DE2244522A1 - Aromatische steroide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Aromatische steroide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
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- C07J1/0051—Estrane derivatives
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-
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Description
Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.
PATENTANWÄLTE
TELEX 529979
BANKKONTO:
BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8 MÜNCHEN 2.
xc/n Cas 1488 D
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Aromatische Steroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende
pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft aromatische Steroide, ein Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese aromatischen Steroide als Wirkstoff enthalten.
Die Erfindung betrifft insbesondere 3,16a,17^ -Trihydroxy-llßalkoxyöstra-l,3,5(10)-triene
der allgemeinen Formel I
worin
X eine Methyl- oder Äthyl-Gruppe,
R ein Wasserstoffatom oder eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
309812/1203
R1 ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer organischen
Carbonsäure rait I bis 18 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
R?J wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, ein Wasserstoffatom
oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet oder, wenn die Gruppen OR-
und OR- die gleiche räumliche Anordnung aufweisen, zusammen mit R3 den Rest einer Alkyliden- oder Aralkyliden-Gruppe
der allgemeinen Formel ^C. worin A ein Wasserstoffatorn
oder eine Kohlenwasserstoffgruppe und B eine Kohlenwasserstoff gruppe bedeuten, bildet und
R, ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe, eine organische Carbonsäure
mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet oder, wenn die Gruppen OR» und OR3 die gleiche räumliche Anordnung aufweisen,
zusammen mit der Gruppe Rp den Rest einer Alkyliden-
oder Aralkyliden-Gruppe bildet,
und wobei die Schlangenlinie bedeutet, daß die Substituenten
in α- oder D-Stellung stehen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind: 3,16a,170-Trihydroxy-llß-methoxyöstra-l,3,5(10)-trien,
3,16a,lTß-Trihydroxy-llß-methoxy-lVa-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien
und
3,16a,IVa-Trihydroxy-llß-methoxy-lTß-äthinylöstra-l,3, 5(10)-trien.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus. Sie entfalten
uterotrope und östrogene Wirkungen, die bei sehr, geringen Dosierungen
äußerst stark sind. Sie besitzen zusätzlich eine äußerst intensive antigonadotrope Wirkung. Weiterhin sind die
17-Hydroxy-Verbindungen, auf buccalem Wege verabreicht, wirksam.
Diese erhebliche Wirkung scheint überraschend zu sein, wenn man diese Verbindungen mit anderen bekannten 16-Hydroxy-Verbindungen
vergleicht. So entfaltet Östriol nur IO % der
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Östrogen-Wirkung von Östradiol und Epiöstriol nur 15 % der Wirkung
von Östradiol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen im Gegensatz dazu eine gegenüber Östradiol deutlich überlegene uterotrope Wirkung,
und die Verbindungen, die in der 17-Stellung mit einer
ungesättigten Kohlenwasserstoffkette substituiert sind, entwikkeln,auf
buccalem oder subkutanem Wege verabreicht, eine Aktivität, die der von Äthinylöstradiol überlegen ist.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine therapeutisch wirksame Verbindung
, der allgemeinen Formel I enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I finden insbesondere Verwendung zur Behandlung von Eierstockselcretionsinsuffizienzen
und zur Behandlung oder Vorbeugung von Nebenwirkungen, die sich bei der Menopause oder der Kastration ergeben. Sie können auch
zur unterstützenden Behandlung von Prostataadenomen eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als solehe
oder zusammen mit einer progestativ wirkenden Verbindung als Antikonzeptionsmittel eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen
in einer für die Verabreichung auf buccalem, subkutanem, perlingualem,
rektalem oder topischem Wege geeigneten Form vor. Pharmazeutische Formen dieser Art sind injizierbare Lösungen
oder Suspensionen, die in Ampullen oder Mehrfachdosenfläschchen
vorliegen, Tabletten oder umhüllte Tabletten, Kapseln, Sublingualtabletten, Dragees, trinkbare Emulsionen, Suppositorien,
Cremes, Salben oder Lotionen.
Die nützliche Dosierung variiert mit dem Verabreichungsweg und der therapeutischen Indikation. Sie erstreckt sich zwischen 10
und 20 jug pro Verabreichung und 10 bis 200 ^g täglich.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man ein llß-Alk-
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oxyöstron, dessen Alkoxygruppe 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist,
in saurem Medium mit einem Acylierungsmittel umsetzt,
so daß man ein 3,^-Diacyloxy-llß-alkoxyöstra-l^,5(1O)16-Tetraen
der allgemeinen Formel II
OAo
II
AcO
erhält, worin Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und X die oben angegebene
Bedeutung besitzt, man diese Verbindung mit einer organischen Persäure umsetzt, so daß man ein 3,17ß-Diacyloxy-llß-alkoxy-16a,17a-epoxyöstra-l,3,5(10)-trien
der allgemeinen Formel III
XO
III
erhält, worin Ac und X die oben angebenen Bedeutungen besitzen, man das Epoxyd in saurem Medium hydrolysiert, so daß man ein
3,16a-Dihydroxy-llß-alkoxy-17-oxoöstra-l,3,5(10)-trien der allgemeinen
Formel IV
XO. „
T ΓΤ...
IV
erhält, worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, man die Verbindung der allgemeinen Formel IV
entweder mit einem alkalischen Reduktionsmittel umsetzt, so daß man das gewünschte 3,16a,17ß-Trihydroxy-llß~alkoxyöstra-1,3,5(lO)-trien
erhält, das man gewünschtenfalls durch Einwirkung
einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoff-
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"™ W ^™
atomen oder einem funktioneilen Derivat dieser Verbindung in
der 3-Stellung oder in den 3,16- und 17-Stellungen verestert,
oder nach der gegebenenfalls durchgeführten Veresterung mit
einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen
oder einem funktioneilen Derivat dieser Verbindung^ mit einem eine Kohlenwasserstoffgruppe einführenden Mittel, dessen Kohlenwasser
stoff gruppe R die oben angegebene Bedeutung besitzt,
umsetzt, man im Fall eines 3,16a-Diacylderivates die so erhaltenen,
in 17-Stellung eine Kohlenwasserstoffgruppe aufweisenden
Derivate in alkalischem Medium verseift, so daß man die gewünschten 3,16a,17a-Trihydroxy-llß-alkoxy-17ß-R-östral,3,5(10)-triene
und 3,16a,17ß-Trihydroxy-llß-alkoxy-17a-R-östra-l,3,5(10)-triene
erhält, und man gewünschtenfalIs diese
Produkte in der 3-Stellung oder in den 3- und 16-Stellungen
durch Einwirkung einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einem funktioneilen Derivat dieser Verbindung
verestert oder .gewünschtenfalls, wenn die Hydroxygruppen in den 16- und 17-Stellungen die gleiche räumliche Anordnung
aufweisen, durch Kondensation mit einem Keton oder einem aliphatischen oder arylaliphatischen Aldehyd in Gegenwart
einer anorganischen oder organischen Säure ein Ketonid bildet.
In bevorzugter Weise führt man das Verfahren wie folgt durch:
1. Als Acylierungsmittel verwendet man einen Isopropenylester
oder ein Anhydrid einer Carbonsäure.
2. Man bewirkt die Acylierung in Gegenwart einer starken anorganischen
Säure, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure.
3. Als organische Persäure verwendet man eine aliphatische Persäure,
wie Peressigsäure, Perpropionsäure oder Trifluorperessigsäure, eine aromatische Persäure, wie p-Nitroperbenzoesäure,
Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Monoperphthalsäure.
4. Die Hydrolyse der Epoxydverbindung erfolgt durch Einwirkung
einer starken anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder einer Lewis-Säure,
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wie Bortrifluord, oder eines Bortrifluoridkomplexes mit z.B.
Äther oder Essigsäure.
5. Als alkalisches Reduktionsmittel verwendet man ein Alkalimetal lborhydrid, ein Alkalimetall-tert.-butoxyborhydrid,
ein Alkalimetallaluminiumhydrid oder ein Alkalimetall in Gegenwart eines Alkanols.
6. Die Veresterung der 3,16a,17ß-Trihydroxy-llß-alkoxyöstral,3,5(10)-triene
in die 3-Acyloxy-16a,17ß-dihydroxy-llßalkoxyöstra-l,3,5(10)-triene
erfolgt durch Einwirkung eines Halogenids einer organischen Carbonsäure, wobei man in Gegenwart
eines Alkalimetallhydroxyds arbeitet.
7. Die Veresterung der 3,16a,17ß-Trihydroxy-llß-alkoxyöstral,3,5(10)-triene
in die 3,16a,^ß-Triacyloxy-llß-alkoxyöstra-l,3,5(10)-triene
bewerkstelligt man durch Einwirkung eines Anhydrids oder eines Säurehalogenids einer organischen
Carbonsäure, wobei man in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin oder Triethylamin, arbeitet.
8. Als Reagens zur Einführung einer Kohlenwasserstoffgruppe
verwendet man ein Alkinylmagnesiumhalogenid, ein Alkalimetallacetylid,
Acetylen in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Natriumamid oder Kalium-tert.-butylat, ein Alkenylmagnesiumhalogenid
oder ein Alkinyllithium.
9. Die Veresterung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt durch Essigsäureanhydrid, das in Gegenwart von
Pyridin verwendet wird.
10. Die Verseifung erfolgt durch Einwirkung eines Alkalimetallhydroxyds.
11. Die Veresterung der 3,16a,17a-Trihydroxy-llß-alkoxy-17ß-R-östra-l,3,5{10)-triene
und der 3,16a,17ß-Tr!hydroxy-llßalkoxy-17a-R-östra-l,3,5(10)-triene
bewirkt man durch Ein- ! eines Anhydrids einer organischen Carbonsäure, wo-
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bei man in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin
oder Triethylamin, arbeitet.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu den im folgenden angegebenen
neuen Zwischenprodukten, nämlich:
a) SjlT-Diacyloxy-llß-alkoxyöstra-ljajSClOjie-tetraenen der
allgemeinen Formel II
.OAc
II
LXJ
AcO'
worin X eine Methyl— oder Äthyl-Gruppe und Ac den Rest einer
organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten,
b) 3,17ß-DiacYloxy-llß-alkoxy~16a,17a-epoxyöstra-l,3,5(10)-trienen
der allgemeinen Formel III
III
worin Ac und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und
c) 3,16a-Dihydroxy-llß-alkoxy-17-oxoöstra-l,3,5(lO)-trienen der
allgemeinen Formel IV
worin X di e oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
sowie zu den Estern dieser Verbindungen mit organischen Carbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen.
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BAD ORjGiNAt
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen, llß-Methoxyöstron
oder llß-Äthoxyöstron, erhält man gemäß dem in der französischen
Patentschrift 1 514 122 beschriebenen Verfahren.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
3,16a,17ß.Trihydroxy-llß-methoxyöstra-l,3,5(10)-trien
Man bringt eine Mischung aus 2 g S-Hydroxy-llß-methoxy-lV-oxoöstra-1,3,5(10)-trien,
14 ecm Isopropenylacetat und 0,6 ecm einer Lösung von 1 ecm Schwefelsäure in 50 ecm Isopropenylacetat
zum Sieden. Man hält während 1 Stunde am Rückfluß und destilliert 10 ecm des Destillats ab. Dann gibt man 8 ecm Isopropenylacetat
und 0,4 ecm der Lösung von Schwefelsäure in Isopropenylacetat
zu. Man destilliert erneut 8 ecm ab, kühlt die Lösung ab, gibt Äther hinzu und wäscht bei 5°C mit einer wäßrigen
gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Man extrahiert die
Waschlösung mit Äther, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Durch
Chromatographieren des Rückstandes über Kieselgel, wobei man mit einer Benzol/Äthyläcetat-Mischung (90/l0) eluiert, erhält
man 1,2 g 3,17-Diacetoxy-llß-methoxyöstra-l,3,5(10),16-tetraen.
Zur Analyse kristallisiert man 800 mg des Produktes in Methanol um und erhält 643 mg des reinen Produktes.
Das Produkt liegt vor in Form von weißen Kristallen, die bei 114°C schmelzen.
Anwesenheit von Aromaten- und Carbonyl-Banden
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_ 9 —
1. Äthanol: Infl. um 262 nm ΕΛ - 14
Max« bei 268 nm e} % » 18
1 cm
Max. bei 275 nm E^ % = 18
χ cm
2. Äthanol/o,In-NaOHs
Max. bei 243 nm E^ *m = 244
Max« bei 299 nm E^ ^ = 75
1 cm
Stufe B: 3,17ß-Diacetoxy-llß-methoxy-16a,17a-epoxyöstral,3,5(iO)-trien
Man löst 7,2 g 3,17-Diacetoxy-llß~methoxyöstra-l,3,5(10),16-tetraen
in 100 ecm Methylenchlorid9 rührt unter Stickstoff bei
-15°C und gibt 4,37 g m-Chlorperbenzoesäure hinzuD Man rührt
während 1 Stunde bei -10 C, gießt dann in eine wäßrige gesättigte Natriumbxcarbonatlosung, dekantiert, extrahiert mit Methylenchlorid,
wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein» Man löst den
Rückstand in 20 ecm siedendem Methanol, filtriert in der Hitze, kühlt über Nacht im Eisschrank, saugt ab und erhält 6,4 g
3,17ß-Diacetoxy-llß-methoxy-16a,17a-epoxyöstra-l,3,5(10)-trien
in Form von weißen Kristallen, die in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind. F = 131 bis 132°C.
—1 Anwesenheit von C=0-Banden bei 1767 und 1749 cm <
1. Äthanol: Infl. um 216 nm E^ ^n = 245
Infl. um 262 nm E* " = 13
1 cm
Max. bei 268 nm E* % = 17,2
l cm '
Max. bei 275 nm E^ * = 17,4
1 cm '
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2. Äthanol/o, In-NaOH:
Max. bei 243 nm Max. bei 299 nm
,1 %
1 cm
» 239 = 72
Stufe C: 3,iea-Dihydroxy-llß-methoxy-17-oxoöstra^-l,3,5(10)-trien
Man bringt eine Lösung von 6 g 3,17ß-Diacetoxy-llß-methoxy-16a,17a-epoxyöstra-l,3,5(10)-trien
in 30 ecm Methanol und 6 ecm 6n-Schwefelsäure während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden am
Rückfluß, gibt dann in der Hitze 70 ecm Wasser hinzu, bringt die Kristallisation in Gang, rührt während 1 Stunde, wobei man
die Temperatur auf 200C erniedrigt, saugt ab und trocknet das
Produkt im Vakuum. Man erhält 4,3 g 3,16a-Dihydroxy-llß-methoxy-17-oxoöstra-l,3,5(10)-trien
in Form von weißen Kristallen, die in Äthanol löslich und in Wasser unlöslich sind. F = 250 C.
Anwesenheit von Carbonyl-Banden bei 1726 cm
— 1
C=C-Banden bei 1610 cm und von OH-Banden.
C=C-Banden bei 1610 cm und von OH-Banden.
-1
von aromatischen
1. Äthanol: Infl. um 220 nm
Infl. um 228 nm Max. bei 281 nm Max. bei 287 nm
2. Äthanol/O,In-NaOH :
Max. bei 243 nm
Max. bei 299 nm
NMR-Spektrum (Deuteropyridin);
18 CH3
11 OCH3
11 OCH3
H in 11-Stellung H (Benzol)
3Ü3G12/1203
238
180
Jl cm
A % 1 cm
Ί cm " 62» d-h-
:1 r-m S 57» d'n·
cm | = 285 | Hz | |
*\ | % cm |
= 86 | 5 Hz |
73 | Hz | ||
192, | Hz | ||
248 | |||
400 | |||
t = 1940 S= 1780
Man löst 4,3 σ 3,16a-Dihydroxy-llß-methoxy-17-oxoöstral,3,5(10)-trien
in 86 ecm «ethanol, gibt bei 15°C 1,07 g Natriumborhydrid
hinzu und rührt während 45 Minuten bei 15°C. Man gießt die Reaktionsmisdrmng in eisgekühltes Wasser, saugt
den Niederschlag ab, wäscht-mit Wasser und trocknet im Vakuum. Durch UmkristalIisation aus Äthylacetät erhält man 2,5 g
3,16a,17ß-Trihydroxy-llß-methoxyöstra-lj355(10)-trien. Eine
erneuteUmkristalIisation aus Äthanol verändert den Schmelzpunkt
nicht.
Die Verbindung liegt vor in Form von weißen Kristallen, die in
Äthanol wenig löslich und in Wasser unlöslich sind. F = 190 bis
228°C.
Analyse: 19264
Berechnet: C 71,67 H 8,23 %
Gefunden: 71,7 8,3 %
Gefunden: 71,7 8,3 %
Aromaten-Banden bei 1621, 1584 und 1494 cm"1
1. | Äthanol: Infl | . um | bei | 216 | nna | IMl | A | cm | 212 |
Infl | . um | bei | 221 | EMSB | ram | A | cm | 205 | |
Infl | . um | 229 | nm | A | cm | 149 | |||
Max. | bei | 280 | nun | A | cm ~ | 57 | |||
Infl | . um | 285-286 | ι nm E- |
cm ~ | 51 | ||||
2. | Äthanol/O,In-NaOH: | ||||||||
Max. | 243 | A | cm ~ | 277 | |||||
Max. | 298 | A | cm ~ | 82 | |||||
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18 | CH3 | 16- und 17-Stellung | > | bei | 83 | Hz |
11 | OCH3 | bei | 194 | Hz | ||
H | in 11-, | bei | 248 | Hz | ||
H | (Benzol] | um | 420 | Hz | ||
3.16a,17ß-Trihvdroxv-llß-methoxv-17a-äthinylöstra-1.3,5(10)-trien
1. Acetylierunq
Man löst 2,8 g 3, lea-Dihydroxy-llß-rnethoxy-^-oxoöstral,3,5(10)-trien
(erhalten in Stufe C des Beispiels 1) in 8 ecm Pyridin und 4 ecm Essigsäureanhydrid und erhitzt während
1 Stunde auf 700C. Man bringt die Reaktionsmischung auf
Raumtemperatur und gibt Eis und dann bis zu einem p„-Wert von
1 2n-Chlorwasserstoffsäure zu. Man extrahiert mit Methylenchlorid,
wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält
3,75 g 3,16a-Diacetoxy-llß-methoxy-17-oxoöstra-l,3,5(10)-trien.
2. Äthinylierunq
Man rührt eine Mischung aus 3,75 g der in der Stufe 1 erhaltenen
Verbindung, 40 ecm Tetrahydrofuran und 210 ecm einer
O,48m-Lösung von Äthinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran
4 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Dann kühlt man auf O0C ab, gibt eine wäßrige Ammoniumchloridlösung hinzu
und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und
dampft zur Trockne ein. Man erhält 4,6 g amorphe Äthinylderivate.
3. Verseifung
Man rührt eine Mischung aus 4,6 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes, 20 ecm Äthanol und 2 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung
25 Minuten bei Raumtemperatur, gibt
2 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung hinzu, rührt während 45 Mi-
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-μ- 22U522
nuten, gibt erneut 1 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung hinzu und
rührt erneut 15 Minuten. Dann gibt man Wasser hinzu, säuert durch Zugabe von 2n-Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert
mit Methylenchlorid und schließlich mit Äthylacetat. Man
wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat
und dampft zur Trockne ein. Man erhält 4 g einer Mischung aus 3,16a,17ß-Trihydroxy~llß-methoxy-17a-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien
und 3,16a,17a-Trihydroxy-llß-methoxy-17ß-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien.
Die Trennung bewerkstelligt man wie folgt:
Man löst die 4 g der obigen Mischung in 12 ecm Pyridin, gibt
6 ecm Essigsäureanhydrid hinzu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur
stehen. Man gibt Eis hinzu, säuert durch Zugabe von 2n-Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mit Äthylacetat. Man
wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 4,1 g einer Mischung
aus 3, lea-Diacetoxy-llß-methoxy-^a-äthinyl-^ß-hydroxy—
östra-l,3,5(10)-trien und 3,16a-Diacetaoxy-llß-methoxy-17a-hydroxy-17ß-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien.
Man chromatographiert die 4,1 g der erhaltenen Mischung über
Kieselgel, wobei man mit einer Chloroform/Äthylacetat-Mischung (9/l) eluiert. Man erhält 1,83 g 3,löa-Diacetoxy-llß-methoxy-17a-äthinyl-17ß-hydroxyöstra-l,3,5(10)-trien.(F
= 176°C) und 0,87 g 3,16a-Diacetoxy-llß-methoxy-17ß-äthinyl-17a-hydroxyöstra-l,3,5(10)-trien
(F = 2O5°C). Man rührt 1,7 g 3,16a-Diacetoxy-llß-methoxy-17a-äthinyl-17ß-hydroxyöstra
<-l,3,5(10)-trien mit 10 ecm Äthanol und 5 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung während 30 Minuten
unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Man gibt* erneut 5 ecm
2n-Natriumhydroxydlösung hinzu und rührt während 30 Minuten, fällt dann das Produkt durch Zugabe von 11 ecm 2n~Chlorwasserstoffsäure
und 30 ecm Wasser aus, saugt ab, wascht mit Wasser und trocknet. Man löst das rohe Produkt am Rückfluß in 60 ecm
einer Methylenchlorid/Äthanol-Mischung (50/50). Man verdampft dann das Methylenchlorid und bringt auf Raumtemperatur, Man läßt
während 1 Stunde auskristallisieren, saugt ab, wäscht die Kri-
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stalle mit Äthanol und trocknet sie. Nach einer zweiten Umkristallisation
unter den gleichen Bedingungen erhält man 0,607 g 3,16a,17fl-Trihydroxy-llfl-mett»oxy-17a-athinylostra-af3t5(10)-trien
in Form von weißen Kristallen, die in Pyridin löslich und
in Wasser unlöslich sind. P « 27O°C. Drehwert: [α]* = -26° (c =
0,5 %, Pyridin).
Analyse: c 2iH26°4 £ 342,44
Berechnet: C 73,66 H 7,66 %
Gefunden: 73,6 7,7 %
Gefunden: 73,6 7,7 %
Aromaten-Banden bei 1625, 1617 und 1578 cm" , Banden von assoziierten
OH-Gruppen, von freien OH-Gruppen und von CsCH-Banden.
Beispiel 3
3,16at17a-TrihvdroxY-llß-methoxY-17ß-äthinylöstra-lt315(10)-trien
Man vermischt unter Stickstoff 0,84 g 3,16a-Diacetoxy-llß-methoxy-17a-hydroxy-17ß-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien,
5 ecm Äthanol und 3 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung. Nachdem man die Mischung bei
Raumtemperatur 15 Minuten stehengelassen hat, gibt man erneut 2 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung hinzu. Man erhitzt dann während
30 Minuten auf 600C, kühlt ab und gibt 20 ecm Wasser und 6 ecm
2n-Chlorwasserstoffsäure zu. Man saugt den Niederschlag ab,
wäscht ihn mit Wasser und erhält 0,60 g 3,16a,17a-Trihydroxyllß-methoxy-17ß-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien,
das in Dimethylformamid und Pyridin löslich ist und oberhalb 26O°C schmilzt.
:, ^g-isopropylidendioxy-
östra-1.3.5(10)-trien
Unter inerter Atmosphäre gibt man 0,54 g 3,16a,17a-Trihydroxy-HP-ethoxy-17ß-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien
zu 10 ecm Aceton und 0,025 g p-Toluolsulfonsäure. Man läßt 6 Stunden bei Raumtemperatur
stehen, gibt 0,02 ecm Triäthylamin und dann Wasser zu. Das ausgefallene Isopropylidenderivat wird abfiltriert,
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abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält nach dem Trocknen
im Vakuum 0,52 g S-Hydroxy-llß-methoxy-lVß-äthinyl-iea, 17a-isopropylidendioxyöstra-l,3,5(10)-trien
(F = 270°C), das in Methylenchlorid löslich ist. Eine erneute Reinigung durch Chromatographie
über Kieselgel ändert den Schmelzpunkt nicht.
Anwesenheit von Hydroxygruppen, Äthinylgruppen und Isopropyl—
gruppen.
3,16a, lVa-Trihydroxv-llß-methoxv-lTB-äthinvlöstra-l, 3 , 5 (10)-trien
Unter Stickstoff gibt man 0,45 g des in Beispiel 4 erhaltenen Isopropylidenderivates zu 5 ecm Äthanol, 0,5 ecm Wasser und
0,5 ecm einer 12n-Chlorwasserstoffsäurelösung. Man rührt die
Suspension während 15 Minuten bei Raumtemperatur und dann 7 Stunden am Rückfluß, wobei man nach und nach 5 ecm 6n-Chlorwasserstoffsäure
zugibt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und gibt 30 ecm Wasser hinzu. Das ausgefällte Hydroxyderivat wird
abfiltriert, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhalt so 0,35 g SjieajlTa-Trihydroxy-llß-methoxy-lVß-äthinylöstra-1
3,5(10)-trien in Form von beigefarbenen Kristallen, die oberhalb 260 C schmelzen. Eine weitere Reinigung durch Anteigen in
Äthylacetat in der Wärme ergibt 0,225 g eines Produktes, das bei 293 C schmilzt. Eine erneute Umkristallisation bringt den
Schmelzpunkt auf 295 C. Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch
homogen.
Analyse;
Berechnet: C 73,66 H 7,66 %
Gefunden: 73,6 7,7 %
Gefunden: 73,6 7,7 %
Anwesenheit von -C=CH-Gruppen, -OH-Gruppen und mit einem Heteroatom
substituierten Aromaten.
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Peaks bei 194, 5 Hz (Äthinyl) 258 Hz (H11)
196 Hz (11-Methoxy-Protonen) 84,5 Hz (13-Methylgruppe)
Peaks bei 418 bis 456 Hz (aromatische Protonen)
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Claims (1)
- Patentansprüche.1.) 3,16α,17 I -Trihydroxy-llß-alkoxyÖstra-1,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel I(I)worinX eine Methyl- oder Jithyl«Gruppe,R ein Wasserstoffatom oder eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis ^'Kohlenstoffatomen,EL ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit i bis 18 Kohlenstoffatomen,Rp, wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, ein Wasserstoff atom, den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 b$.s 18 Kohlenstoffatomen oder, wenn die Gruppen ORp und OR^ die gleiche räumliche Anordnung aufweisen, zusammen ittitR~ den Rest einer Alkyliden- oder Aralkyliden-Gruppe der J Aallgemeinen Formel C worin A ein Wasserstoffatom odereine Kohlenwasserstoffgruppe und B eine Kohlenwasserstoffgruppe darstellen, und .R^ ein Wasserstoffatom, den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder, wenn die Gruppen ORp und OR- die gleiche räumliche Anordnung aufweisen, zusammen mit Rp den Rest einer Alkyliden- oder Aralkyliden-Gruppebedeuten, wobei die Schlangenlinie darauf hinweist, daß die Substituenten in der α- oder ß-Stellung stehen.2.) 3,16a,17ß-Trihydroxy-llß-methoxyöstra-l,3,5(10)-trien.3.) 3,16a,17ß-Trihydroxy-llß-methoxy-17a-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien.309812/120322U5224.) 3,16α,^oc-Trihydroxy-llß-methoxy-^ß-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien.5.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine therapeutisch wirksame Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 zusammen mit einem inerten pharmazeutischen Trägermaterial oder Bindemittel ent halten.6.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein llß-Alkoxyöstron, dessen Alkoxygruppe 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist, mit einem Acylierungsmittel in saurem Medium umsetzt, so daß man ein 3,17-Diacyloxy-llß-alkaxyÖstra--l,3,5ilO),16-tetraen der allgemeinen Formel IIOAoworin Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, erhält, man diese Verbindung mit einer organischen Persäure umsetzt, so daß man ein 3,17ß-Diacyloxy-llß-alkoxy-16a,17-epoxyöstra-l,3,5(10)-trien der allgemeinen Formel IIIX0N-(IH)worin Ac und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, man das Epoxyd in saurem Medium hydrolysiert, so daß man ein 3,16a-Dihydroxy-llß-alkoxy-17-oxoöstra-l,3,5(10)-trien der allgemeinen Formel IV309812/1203(IV)erhält, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, man die Verbindung der allgemeinen Formel IVentweder mit einem alkalischen Reduktionsmittel umsetzt, so daß man das gewünschte 3,16a,17ß-Trihydroxy-llß-alkoxyöstra-1,3,5(10)-trien erhält, man gewünschtenfalls das erhaltene Produkt in der 3-Stellung oder in den 3-, 16- und 17-Stellungen durch Einwirkung einer organischen Carbonsäure mit 1 bis »18 Kohlenstoffatomen oder eines funktionellen Derivats dieser Verbindung verestertoder gegebenenfalls nach der Veresterung mit einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einem funktionellen Derivat dieser Verbindung mit einem eine Kohlenwasser stoff gruppe einführenden Reagens umsetzt, worin die Kohlenwasserstoffgruppe R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, man im Fall eines 3,16a-Diacylderivats die so erhaltenen, in 17-Stellung eine Kohlenwasserstoffgruppe aufweisenden Derivate in alkalischem Medium verseift, so daß man die gewünschten 3,16a,17a-Trihydroxy-llß-alkoxy-17ß-R-östra-1,3,5(10)-triene und 3,16a,17ß-Trihydroxy-llß-alkoxy-17a-R-östra-l,3,5(10)-triene erhält und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte in der 3-Stellung oder in den 3- und 16-Stellungen durch Einwirkung einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eines funktionellen Derivats dieser Verbindung verestert oder gegebenenfalls, wenn die Hydroxygruppen in den 16- und 17-Stellungen <5ie gleiche räumliche Anordnung aufweisen, durch Kondensation mit einem Keton oder einem aliphatischen oder arylaliphatischen Aldehyd in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure in ein Ketonid überführt.7.) 3,17-Diacyloxy-llß-alkoxyöstra-l,3,5(10),16-tetraene der allgemeinen Formel II309812/1203OAo22U522(H)worin X eine Methyl- oder Äthyl-Gruppe und Ac den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten.triene der allgemeinen Formel IIIOAc(III)worin X eine Methyl- oder Äthyl-Gruppe und Ac den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten.9.) 3,16a-Dihydroxy-llß-alkoxy-17-oxoöstra-l,3,5(10)-triene der allgemeine Formel IV(IV)worin X eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie die Ester dieser Verbindungen mit einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen.309812/1203
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DE2244522C3 DE2244522C3 (de) | 1976-10-21 |
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SE385903B (sv) | 1976-07-26 |
CA974227A (en) | 1975-09-09 |
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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