederalkancarbonsäuren, wie die Chloressigsäure, Trichlor- oder Trifluor-essigsäure; sowie die Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Laurin-, Myristin-, Palmitin- und Stearinsäure, die Undecyl- und Undecylensäuren, die Elaidin- und Ölsäure; cycloaliphatische oder cycloaliphatischaliphatische Monocarbonsäuren, zum Beispiel die Cyclopropan-, Cyclobutan-, Cyclopentan- und Cyclohexancarbonsäure bzw. -essigsäure oder -propionsäure;
aromatische Carbonsäuren, zum Beispiel gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom-, Hydroxy-, Niederalkoxy-, Niederalkyl- oder Nitrogruppen substituierte Benzoesäuren; Aryl- oder Aryloxyniederalkancarbonsäuren und deren in der Kette ungesättigte Analoga, zum Beispiel gegebenenfalls, wie oben für die Benzoe säure angegeben, substituierte Phenylessig- bzw.
Phenoxyessigsäuren, Phenylpropionsäuren und Zimtsäuren; und heterocyclische Säuren, zum Beispiel Furan-2-carbonsäure, 5-tert-Butylfuran-2-carbonsäure, 5-Bromfuran-2-carbonsäure, Thiophen-2carbonsäure, Nicotin- oder Isonicotin-säure, 3-(4-Pyridyl)-propionsäure, und gegebenenfalls durch Niederalkyl-reste substiuierte Pyrrol-2- oder -3-carbonsäuren, aber auch entsprechende Dicarbonsäuren mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel die Bernstein-, Glutar- Adipin- und Phthalsäure, sowie entsprechende a-Aminosäuren, insbesondere a-Aminoniederalkancarbonsäuren, vorzugsweise diejenigen der in der Natur vorkommenden Konfiguration, zum Beispiel Glycin, Prolin, Leucin, Valin, Tyrosin, Histidin, Asparagin, sowie Glutaminund Asparaginsäure.
Die erfindungsgemässen neuen 13-Äthinylsteroide sind verwendbar als wertvolle Wirkstoffe für die Human- und Tiermedizin, insbesondere für die Hormontherapie, und für die Kontrolle der Fertilität, oder auch als Zwischenprodukte für Synthesen solcher Wirkstoffe im obgenannten Anwendungsbereich. Bisher wurden keine Steroide mit einem acetylenischen angularen Substituenten in 13-Stellung beschrieben.
Die Verbindungen der Teilformel St und St'2 zeichnen sich zum Beispiel als hochwirksame Sexualhormone aus. Sie sind einerseits zentral wirksam, indem sie die Ausscheidung von hypophysären Gonadotrophinen blockieren; andererseits wirken sie auch peripher auf die männlichen sowie weiblichen Geschlechtsfunktionen ein, wie sich im Tierversuch nachweisen lässt. Wegen dieser günstigen biologischen Eigenschaften sind sie verwendbar in der Human- sowie Tiermedizin in allen Indikationen, die für Sexualhormone vorgesehen sind, insbesondere aber als Präparate zur Hemmung der Gonadotrophin
Sekretion und/oder zur Kontrolle der Fertilität.
Hervorzuhe ben ist das 13-Äthinyl-l 7P-hydroxy-l OP-methyl-gon4-en-3-on, welches eine markante androgene Aktivität in einer Dosis von
0,01 mg/Tier (Kapaun, Kammtest, lokale Applikation) aufweist.
Vorteilhafte biologische Eigenschaften weisen auch Verbindungen der Teilformel St2 auf: sie zeichnen sich sowohl durch eine hohe östrogene Wirksamkeit wie durch eine starke Hemmung der Sektretion von hypophysären Gonadotrophinen aus. Wegen dieser günstigen biologischen Eigenschaften sind sie verwendbar als therapeutische Präparate in der Human- und Tiermedizin in allen für die Östrogene üblichen Indikationen, insbesondere aber zur Hemmung der Gonadotrophin-Sekretion und/oder zur Kontrolle der Fertilität.
Die Verbindungen der Teilformel St'2 sind auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Teilformel St2 von Bedeutung, da sie sich in diese leicht, zum Beispiel mit dehydrierenden Chinonen, dehydrieren bzw. aromatisieren lassen.
Die Verbindungen der Teilformel St weisen auch eine gewisse biologische Aktivität aus, vorwiegend sind sie jedoch als Zwischenprodukte für Verbindungen der Teilformel Stl von Bedeutung.
Die 13-Athinylsteroide sind nach einem erfindungsgemässen Verfahren erhältlich, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einem entsprechenden 1 7-Keton der allgemeinen Formel II
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worin St die für Stl, St2, St'2 und St3 angegebenen Bedeutungen hat, die 17-Oxogruppe gegebenenfalls unter vorübergehendem selektivem Schutz der 3-Oxogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert. Gewünschtenfalls kann man die Endstoffe so weiterverarbeiten, dass man in ihnen die vorhandenen Hydroxylgruppen in an sich bekannter Weise verestert.
In den Ausgangsstoffen der Formel II wird die gegebenenfalls vorhandene 3-Oxogruppe vorzugsweise als ein Ketal oder als ein Enoläther, insbesondere ein 3-Niederalkoxy-3,5-dien geschützt.
Die erfindungsgemässe Reduktion erfolgt in an sich bekannter Weise; vorteilhaft verwendet man dazu komplexe Hydride, insbesondere die von Aluminium oder Bor mit einem Alkali- oder Erdalkali-metall, wie zum Beispiel Natriumaluminiumhydrid, Calciumborohydrid, Lithiumborohydrid, insbesondere aber Lithiumaluminiumhydrid und vor allem Natriumborohydrid, oder deren Derivate, in welchen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Niederalkoxyreste ersetzt sind, wie Methoxynatriumborohydrid und insbesondere Tri-tert-butoxylithiumaluminiumhydrid. Die Wahl des Lösungsmittels und der Reduktionsbedingungen richtet sich nach dem verwendeten Redutionsmittel und entspricht den allgemein bekannten Grundsätzen.
Bei einer selektiven Reduktion der 1 7-Oxogruppe wird die 3-Oxogruppe als Ketal oder Enoläther vor übergehend geschützt; man kann aber auch so vorgehen, dass man die 3-Oxo-h 4-Gruppierung mitreduziert und danach selek tiv, zum Beispiel mit Mangandioxyd, zurück zur 3-Oxo-A 4
Gruppierung dehydriert.
Die gegebenenfalls zum Schutz der 3-Oxogruppe durchzuführende Ketalisierung oder Bildung von Enoläthern geschieht in an sich bekannter Weise, insbesondere unter den Bedingungen der Säurekatalyse und gegebenenfalls unter Anwendung von wasserentziehenden Mitteln bzw. der azeotropischen Destillation. Zur Ketalisierung verwendet man beispielsweise Niederalkanole, wie Methanol oder Äthanol, und insbesondere a- und P-Glykole, wie 1,2- oder 1,3-Propandiol und 1,2- oder 2,3-Butandiol, und vor allem Äthylenglykol, oder reaktionsfähige Derivate dieser Alkohole, wie Acetale oder Ketale, insbesondere solche, in welchen die Carbonylkomponente leicht flüchtig ist, wie zum Beispiel 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan.
Auf analoge Weise, aber ausgehend aus den Schwefelanalogen der obgenannten Alkohole, vor allem aus 1,2-Äthandithiol oder seinem reaktionsfähigen Derivat, gelangt man zu analogen Thioketalen.
Zur Bildung der Enolätherverwendet man vorzugsweise einen Orthoester eines Niederalkanols, insbesondere des Methanols oder Äthanols, mit einer niederaliphatischen Carbonsäure, insbesondere der Ameisensäure, wie Methylorthoformiat und vor allem Äthylorthoformiat. Bei dieser Ketal- bzw.
Enolätherbildung wandert die mit der 3-Oxogruppe konjugierte 4,5-Doppelbindung vorübergehend in die 5,6-Stellung.
Die Freisetzung der vorübergehend geschützten Oxogruppen in den erhaltenen Verfahrensprodukten erfolgt auch in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch Hydrolyse unter den Bedingungen der Säurekatalyse in Anwesenheit einer anorganischen Säure, zum Beispiel Schwefelsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, wie der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, zum Beispiel einer Sulphonsäure, wie der p-Toluolsulphonsäure oder Sulphosalicylsäure, oder einer stärkeren Carbonsäure, wie der Oxalsäure oder Ameisensäure.
Die nachträgliche Veresterung von Hydroxylgruppen als Weiterverarbeitung der erhaltenen Endstoffen geschieht ebenfalls in an sich bekannter Weise. Man behandelt beispielsweise die zu veresternde Verbindung mit überschüssiger Säure, zum Beispiel mit Ameisensäure, oder aber mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, zum Beispiel mit einem Derivat einer der oben angegebenen Säuren, insbesondere mit Anhydrid oder Säurehalogenid, vorteilhaft in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, Chinolin oder N-Äthyl-piperidin. Vorzugsweise werden durch diese nachträgliche Veresterung Verbindungen der Formel I erhalten, worin R3 für ein Niederalkanoyl steht.
Die Ausgangsstoffe für die Verfahren der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel gemäss dem Verfahren der schweizerischen Patentschrift Nr. 606 101 hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung ist von besonderem Interesse für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin sowie von antikonzeptionellen Mitteln für Menschen und Säugetiere, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Erfindung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 1,2 g 13-Äthinyl-10-methyl-gon4-en-3,17- dion, 20 ml Dioxan, 2 ml Orthoameisensäureäthylester und 60 mg p-Toluolsulfonsäure wird 33/4 Stunden unter Lichtausschluss bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 150 ml Wasser enthaltend 5 Tropfen Pyridin gegossen, zweimal mit Essigester extrahiert, die organische Schicht mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende kristalline rohe 1 3-Athinyl-3-äthöxy- 1 0-methyl-gona- 3,5-dien-17-on löst man anschliessend in 20 ml Dioxan und versetzt die Lösung innert 3 Minuten unter Kühlen mit einer Lösung von 300 mg Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Äther.
Das Reaktionsgemisch wird darauf weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, kurz zum Sieden erwärmt und unter Kühlung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und mit Essigester versetzt. Die organische Phase wird nacheinander mit l-N-Salzsäure und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der anfallende ölige Rückstand des entsprechenden 1 7P:Hydroxy- enoläthers wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 5 ml einer Mischung konzentrierter Salzsäure und Wasser im Verhältnis 3:7 versetzt und eine Stunde gerührt. Nach Zugabe von Essigester wird die organische Schicht mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand an der 100fachen Menge Kieselgel mit einem Gemisch von Hexan-Essigester (3:1) als Eluiermittel.
Man erhält so das 13-Äthinyl-17ss-hydroxy-10-methyl-gon-4-en-3-on, Smp. 147-149";Ca]2D5 =+154 (in Chloroform).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1,2 g 13-Äthinyl-3-methoxy-gona 1,3,5(10 tnen-17-on in 20 ml Dioxan tropft man innert 3 Minuten unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser 12 ml einer 10prozentigen Lösung von Tri-tert-butoxylithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird weitere 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter Kühlung mit Essigsäure und Wasser zersetzt und in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Man filtriert den Rückstand durch Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Hexan-Essigester (9:1) als Lösungsmittel und erhält so 13 Äthinyl-3-methoxy-gonal,3,5(10)-trien-17ss-ol, welches nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Hexan Smp.=127-1280 und [0112D5 =t-89 0 aufweist.
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draws that a compound of the general formula (IB)
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where R6 is a hydrogen atom or the methyl radical and R7 is a hydrogen atom or the methyl radical.
6. The method according to claim 1, characterized in that 13-ethynyl-17ss-hydroxy-10-methylgon4-en-3-one is prepared.
7. The method according to claim 1, characterized in that 13-ethynyl-3-methoxy-gona-1,3,5 (10) -trien-17ss-ol is prepared.
8. Use of the compounds of the formula I obtained by the process according to claim 1 for the preparation of corresponding esters, characterized in that any free hydroxyl groups present are esterified.
9. Use according to claim 8, characterized in that a compound of general formula I in which R3 is hydrogen is esterified to give a corresponding compound in which R3 is a lower alkanoyl group.
The present invention relates to a process for the preparation of the 13-ethynyl steroids of the general formula
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wherein R3 represents a hydrogen atom and St represents a radical of the partial formula
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Rs is an oxo group, a hydrogen atom together with an optionally esterified hydroxyl group, or two hydrogen atoms, Rs is a hydrogen atom or a lower alkyl group, especially the methyl group, R7 is a hydrogen atom or the methyl group, R8 is an optionally esterified hydroxyl group and R is a hydrogen atom or the methyl group means.
The term "lower", wherever it occurs in connection with an organic radical, denotes a corresponding radical with at most 7, but preferably with 1 to 4 carbon atoms.
A lower alkyl radical is, for example, an n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, branched or, preferably, straight pentyl, hexyl or heptyl radical , but above all an ethyl or methyl radical.
An esterified hydroxyl group is derived in particular from a carboxylic acid.
The carboxylic acids customary in steroid chemistry are primarily suitable as the carboxylic acid component of an esterified hydroxyl group. Examples include: monocarboxylic acids with a maximum of 18 carbon atoms, such as aliphatic carboxylic acids, in particular formic acid
or a lower alkanecarboxylic acid, which is derived from one of the above-mentioned lower alkyl radicals and is based on a lower alkanoyl radical, primarily propionic, butter, isobuttered, valeric, isovaleric, oenanthic and diethyl acetic acid and, above all, caproic, trimethyl acetic acid and acetic acid; but also corresponding halogenated lower alkanecarboxylic acids, such as chloroacetic acid, trichloroacetic or trifluoroacetic acid; as well as caprylic, pelargonic, capric, lauric, myristic, palmitic and stearic acids, undecylic and undecylenic acids, elaidic and oleic acids; cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic monocarboxylic acids, for example cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane and cyclohexane carboxylic acid or acetic acid or propionic acid;
aromatic carboxylic acids, for example benzoic acids optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl or nitro groups; Aryl- or aryloxy-lower alkanecarboxylic acids and their analogues unsaturated in the chain, for example optionally substituted phenylacetic or substituted phenyl acetic acids, as indicated above for benzoic acid.
Phenoxyacetic acids, phenylpropionic acids and cinnamic acids; and heterocyclic acids, for example furan-2-carboxylic acid, 5-tert-butylfuran-2-carboxylic acid, 5-bromofuran-2-carboxylic acid, thiophene-2-carboxylic acid, nicotinic or isonicotinic acid, 3- (4-pyridyl) propionic acid , and pyrrole-2- or -3-carboxylic acids which may be substituted by lower alkyl radicals, but also corresponding dicarboxylic acids with a maximum of 12 carbon atoms, for example succinic, glutaric adipic and phthalic acid, and corresponding α-amino acids, in particular α-amino-lower alkanecarboxylic acids , preferably those of the naturally occurring configuration, for example glycine, proline, leucine, valine, tyrosine, histidine, asparagine, as well as glutamine and aspartic acid.
The novel 13-ethynyl steroids according to the invention can be used as valuable active ingredients for human and veterinary medicine, in particular for hormone therapy, and for controlling fertility, or as intermediates for syntheses of such active ingredients in the above-mentioned field of application. So far, no steroids with an acetylenic angular substituent in the 13-position have been described.
The compounds of the partial formula St and St'2 stand out, for example, as highly effective sex hormones. On the one hand, they are centrally effective by blocking the excretion of pituitary gonadotrophins; on the other hand, they also have a peripheral effect on male and female sexual functions, as can be demonstrated in animal experiments. Because of these favorable biological properties, they can be used in human and veterinary medicine in all indications that are intended for sex hormones, but especially as preparations for inhibiting gonadotrophin
Secretion and / or to control fertility.
Noteworthy is the 13-ethynyl-l 7P-hydroxy-l OP-methyl-gon4-en-3-one, which has a marked androgenic activity in a dose of
0.01 mg / animal (capon, comb test, local application).
Compounds of the partial formula St2 also have advantageous biological properties: they are distinguished both by a high estrogenic effectiveness and by a strong inhibition of the secretion of pituitary gonadotrophins. Because of these favorable biological properties, they can be used as therapeutic preparations in human and veterinary medicine in all the indications customary for estrogens, but in particular for inhibiting gonadotrophin secretion and / or for controlling fertility.
The compounds of the sub-formula St'2 are also important as intermediates for the preparation of compounds of the sub-formula St2, since they can be easily dehydrated or aromatized in these, for example with dehydrating quinones.
The compounds of the sub-formula St also have a certain biological activity, but they are predominantly of importance as intermediates for compounds of the sub-formula Stl.
The 13-ethinyl steroids can be obtained by a process according to the invention, which is characterized in that in a corresponding 17-ketone of the general formula II
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where St has the meanings given for St1, St2, St'2 and St3, reducing the 17-oxo group to the hydroxyl group, optionally with temporary selective protection of the 3-oxo group. If desired, the end products can be further processed in such a way that the hydroxyl groups present in them are esterified in a manner known per se.
Any 3-oxo group present in the starting materials of the formula II is preferably protected as a ketal or as an enol ether, in particular a 3-lower alkoxy-3,5-diene.
The reduction according to the invention takes place in a manner known per se; It is advantageous to use complex hydrides for this purpose, in particular those of aluminum or boron with an alkali or alkaline earth metal, such as sodium aluminum hydride, calcium borohydride, lithium borohydride, but in particular lithium aluminum hydride and especially sodium borohydride, or their derivatives in which one or more hydrogen atoms pass through Lower alkoxy radicals are replaced, such as methoxysodium borohydride and, in particular, tri-tert-butoxylithium aluminum hydride. The choice of solvent and the reduction conditions depends on the reducing agent used and corresponds to the generally known principles.
In the case of a selective reduction of the 17-oxo group, the 3-oxo group is protected from transient as a ketal or enol ether; but you can also proceed in such a way that the 3-oxo-h 4 group is also reduced and then selectively, for example with manganese dioxide, back to the 3-oxo-A 4
Grouping dehydrated.
The ketalization or formation of enol ethers, which may be carried out to protect the 3-oxo group, takes place in a manner known per se, in particular under the conditions of acid catalysis and, if appropriate, with the use of dehydrating agents or azeotropic distillation. For ketalization, for example, lower alkanols, such as methanol or ethanol, and in particular α- and P-glycols, such as 1,2- or 1,3-propanediol and 1,2- or 2,3-butanediol, and especially ethylene glycol, or are used reactive derivatives of these alcohols, such as acetals or ketals, in particular those in which the carbonyl component is highly volatile, such as 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane, for example.
Analogous thioketals are obtained in an analogous manner, but proceeding from the sulfur analogues of the abovementioned alcohols, above all from 1,2-ethanedithiol or its reactive derivative.
To form the enol ethers, preference is given to using an orthoester of a lower alkanol, in particular of methanol or ethanol, with a lower aliphatic carboxylic acid, in particular of formic acid, such as methyl orthoformate and above all ethyl orthoformate. With this ketal resp.
Enol ether formation moves the 4,5 double bond conjugated with the 3-oxo group temporarily to the 5,6 position.
The release of the temporarily protected oxo groups in the process products obtained also takes place in a manner known per se, preferably by hydrolysis under the conditions of acid catalysis in the presence of an inorganic acid, for example sulfuric acid or a hydrohalic acid such as hydrochloric, bromic or hydroiodic acid, or an organic acid, for example a sulphonic acid such as p-toluenesulphonic acid or sulphosalicylic acid, or a stronger carboxylic acid such as oxalic acid or formic acid.
The subsequent esterification of hydroxyl groups as further processing of the end products obtained also takes place in a manner known per se. For example, the compound to be esterified is treated with excess acid, for example with formic acid, or with a reactive derivative thereof, for example with a derivative of one of the acids indicated above, in particular with anhydride or acid halide, advantageously in the presence of a tertiary base such as pyridine , Quinoline or N-ethyl piperidine. This subsequent esterification preferably gives compounds of the formula I in which R3 is a lower alkanoyl.
The starting materials for the processes of the present invention can be prepared, for example, according to the process of Swiss patent specification No. 606 101.
The present invention is of particular interest for the production of pharmaceutical preparations for use in human or veterinary medicine and of contraceptive agents for humans and mammals which contain the new pharmacologically active substances of the present invention described above as active substances together with a pharmaceutical carrier material .
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A mixture of 1.2 g of 13-ethynyl-10-methyl-gon4-en-3,17-dione, 20 ml of dioxane, 2 ml of ethyl orthoformate and 60 mg of p-toluenesulfonic acid is stirred for 33/4 hours at room temperature with exclusion of light. The reaction mixture is poured onto 150 ml of water containing 5 drops of pyridine, extracted twice with ethyl acetate, the organic layer is washed neutral with water and saturated sodium chloride solution, dried and evaporated in a water-jet vacuum. The resulting crystalline crude 13-ethynyl-3-ethoxy-10-methyl-gona-3,5-dien-17-one is then dissolved in 20 ml of dioxane and a solution of 300 is added to the solution within 3 minutes while cooling mg lithium aluminum hydride in 30 ml ether.
The reaction mixture is then stirred for a further 15 minutes at room temperature, briefly heated to the boil and, while cooling, mixed with saturated ammonium chloride solution and ethyl acetate. The organic phase is washed successively with 1 N hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution, dried and evaporated in a water jet vacuum. The resulting oily residue of the corresponding 17P: hydroxy enol ether is dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, mixed with 5 ml of a mixture of concentrated hydrochloric acid and water in a ratio of 3: 7 and stirred for one hour. After addition of ethyl acetate, the organic layer is washed neutral with sodium hydrogen carbonate solution and water, dried and evaporated in a water jet vacuum. The residue is chromatographed on 100 times the amount of silica gel with a mixture of hexane-ethyl acetate (3: 1) as the eluent.
This gives 13-ethynyl-17ss-hydroxy-10-methyl-gon-4-en-3-one, mp 147-149 "; Ca] 2D5 = + 154 (in chloroform).
Example 2
To a solution of 1.2 g of 13-ethynyl-3-methoxy-gona 1,3,5 (10 tnen-17-one in 20 ml of dioxane is added dropwise within 3 minutes while stirring and cooling with ice water 12 ml of a 10 percent solution of Tri-tert-butoxylithiumaluminum hydride in tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred for a further 60 minutes at room temperature and, while cooling, is decomposed with acetic acid and water and taken up in ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated in a water-jet vacuum.
The residue is filtered through silica gel using a mixture of hexane-ethyl acetate (9: 1) as the solvent and thus 13 ethynyl-3-methoxy-gonal, 3,5 (10) -trien-17ss-ol, which crystallizes out after recrystallization, is obtained Methylene chloride-hexane m.p. = 127-1280 and [0112D5 = t-890.