DE2244522A1 - Aromatische steroide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Aromatische steroide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2244522A1 DE2244522A DE2244522A DE2244522A1 DE 2244522 A1 DE2244522 A1 DE 2244522A1 DE 2244522 A DE2244522 A DE 2244522A DE 2244522 A DE2244522 A DE 2244522A DE 2244522 A1 DE2244522 A1 DE 2244522A1
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Description

Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 225341
TELEX 529979
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BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8 MÜNCHEN 2.
BRÄUHAUSSTRASSE 4/III
xc/n Cas 1488 D
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Aromatische Steroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft aromatische Steroide, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese aromatischen Steroide als Wirkstoff enthalten.
Die Erfindung betrifft insbesondere 3,16a,17^ -Trihydroxy-llßalkoxyöstra-l,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel I
worin
X eine Methyl- oder Äthyl-Gruppe,
R ein Wasserstoffatom oder eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
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R1 ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure rait I bis 18 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
R?J wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet oder, wenn die Gruppen OR- und OR- die gleiche räumliche Anordnung aufweisen, zusammen mit R3 den Rest einer Alkyliden- oder Aralkyliden-Gruppe
der allgemeinen Formel ^C. worin A ein Wasserstoffatorn
oder eine Kohlenwasserstoffgruppe und B eine Kohlenwasserstoff gruppe bedeuten, bildet und
R, ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe, eine organische Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet oder, wenn die Gruppen OR» und OR3 die gleiche räumliche Anordnung aufweisen, zusammen mit der Gruppe Rp den Rest einer Alkyliden- oder Aralkyliden-Gruppe bildet,
und wobei die Schlangenlinie bedeutet, daß die Substituenten in α- oder D-Stellung stehen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind: 3,16a,170-Trihydroxy-llß-methoxyöstra-l,3,5(10)-trien,
3,16a,lTß-Trihydroxy-llß-methoxy-lVa-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien und
3,16a,IVa-Trihydroxy-llß-methoxy-lTß-äthinylöstra-l,3, 5(10)-trien.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus. Sie entfalten uterotrope und östrogene Wirkungen, die bei sehr, geringen Dosierungen äußerst stark sind. Sie besitzen zusätzlich eine äußerst intensive antigonadotrope Wirkung. Weiterhin sind die 17-Hydroxy-Verbindungen, auf buccalem Wege verabreicht, wirksam. Diese erhebliche Wirkung scheint überraschend zu sein, wenn man diese Verbindungen mit anderen bekannten 16-Hydroxy-Verbindungen vergleicht. So entfaltet Östriol nur IO % der
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Östrogen-Wirkung von Östradiol und Epiöstriol nur 15 % der Wirkung von Östradiol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen im Gegensatz dazu eine gegenüber Östradiol deutlich überlegene uterotrope Wirkung, und die Verbindungen, die in der 17-Stellung mit einer ungesättigten Kohlenwasserstoffkette substituiert sind, entwikkeln,auf buccalem oder subkutanem Wege verabreicht, eine Aktivität, die der von Äthinylöstradiol überlegen ist.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine therapeutisch wirksame Verbindung , der allgemeinen Formel I enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I finden insbesondere Verwendung zur Behandlung von Eierstockselcretionsinsuffizienzen und zur Behandlung oder Vorbeugung von Nebenwirkungen, die sich bei der Menopause oder der Kastration ergeben. Sie können auch zur unterstützenden Behandlung von Prostataadenomen eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als solehe oder zusammen mit einer progestativ wirkenden Verbindung als Antikonzeptionsmittel eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen in einer für die Verabreichung auf buccalem, subkutanem, perlingualem, rektalem oder topischem Wege geeigneten Form vor. Pharmazeutische Formen dieser Art sind injizierbare Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen oder Mehrfachdosenfläschchen vorliegen, Tabletten oder umhüllte Tabletten, Kapseln, Sublingualtabletten, Dragees, trinkbare Emulsionen, Suppositorien, Cremes, Salben oder Lotionen.
Die nützliche Dosierung variiert mit dem Verabreichungsweg und der therapeutischen Indikation. Sie erstreckt sich zwischen 10 und 20 jug pro Verabreichung und 10 bis 200 ^g täglich.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man ein llß-Alk-
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oxyöstron, dessen Alkoxygruppe 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist, in saurem Medium mit einem Acylierungsmittel umsetzt, so daß man ein 3,^-Diacyloxy-llß-alkoxyöstra-l^,5(1O)16-Tetraen der allgemeinen Formel II
OAo
II
AcO
erhält, worin Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung besitzt, man diese Verbindung mit einer organischen Persäure umsetzt, so daß man ein 3,17ß-Diacyloxy-llß-alkoxy-16a,17a-epoxyöstra-l,3,5(10)-trien der allgemeinen Formel III
XO
III
erhält, worin Ac und X die oben angebenen Bedeutungen besitzen, man das Epoxyd in saurem Medium hydrolysiert, so daß man ein 3,16a-Dihydroxy-llß-alkoxy-17-oxoöstra-l,3,5(10)-trien der allgemeinen Formel IV
XO. „
T ΓΤ...
IV
erhält, worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, man die Verbindung der allgemeinen Formel IV
entweder mit einem alkalischen Reduktionsmittel umsetzt, so daß man das gewünschte 3,16a,17ß-Trihydroxy-llß~alkoxyöstra-1,3,5(lO)-trien erhält, das man gewünschtenfalls durch Einwirkung einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoff-
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"™ W ^™
atomen oder einem funktioneilen Derivat dieser Verbindung in der 3-Stellung oder in den 3,16- und 17-Stellungen verestert,
oder nach der gegebenenfalls durchgeführten Veresterung mit einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einem funktioneilen Derivat dieser Verbindung^ mit einem eine Kohlenwasserstoffgruppe einführenden Mittel, dessen Kohlenwasser stoff gruppe R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, man im Fall eines 3,16a-Diacylderivates die so erhaltenen, in 17-Stellung eine Kohlenwasserstoffgruppe aufweisenden Derivate in alkalischem Medium verseift, so daß man die gewünschten 3,16a,17a-Trihydroxy-llß-alkoxy-17ß-R-östral,3,5(10)-triene und 3,16a,17ß-Trihydroxy-llß-alkoxy-17a-R-östra-l,3,5(10)-triene erhält, und man gewünschtenfalIs diese Produkte in der 3-Stellung oder in den 3- und 16-Stellungen durch Einwirkung einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einem funktioneilen Derivat dieser Verbindung verestert oder .gewünschtenfalls, wenn die Hydroxygruppen in den 16- und 17-Stellungen die gleiche räumliche Anordnung aufweisen, durch Kondensation mit einem Keton oder einem aliphatischen oder arylaliphatischen Aldehyd in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure ein Ketonid bildet.
In bevorzugter Weise führt man das Verfahren wie folgt durch:
1. Als Acylierungsmittel verwendet man einen Isopropenylester oder ein Anhydrid einer Carbonsäure.
2. Man bewirkt die Acylierung in Gegenwart einer starken anorganischen Säure, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure.
3. Als organische Persäure verwendet man eine aliphatische Persäure, wie Peressigsäure, Perpropionsäure oder Trifluorperessigsäure, eine aromatische Persäure, wie p-Nitroperbenzoesäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Monoperphthalsäure.
4. Die Hydrolyse der Epoxydverbindung erfolgt durch Einwirkung einer starken anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder einer Lewis-Säure,
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wie Bortrifluord, oder eines Bortrifluoridkomplexes mit z.B. Äther oder Essigsäure.
5. Als alkalisches Reduktionsmittel verwendet man ein Alkalimetal lborhydrid, ein Alkalimetall-tert.-butoxyborhydrid, ein Alkalimetallaluminiumhydrid oder ein Alkalimetall in Gegenwart eines Alkanols.
6. Die Veresterung der 3,16a,17ß-Trihydroxy-llß-alkoxyöstral,3,5(10)-triene in die 3-Acyloxy-16a,17ß-dihydroxy-llßalkoxyöstra-l,3,5(10)-triene erfolgt durch Einwirkung eines Halogenids einer organischen Carbonsäure, wobei man in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds arbeitet.
7. Die Veresterung der 3,16a,17ß-Trihydroxy-llß-alkoxyöstral,3,5(10)-triene in die 3,16a,^ß-Triacyloxy-llß-alkoxyöstra-l,3,5(10)-triene bewerkstelligt man durch Einwirkung eines Anhydrids oder eines Säurehalogenids einer organischen Carbonsäure, wobei man in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin oder Triethylamin, arbeitet.
8. Als Reagens zur Einführung einer Kohlenwasserstoffgruppe verwendet man ein Alkinylmagnesiumhalogenid, ein Alkalimetallacetylid, Acetylen in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Natriumamid oder Kalium-tert.-butylat, ein Alkenylmagnesiumhalogenid oder ein Alkinyllithium.
9. Die Veresterung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt durch Essigsäureanhydrid, das in Gegenwart von Pyridin verwendet wird.
10. Die Verseifung erfolgt durch Einwirkung eines Alkalimetallhydroxyds.
11. Die Veresterung der 3,16a,17a-Trihydroxy-llß-alkoxy-17ß-R-östra-l,3,5{10)-triene und der 3,16a,17ß-Tr!hydroxy-llßalkoxy-17a-R-östra-l,3,5(10)-triene bewirkt man durch Ein- ! eines Anhydrids einer organischen Carbonsäure, wo-
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bei man in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin oder Triethylamin, arbeitet.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu den im folgenden angegebenen neuen Zwischenprodukten, nämlich:
a) SjlT-Diacyloxy-llß-alkoxyöstra-ljajSClOjie-tetraenen der allgemeinen Formel II
.OAc
II
LXJ
AcO'
worin X eine Methyl— oder Äthyl-Gruppe und Ac den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten,
b) 3,17ß-DiacYloxy-llß-alkoxy~16a,17a-epoxyöstra-l,3,5(10)-trienen der allgemeinen Formel III
III
worin Ac und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und
c) 3,16a-Dihydroxy-llß-alkoxy-17-oxoöstra-l,3,5(lO)-trienen der allgemeinen Formel IV
worin X di e oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
sowie zu den Estern dieser Verbindungen mit organischen Carbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen.
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BAD ORjGiNAt
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen, llß-Methoxyöstron oder llß-Äthoxyöstron, erhält man gemäß dem in der französischen Patentschrift 1 514 122 beschriebenen Verfahren.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1
3,16a,17ß.Trihydroxy-llß-methoxyöstra-l,3,5(10)-trien
Stufe A; 3T17-Diacetoxy-llß-methoxyöstra-lt3,5(10)t16-tetraen
Man bringt eine Mischung aus 2 g S-Hydroxy-llß-methoxy-lV-oxoöstra-1,3,5(10)-trien, 14 ecm Isopropenylacetat und 0,6 ecm einer Lösung von 1 ecm Schwefelsäure in 50 ecm Isopropenylacetat zum Sieden. Man hält während 1 Stunde am Rückfluß und destilliert 10 ecm des Destillats ab. Dann gibt man 8 ecm Isopropenylacetat und 0,4 ecm der Lösung von Schwefelsäure in Isopropenylacetat zu. Man destilliert erneut 8 ecm ab, kühlt die Lösung ab, gibt Äther hinzu und wäscht bei 5°C mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Man extrahiert die Waschlösung mit Äther, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Durch Chromatographieren des Rückstandes über Kieselgel, wobei man mit einer Benzol/Äthyläcetat-Mischung (90/l0) eluiert, erhält man 1,2 g 3,17-Diacetoxy-llß-methoxyöstra-l,3,5(10),16-tetraen.
Zur Analyse kristallisiert man 800 mg des Produktes in Methanol um und erhält 643 mg des reinen Produktes.
Das Produkt liegt vor in Form von weißen Kristallen, die bei 114°C schmelzen.
IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von Aromaten- und Carbonyl-Banden
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_ 9 —
UV-Spektrum:
1. Äthanol: Infl. um 262 nm ΕΛ - 14
Max« bei 268 nm e} % » 18
1 cm
Max. bei 275 nm E^ % = 18
χ cm
2. Äthanol/o,In-NaOHs
Max. bei 243 nm E^ *m = 244 Max« bei 299 nm E^ ^ = 75
1 cm
Stufe B: 3,17ß-Diacetoxy-llß-methoxy-16a,17a-epoxyöstral,3,5(iO)-trien
Man löst 7,2 g 3,17-Diacetoxy-llß~methoxyöstra-l,3,5(10),16-tetraen in 100 ecm Methylenchlorid9 rührt unter Stickstoff bei -15°C und gibt 4,37 g m-Chlorperbenzoesäure hinzuD Man rührt während 1 Stunde bei -10 C, gießt dann in eine wäßrige gesättigte Natriumbxcarbonatlosung, dekantiert, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein» Man löst den Rückstand in 20 ecm siedendem Methanol, filtriert in der Hitze, kühlt über Nacht im Eisschrank, saugt ab und erhält 6,4 g 3,17ß-Diacetoxy-llß-methoxy-16a,17a-epoxyöstra-l,3,5(10)-trien in Form von weißen Kristallen, die in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind. F = 131 bis 132°C.
IR-Spektrum (Chloroform);
—1 Anwesenheit von C=0-Banden bei 1767 und 1749 cm <
UV-Spektrum;
1. Äthanol: Infl. um 216 nm E^ ^n = 245
Infl. um 262 nm E* " = 13
1 cm
Max. bei 268 nm E* % = 17,2
l cm '
Max. bei 275 nm E^ * = 17,4
1 cm '
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2. Äthanol/o, In-NaOH:
Max. bei 243 nm Max. bei 299 nm
,1 %
1 cm
» 239 = 72
Stufe C: 3,iea-Dihydroxy-llß-methoxy-17-oxoöstra^-l,3,5(10)-trien
Man bringt eine Lösung von 6 g 3,17ß-Diacetoxy-llß-methoxy-16a,17a-epoxyöstra-l,3,5(10)-trien in 30 ecm Methanol und 6 ecm 6n-Schwefelsäure während 1 Stunde und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, gibt dann in der Hitze 70 ecm Wasser hinzu, bringt die Kristallisation in Gang, rührt während 1 Stunde, wobei man die Temperatur auf 200C erniedrigt, saugt ab und trocknet das Produkt im Vakuum. Man erhält 4,3 g 3,16a-Dihydroxy-llß-methoxy-17-oxoöstra-l,3,5(10)-trien in Form von weißen Kristallen, die in Äthanol löslich und in Wasser unlöslich sind. F = 250 C.
IR-Spektrum (Nujol):
Anwesenheit von Carbonyl-Banden bei 1726 cm
— 1
C=C-Banden bei 1610 cm und von OH-Banden.
-1
von aromatischen
UV-Spektrum:
1. Äthanol: Infl. um 220 nm
Infl. um 228 nm Max. bei 281 nm Max. bei 287 nm
2. Äthanol/O,In-NaOH :
Max. bei 243 nm
Max. bei 299 nm
NMR-Spektrum (Deuteropyridin); 18 CH3
11 OCH3
H in 11-Stellung H (Benzol)
3Ü3G12/1203
238
180
Jl cm
A % 1 cm
Ί cm " 62» d-h-
:1 r-m S 57» d'n·
cm = 285 Hz
*\ %
cm		 = 86 5 Hz
73 Hz
192, Hz
248
400
t = 1940 S= 1780
Stufe D: 3,16α,17ß-Trihydroxv-llß-methoxyöstra-l,3,5(10)-trjen
Man löst 4,3 σ 3,16a-Dihydroxy-llß-methoxy-17-oxoöstral,3,5(10)-trien in 86 ecm «ethanol, gibt bei 15°C 1,07 g Natriumborhydrid hinzu und rührt während 45 Minuten bei 15°C. Man gießt die Reaktionsmisdrmng in eisgekühltes Wasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht-mit Wasser und trocknet im Vakuum. Durch UmkristalIisation aus Äthylacetät erhält man 2,5 g 3,16a,17ß-Trihydroxy-llß-methoxyöstra-lj355(10)-trien. Eine erneuteUmkristalIisation aus Äthanol verändert den Schmelzpunkt nicht.
Die Verbindung liegt vor in Form von weißen Kristallen, die in Äthanol wenig löslich und in Wasser unlöslich sind. F = 190 bis 228°C.
Analyse: 19264
Berechnet: C 71,67 H 8,23 %
Gefunden: 71,7 8,3 %
IR-Spektrum (Nujol):
Aromaten-Banden bei 1621, 1584 und 1494 cm"1
UV-Spektrum:
1. Äthanol: Infl . um bei 216 nna IMl A cm 212
Infl . um bei 221 EMSB ram A cm 205
Infl . um 229 nm A cm 149
Max. bei 280 nun A cm ~ 57
Infl . um 285-286 ι
nm E-		 cm ~ 51
2. Äthanol/O,In-NaOH:
Max. 243 A cm ~ 277
Max. 298 A cm ~ 82
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NMR-Spektrum (Deuteropyridin):
18 CH3 16- und 17-Stellung > bei 83 Hz
11 OCH3 bei 194 Hz
H in 11-, bei 248 Hz
H (Benzol] um 420 Hz
Beispiel 2
3.16a,17ß-Trihvdroxv-llß-methoxv-17a-äthinylöstra-1.3,5(10)-trien
1. Acetylierunq
Man löst 2,8 g 3, lea-Dihydroxy-llß-rnethoxy-^-oxoöstral,3,5(10)-trien (erhalten in Stufe C des Beispiels 1) in 8 ecm Pyridin und 4 ecm Essigsäureanhydrid und erhitzt während 1 Stunde auf 700C. Man bringt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und gibt Eis und dann bis zu einem p„-Wert von
1 2n-Chlorwasserstoffsäure zu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 3,75 g 3,16a-Diacetoxy-llß-methoxy-17-oxoöstra-l,3,5(10)-trien.
2. Äthinylierunq
Man rührt eine Mischung aus 3,75 g der in der Stufe 1 erhaltenen Verbindung, 40 ecm Tetrahydrofuran und 210 ecm einer O,48m-Lösung von Äthinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran 4 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Dann kühlt man auf O0C ab, gibt eine wäßrige Ammoniumchloridlösung hinzu und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 4,6 g amorphe Äthinylderivate.
3. Verseifung
Man rührt eine Mischung aus 4,6 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes, 20 ecm Äthanol und 2 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung 25 Minuten bei Raumtemperatur, gibt
2 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung hinzu, rührt während 45 Mi-
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nuten, gibt erneut 1 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung hinzu und rührt erneut 15 Minuten. Dann gibt man Wasser hinzu, säuert durch Zugabe von 2n-Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mit Methylenchlorid und schließlich mit Äthylacetat. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 4 g einer Mischung aus 3,16a,17ß-Trihydroxy~llß-methoxy-17a-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien und 3,16a,17a-Trihydroxy-llß-methoxy-17ß-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien.
Die Trennung bewerkstelligt man wie folgt:
Man löst die 4 g der obigen Mischung in 12 ecm Pyridin, gibt 6 ecm Essigsäureanhydrid hinzu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man gibt Eis hinzu, säuert durch Zugabe von 2n-Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 4,1 g einer Mischung aus 3, lea-Diacetoxy-llß-methoxy-^a-äthinyl-^ß-hydroxy— östra-l,3,5(10)-trien und 3,16a-Diacetaoxy-llß-methoxy-17a-hydroxy-17ß-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien.
Man chromatographiert die 4,1 g der erhaltenen Mischung über Kieselgel, wobei man mit einer Chloroform/Äthylacetat-Mischung (9/l) eluiert. Man erhält 1,83 g 3,löa-Diacetoxy-llß-methoxy-17a-äthinyl-17ß-hydroxyöstra-l,3,5(10)-trien.(F = 176°C) und 0,87 g 3,16a-Diacetoxy-llß-methoxy-17ß-äthinyl-17a-hydroxyöstra-l,3,5(10)-trien (F = 2O5°C). Man rührt 1,7 g 3,16a-Diacetoxy-llß-methoxy-17a-äthinyl-17ß-hydroxyöstra <-l,3,5(10)-trien mit 10 ecm Äthanol und 5 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung während 30 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Man gibt* erneut 5 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung hinzu und rührt während 30 Minuten, fällt dann das Produkt durch Zugabe von 11 ecm 2n~Chlorwasserstoffsäure und 30 ecm Wasser aus, saugt ab, wascht mit Wasser und trocknet. Man löst das rohe Produkt am Rückfluß in 60 ecm einer Methylenchlorid/Äthanol-Mischung (50/50). Man verdampft dann das Methylenchlorid und bringt auf Raumtemperatur, Man läßt während 1 Stunde auskristallisieren, saugt ab, wäscht die Kri-
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stalle mit Äthanol und trocknet sie. Nach einer zweiten Umkristallisation unter den gleichen Bedingungen erhält man 0,607 g 3,16a,17fl-Trihydroxy-llfl-mett»oxy-17a-athinylostra-af3t5(10)-trien in Form von weißen Kristallen, die in Pyridin löslich und in Wasser unlöslich sind. P « 27O°C. Drehwert: [α]* = -26° (c = 0,5 %, Pyridin).
Analyse: c 2iH26°4 £ 342,44
Berechnet: C 73,66 H 7,66 %
Gefunden: 73,6 7,7 %
IR-Spektrum (NuIoI):
Aromaten-Banden bei 1625, 1617 und 1578 cm" , Banden von assoziierten OH-Gruppen, von freien OH-Gruppen und von CsCH-Banden.
Beispiel 3 3,16at17a-TrihvdroxY-llß-methoxY-17ß-äthinylöstra-lt315(10)-trien
Man vermischt unter Stickstoff 0,84 g 3,16a-Diacetoxy-llß-methoxy-17a-hydroxy-17ß-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien, 5 ecm Äthanol und 3 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung. Nachdem man die Mischung bei Raumtemperatur 15 Minuten stehengelassen hat, gibt man erneut 2 ecm 2n-Natriumhydroxydlösung hinzu. Man erhitzt dann während 30 Minuten auf 600C, kühlt ab und gibt 20 ecm Wasser und 6 ecm 2n-Chlorwasserstoffsäure zu. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und erhält 0,60 g 3,16a,17a-Trihydroxyllß-methoxy-17ß-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien, das in Dimethylformamid und Pyridin löslich ist und oberhalb 26O°C schmilzt.
Beispiel 4
:, ^g-isopropylidendioxy-
östra-1.3.5(10)-trien
Unter inerter Atmosphäre gibt man 0,54 g 3,16a,17a-Trihydroxy-HP-ethoxy-17ß-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien zu 10 ecm Aceton und 0,025 g p-Toluolsulfonsäure. Man läßt 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gibt 0,02 ecm Triäthylamin und dann Wasser zu. Das ausgefallene Isopropylidenderivat wird abfiltriert,
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abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält nach dem Trocknen im Vakuum 0,52 g S-Hydroxy-llß-methoxy-lVß-äthinyl-iea, 17a-isopropylidendioxyöstra-l,3,5(10)-trien (F = 270°C), das in Methylenchlorid löslich ist. Eine erneute Reinigung durch Chromatographie über Kieselgel ändert den Schmelzpunkt nicht.
IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von Hydroxygruppen, Äthinylgruppen und Isopropyl— gruppen.
Beispiel 5
3,16a, lVa-Trihydroxv-llß-methoxv-lTB-äthinvlöstra-l, 3 , 5 (10)-trien
Unter Stickstoff gibt man 0,45 g des in Beispiel 4 erhaltenen Isopropylidenderivates zu 5 ecm Äthanol, 0,5 ecm Wasser und 0,5 ecm einer 12n-Chlorwasserstoffsäurelösung. Man rührt die Suspension während 15 Minuten bei Raumtemperatur und dann 7 Stunden am Rückfluß, wobei man nach und nach 5 ecm 6n-Chlorwasserstoffsäure zugibt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und gibt 30 ecm Wasser hinzu. Das ausgefällte Hydroxyderivat wird abfiltriert, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhalt so 0,35 g SjieajlTa-Trihydroxy-llß-methoxy-lVß-äthinylöstra-1 3,5(10)-trien in Form von beigefarbenen Kristallen, die oberhalb 260 C schmelzen. Eine weitere Reinigung durch Anteigen in Äthylacetat in der Wärme ergibt 0,225 g eines Produktes, das bei 293 C schmilzt. Eine erneute Umkristallisation bringt den Schmelzpunkt auf 295 C. Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch homogen.
Analyse;
Berechnet: C 73,66 H 7,66 %
Gefunden: 73,6 7,7 %
IR-Spektrum (Nujol):
Anwesenheit von -C=CH-Gruppen, -OH-Gruppen und mit einem Heteroatom substituierten Aromaten.
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NMR-Spektrum:
Peaks bei 194, 5 Hz (Äthinyl) 258 Hz (H11)
196 Hz (11-Methoxy-Protonen) 84,5 Hz (13-Methylgruppe)
Peaks bei 418 bis 456 Hz (aromatische Protonen)
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    .1.) 3,16α,17 I -Trihydroxy-llß-alkoxyÖstra-1,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel I
    (I)
    worin
    X eine Methyl- oder Jithyl«Gruppe,
    R ein Wasserstoffatom oder eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis ^'Kohlenstoffatomen,
    EL ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit i bis 18 Kohlenstoffatomen,
    Rp, wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, ein Wasserstoff atom, den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 b$.s 18 Kohlenstoffatomen oder, wenn die Gruppen ORp und OR^ die gleiche räumliche Anordnung aufweisen, zusammen ittit
    R~ den Rest einer Alkyliden- oder Aralkyliden-Gruppe der J A
    allgemeinen Formel C worin A ein Wasserstoffatom oder
    eine Kohlenwasserstoffgruppe und B eine Kohlenwasserstoffgruppe darstellen, und .
    R^ ein Wasserstoffatom, den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder, wenn die Gruppen ORp und OR- die gleiche räumliche Anordnung aufweisen, zusammen mit Rp den Rest einer Alkyliden- oder Aralkyliden-Gruppe
    bedeuten, wobei die Schlangenlinie darauf hinweist, daß die Substituenten in der α- oder ß-Stellung stehen.
    2.) 3,16a,17ß-Trihydroxy-llß-methoxyöstra-l,3,5(10)-trien.
    3.) 3,16a,17ß-Trihydroxy-llß-methoxy-17a-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien.
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    4.) 3,16α,^oc-Trihydroxy-llß-methoxy-^ß-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien.
    5.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine therapeutisch wirksame Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 zusammen mit einem inerten pharmazeutischen Trägermaterial oder Bindemittel ent halten.
    6.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein llß-Alkoxyöstron, dessen Alkoxygruppe 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist, mit einem Acylierungsmittel in saurem Medium umsetzt, so daß man ein 3,17-Diacyloxy-llß-alkaxyÖstra--l,3,5ilO),16-tetraen der allgemeinen Formel II
    OAo
    worin Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, erhält, man diese Verbindung mit einer organischen Persäure umsetzt, so daß man ein 3,17ß-Diacyloxy-llß-alkoxy-16a,17-epoxyöstra-l,3,5(10)-trien der allgemeinen Formel III
    X0N-
    (IH)
    worin Ac und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, man das Epoxyd in saurem Medium hydrolysiert, so daß man ein 3,16a-Dihydroxy-llß-alkoxy-17-oxoöstra-l,3,5(10)-trien der allgemeinen Formel IV
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    (IV)
    erhält, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, man die Verbindung der allgemeinen Formel IV
    entweder mit einem alkalischen Reduktionsmittel umsetzt, so daß man das gewünschte 3,16a,17ß-Trihydroxy-llß-alkoxyöstra-1,3,5(10)-trien erhält, man gewünschtenfalls das erhaltene Produkt in der 3-Stellung oder in den 3-, 16- und 17-Stellungen durch Einwirkung einer organischen Carbonsäure mit 1 bis »18 Kohlenstoffatomen oder eines funktionellen Derivats dieser Verbindung verestert
    oder gegebenenfalls nach der Veresterung mit einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einem funktionellen Derivat dieser Verbindung mit einem eine Kohlenwasser stoff gruppe einführenden Reagens umsetzt, worin die Kohlenwasserstoffgruppe R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, man im Fall eines 3,16a-Diacylderivats die so erhaltenen, in 17-Stellung eine Kohlenwasserstoffgruppe aufweisenden Derivate in alkalischem Medium verseift, so daß man die gewünschten 3,16a,17a-Trihydroxy-llß-alkoxy-17ß-R-östra-1,3,5(10)-triene und 3,16a,17ß-Trihydroxy-llß-alkoxy-17a-R-östra-l,3,5(10)-triene erhält und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte in der 3-Stellung oder in den 3- und 16-Stellungen durch Einwirkung einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eines funktionellen Derivats dieser Verbindung verestert oder gegebenenfalls, wenn die Hydroxygruppen in den 16- und 17-Stellungen <5ie gleiche räumliche Anordnung aufweisen, durch Kondensation mit einem Keton oder einem aliphatischen oder arylaliphatischen Aldehyd in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure in ein Ketonid überführt.
    7.) 3,17-Diacyloxy-llß-alkoxyöstra-l,3,5(10),16-tetraene der allgemeinen Formel II
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    OAo
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    (H)
    worin X eine Methyl- oder Äthyl-Gruppe und Ac den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    triene der allgemeinen Formel III
    OAc
    (III)
    worin X eine Methyl- oder Äthyl-Gruppe und Ac den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    9.) 3,16a-Dihydroxy-llß-alkoxy-17-oxoöstra-l,3,5(10)-triene der allgemeine Formel IV
    (IV)
    worin X eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie die Ester dieser Verbindungen mit einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen.
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DE19722244522 1971-09-10 1972-09-11 3,16 alpha, 17 zeta-Trihydroxy-11 beta-alkoxyöstra-1,3,5(10)-triene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE2244522C3 (de)

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