<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von Gonatrienderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Gonatrienderivaten der allgemeinen Formel :
EMI1.1
EMI1.2
<Desc/Clms Page number 2>
durch Ketalisierung gesichert werden kann. Weiters wurde gefunden, dass die Ketalisierung der Ketogruppe in Stellung 3 eines 3, 17-Dioxosteroids, also die Ausgangsreaktion der neuen, erfindungsgemässen Synthese von Gonatrienen der allgemeinen Formel J, die Ziel der Erfindung ist, selektiv bewirkt werden kann, so dass die Ketogruppe in Stellung 17 intakt gelassen wird.
Ausserdem wurde festgestellt, dass die Freisetzung der Ketogruppe in Stellung 3 in der letzten Stufe der neuen Synthese sehr leicht durchführbar ist.
Demnach ist das neue, erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Gonatrienen der allgemeinenFDrmel dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3, 17-Dioxo-13B-R-gona-4, 9, 11-trien, 11, der Ein- wirkung eines Alkylenglykols der Formel HO- (CH) n- OH in wasserfreiem Medium und in Gegenwart eines sauren Katalysators unterwirft, das dabei erhaïtene 3-Alkylendioxy-17-oxo-130-R-gona-4, 9, 11- -trien, III, mit einem Organometallderivat, worin der organische Rest die Bedeutung von R'hat, umsetzt und das dabei erhaltene 3-Alkylendioxy-178-hydroxy-17a-R'-130-R"gona-4, 9, 11-trien, IV, einer sauren Hydrolyse unterwirft.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemässe Verfahren noch durch folgende Merkmale gekennzeichnet : a) Als Alkylenglykol wird das Äthylenglykol und als saurer Katalysator Oxalsäure verwendet und es wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Dichloräthan oder Chloroform, gearbeitet.
b) Als Organometallderivat wird ein Alkylmagnesiumhalogenid, wie das Methyl- oder Äthylma- gnesiumjodid oder-bromid, ein Lithiumalkyl, wie das Lithiummethyl, ein Alkenylmagnesiumhalogenid, wie das Vinylmagnesiumbromid oder das Allylmagnesiumbromid, ein Alkinylmagnesiumhalogenid, wie das Äthinylmagnesiumchlorid oder-bromid, das Propinylmagnesiumchlorid oder-bromid, ein Alkalimetallacetylid, wie Lithiumacetylid, ein Alkalimetal1halogenâlkinyl, wie das Lithiumchloräthinyl oder ein Alkalimetallbutadiinyl, wie das Lithiumbutadiinyl, ausgewählt. c) Die saure Hydrolyse wird mit einer wässerigen Mineralsäure oder einer wässerigen organischen Säure, beispielsweise mit wässeriger Salzsäure oder wässeriger Essigsäure, durchgeführt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.
Beispiel 1 : Herstellung des 3-Oxo-13ss-äthyl-17α-äthinyl-17ss-hydroxy-gona-4,9,11-triens Stufe A : Herstellung des 3-Äthylendioxy-17-oxo-13i3-äthylgona-4, 9, 11-triens, III (mitR=-CH 2 - CH und R"=-CH-CH -) Man führt 1745 mg 3,17-Dioxo-13ss-äthylgona-49,11-trien und 262 mg wasserfreie Oxalsäure in 8, 7 ml Glykol und 87 ml wasserfreies 1, 2-Dichloräthan ein und erwärmt 6 h lang zum Rückfluss. Das kondensierte Dichloräthan wird vor Recyclisierung auf Silikagel getrocknet.
Man kühlt hierauf, giesst in eine gesättigte, wässerige Lösung von Natriumbikarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet, verdampft zur Trockene und erhält einen Rückstand, den man an 70 g Aluminiumoxyd chromatographiert und mit einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan (1 : 1) eluiert. Das Eluat wird zur Trockene eingedampft und der mit Äther angeteigte Rückstand ergibt 1051 mg (Ausbeute 52 %) 3-Äthylendioxy-17-oxo-13ss-äthylgona-4,9,11-trien, F = 150-1510 C.
Diese Verbindung bildet farblose Nadeln, die in Alkohol und Äther wenig löslich und in Benzol und Chloroform löslich sind.
IR-Spektrum (Chloroform) : Vorliegen von konjugierten Doppelbindungen mit Bande bei 6, 18 li.
UV-Spektrum (Âthylaikohol) : Amas 302mu =930 e= 30. 300 lcm
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Der Ausgangsstoff, das 3,17-Dioxo-13ss-äthylgona-4,9,11-trien, wurde nach dem in der belgischen Patentschrift Nr. 674178 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Stufe B : Herstellung des 3-Äthylendioxy-13ss-äthyl-17α-äthinyl-17ss-hydroxygona-4,9,11-trien, IV (mitR= CHj-CHg, R"=-CH -CH-, R'=-CsCH)
Man mischt unter Rühren 150 ml Tetrahydrofuran und 50 ml einer 1, 95 n ätherischen Lösung von
EMI2.1
furan hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 10 min lang bei 450 C. Man kühlt auf Raumtemperatur, lässt 48 h lang bei etwa + 10 C stehen, giesst dann das Gemisch in eine gekühlte gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
<Desc/Clms Page number 3>
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Man erhält 1,50 g 3- -Äthylendioxy-13ss-äthyl-17α-äthinyl-17ss-hydroxygona-4, 9, 11-trien, das man, so wie es ist, für die nächste Stufe der Synthese verwendet.
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C : Herstellung des 3-Oxo-13ss-äthyl-17α-äthinyl-17ss-hydroxygona-4,9-11-triens, I (mit R =
EMI3.1
in Stufe B erhalten wurde, in 150 ml Methylalkohol, fügt 15 ml Essigsäure und 7,5 ml Wasser zu und lässt 1 h lang bei Raumtemperatur stehen. Man giesst das Reaktionsgemisch in 1500 ml Wasser, setzt Natriumbikarbonat bis zur Neutralität zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Man erhält 1, 296 g Rohprodukt, welches man an Silicagel chromatographiert und mit Methylenchlorid, das 2 % Aceton enthält, eluiert. Nach Eindampfen des Eluates wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, an Magnesiumsilikat fixiert und mit Methylenchlorid, das 1 % Aceton enthält, eluiert.
Man erhält 782 mg Produkt, das man durch Umkristallisieren in Äthylacetat und hierauf in einem Ge-
EMI3.2
:Analyse : C HO = 308,4
EMI3.3
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 81, <SEP> 78 <SEP> H% <SEP> 7,84
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 81,8 <SEP> 7,8
<tb>
UV-Spektrum (Âthylaikohol) :
EMI3.4
<tb>
<tb> À <SEP> max <SEP> bei <SEP> 239-240 <SEP> mu <SEP> L <SEP> = <SEP> 5920
<tb> Inflexionspunkt <SEP> bei <SEP> 272 <SEP> mg <SEP> e <SEP> = <SEP> 3450
<tb> À <SEP> max <SEP> bei <SEP> 344 <SEP> mp <SEP> E <SEP> = <SEP> 29850
<tb>
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
EMI3.5
8,7 ml Glykol und 87 ml wasserfreies 1, 2-Dielloräthan ein und erwärmt 6 h lang zum Rückfluss. Das kondensierte Dichloräthan wird vor Recyclisierung auf Silicagel getrocknet.
Man kühlt hierauf, giesst dann in eine gesättigte, wässerige Natriumbikarbonat-Lösung und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet, verdampft zur Trockene und erhält einen Rückstand, den man an 70 g Aluminiumoxyd chromatographiert und mit einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan (1 : 1) eluiert. Dieses Eluat wird zur Trockene verdampft und der Rückstand ergibt nach Anteigen mit Äther 1051 mg (Ausbeute 52 0/0) 3-Äthylendioxy-17-oxo-13ss-äthylgona-4,9,11-trien, F = 150-1510 C.
Diese Verbindung bildet farblose Nadeln, die in Alkohol und Äther wenig löslich und in Benzol und Chloroform löslich sind.
IR-Spektrum (Chloroform) : Vorliegen von konjugierten Doppelbindungen mit Bande bei 6,18 .
UV-Spektrum (Äthylalkohol):
EMI3.6
302mu E. = 930 e= 30300Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B : Herstellung des 3-Äthylendioxy-17ss-hydroxy-13ss-äthyl-17α-methylgona-4, 9, ll-triens, IV (mit R =-CH2-CH3, R'=-CH3 und R"=-CH2-CH2-) Man löst 897,5 mg 3-Äthylendioxy-17-oxo-13ss-äthylgona-4, 9, 11-trien in 27,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, kühlt die Lösung auf eine Temperatur von 50 C und fügt innerhalb von 5 min unter Rühren 11 ml einer 1,95 n ätherischen Lösung von Methylmagnesiumbromid zu. Man setzt das Rühren 1 h lang fort und lässt dann 24 h lang bei 00 ruhig stehen. Man giesst in eine gekühlte, gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid und rührt.
<Desc/Clms Page number 4>
Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet, verdampft zur Trockene und erhält 951 mg 3-Äthylendioxy-17ss-hydroxy-13ss-äthyl-17α-methylgona-4,9,11-trien, das man ohne weitere Reinigung für die Fortsetzung der Synthese verwendet.
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C: Herstellung des 3-Oxo-17ss-hydroxy-13ss-äthyl-17α-methylgona-4,9,11-triens, I (mit R = - CH -CHj, R'=-CHg)
Man löst 951 mg 3-Äthylendioxy-17ss-hydroxy-13ss-äthyl-17α-methylgona-4, 9, 11-trien, welches in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 95 ml Methylalkohol, setzt 9, 5 ml Essigsäure und 5 ml Wasser zu und lässt das Gemisch Ih lang bei Raumtemperatur stehen.
Man giesst in Wasser, neutralisiert durch Zugabe von Natriumbikarbonat, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und verdampft unter Vakuum zur Trockene.
Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand an Magnesiumsilikat und eluiert mit Methylenchlorid, das 6 % Aceton enthält. Das Eluat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand ergibt
EMI4.1
Die Verbindung ist in Äther wenig löslich und in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich.
UV-Spektrum (Äthylalkohol) :
EMI4.2
Analyse : C H= 298, 41
EMI4.3
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 80, <SEP> 49 <SEP> H% <SEP> 8, <SEP> 78 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> ; <SEP> 80, <SEP> 6 <SEP> 8, <SEP> 7 <SEP>
<tb>
B e i s p i e l 3: Herstellung des 3-Oxo-17α-hydroxy-17α-äthinylöstra-4,9,11-triens, I(mit R=-CH3 und R'=-CH#CH)
Stufe A: Herstellung des 3-Äthylendioxy-17-oxoöstra-4,9,11, triens, III (mit R =-CH und R"=-CH - CH )
Man erwärmt folgendes Reaktionsgemisch 21 h lang unter Recyclisierung zum Rückfluss.
EMI4.4
<tb>
<tb>
3, <SEP> 17-Dioxoosaa-4, <SEP> 9, <SEP> 11-trien <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Chloroform <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> Äthylenglykol <SEP> 10 <SEP> ml
<tb> wasserfreie <SEP> Oxalsäure <SEP> 0, <SEP> 285 <SEP> g
<tb>
Das Chloroform wird vor der Recyclisierung über Calciumsulfat getrocknet. Man kühlt hernach auf Raumtemperatur, setzt 0, 9 ml Triäthylamin zu, giesst alles in eine gesättigte wässerige Natriumbikarbonatlösung, dekantiert, extrahiert die wässerige Phase wiederholt mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet und verdampft unter Vakuum zur Trockene. Man nimmt das Rohprodukt mit 6 ml Methylalkohol, der 1 0/00 Pyridin enthält, auf, kühlt,. saugt ab, wäscht den Rückstand mit gekühltem Methylalkohol, trocknet unter Vakkum und erhält 1,327 g 3-Äthylendioxy-17-oxo-
EMI4.5
Chloroform und in Wasser unlöslich.
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Der Ausgangsstoff wird nach dem in der belgischen Patentschrift Nr. 664 389 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Stufe B : Herstellung des 3-Äthylendioxy-17α-äthinyl-17ss-hydroxyöstra-4,9,11-triens, IV (mit R = -CH3, R'=-C#CH, R"=-CH2-CH2-)
Man mischt unter Rühren 150 ml Tetrahydrofuran und 50 ml einer 1,95 n ätherischen Lösung von Methylmagnesiumbromid, erwärmt auf 40-450 C, leitet 3 h lang einen Acetylenstrom hindurch, fügt eine Lösung von 1, 177 g 3-Äthylendioxy-17-oxoöstra-4,9,11-trien in 25 ml Tetrahydrofuran hinzu, rührt das Reaktionsgemisch 10 min lang bei 45 C, kühlt auf Raumtemperatur und lässt 48 h lang bei etwa + 100 C stehen ; man giesst dann alles in eine gekühlte, gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid, extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockene.
Man erhält 1, 43 g 3-Äthylendioxy-17α-äthinyl-17ss-
<Desc/Clms Page number 5>
hydroxyöstra-4, 9, ll-trien, das man, so wie es ist, für die nächste Stufe der Synthese verwendet.
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C : Herstellung des 3-Oxo-17a-äthinyl-176-hydroxyöstra-4, 9,11-triens, 1 (mit R =-CH und R'=-CH5CH)
Man löst 1, 43 g 3-Âthylendioxy-17a-âthinyl-178-hydroxyostra-4, 9, 11-irien, welches in der Stufe B erhalten wurde, in 150 ml Methylalkohol, setzt 15 ml Essigsäure und 7,5 ml Wasser zu, lässt das Reaktionsgemisch 1 h lang bei Raumtemperatur stehen, giesst dann in Wasser, setzt Natriumbikarbonat bis zur Neutralität zu, extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockene. Man erhält 1, 234 g Rohprodukt, das man an Silicagel chromatographiert und mit Methylenchlorid, das 2 % Aceton enthalt, eluiert.
Man dampft das Eluat ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, chromatographiert an Mangesiumsilikat und eluiert mit Methylenchlorid, das 1 o Aceton enthält.
Man erhält 745 mg Produkt, das man durch Umkristallisieren in Isopropyläther reinigt. Das 3-Oxo- 17α-äthinyl-17ss-hydroxyöstra-4,9,11-trien ist in Wasser unlöslich und in den Alkoholen, Äther, Aceton-
EMI5.1
%, Äthylalkohol).UV-Spektrum :
EMI5.2
<tb>
<tb> X <SEP> max <SEP> bei <SEP> 342 <SEP> mu <SEP> e <SEP> = <SEP> 29100
<tb> À <SEP> max <SEP> bei <SEP> 238 <SEP> mu <SEP> E <SEP> = <SEP> 5 <SEP> 920 <SEP>
<tb>
Analyse : C OH 0 = 294, 38
EMI5.3
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 81,59 <SEP> H% <SEP> 7,53
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 81,6 <SEP> 7,6
<tb>
Beispiel 4 : Herstellung des 3-Oxo-17α-butadiinyl-17ss-hydroxyöstra-4,9,11-triens, I (mit R = - CH , R'=-C C-C=CH)
Stufe A :
Herstellung des 3-Äthylendioxy-17-oxoöstra-4, 9, ll-triens, III (mit R=-CH und R"= -CH2-CH2-)
Man erwärmt folgendes Reaktionsgemisch 21 h lang unter Recyclisierung zum Ruckfluss.
EMI5.4
<tb>
<tb>
3,17-Dioxoöstra-4,9,11-trien <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Chloroform <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> Äthylenglykol <SEP> 10 <SEP> ml
<tb> wasserfreie <SEP> Oxalsäure <SEP> 0, <SEP> 285 <SEP> g <SEP>
<tb>
Das Chloroform wird vor der Recyclisierung über Calziumsulfat getrocknet.
Man kühlt dann auf Raumtemperatur, setzt 0,9 ml Triäthylamin zu, giesst alles in eine wasserige, gesättigte Natriumbikarbonatlösung, dekantiert, extrahiert die wasserige Phase mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet und verdampft unter Vakuum zur Trockene. Man nimmt das Rohprodukt mit 6 ml Methylalkohol, der zoo Pyridin enthält, auf, kuhlt, saugt ab,
EMI5.5
bei man die Temperatur des Gemisches ständig bei etwa 00 hält.
Man setzt hierauf unter Rühren 5 ml einer In Lösung von Lithiumbutyl in Petroläther zu. Man hält das Gemisch unter wirksamer Kühlung von aussen.
Mansetzt derso hergestellten Lösung eine Lösung von 0, 490 g 3-Äthylendioxy-17-oxoösna-4, 9, 11- - trien in 5 ml Tetrahydrofuran zu. Man hält 21/2 h lang unter Rühren in einem Eiswasser-Bad. Schliesslich giesst man in 200 ml Wasser, extrahiert den Niederschlag 4mal mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridphasen, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und verdampft zur Trockene. Man erhält dabei das 3-Äthylendioxy-17α-butadiinyl-17ss-hydroxyöstra-4,9,11-trien, das man, so wie es ist, für die Fortsetzung der Synthese verwendet.
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C : Herstellung des 3-Oxo-17α-butadiinyl-17ss-hydroxyöstra-4, 9, ll-triens, I (mit R =-CH3
<Desc/Clms Page number 6>
und R'=-C=C-C=CH)
Man löst das ganze in Stufe B erhaltene Produkt in 50 ml Methylalkohol. Man setzt 5 ml Essigsäure und 2, 5 ml Wasser zu. Nach einer Verweilzeit von 1 h bei Raumtemperatur neutralisiert man mit einer gesättigten Natriumbikarbonatlösung, extrahiert die wässerige Lösung mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase und verdampft zur Trockene.
. Man erhält dabei 0, 591 g 3-Oxo-17a-butadiinyl-17ss-hydroxyöstra-4, 9, ll-trien in Form eines amorphen gelben Produktes. Das Rohprodukt wird gereinigt durch Chromatographieren an Silicagel und Eluieren mit Methylenchlorid, das ansteigende Mengen von Aceton enthält. Die 2 % Aceton enthaltenden Fraktionen ergeben 0, 383 g der reinen, bei Dünnschichtchromatographie homogenen Verbindung.
IR-Spektrum :
Vorliegen der Hydroxylgruppe, einer Gruppe-C=C-und der 4, 9, 11-Trienstruktur ; Abwesenheit einer Carbonylgruppe in Stellung 17 ; das Spektrum unterscheidet sich von dem der 17 - Äthinylverbindung.
UV-Spektrum (Äthylalkohol) : X max 238 mp À max 341 my
Die Verbindung bildet ein mikrokristallines, schwach gelb gefärbtes Pulver, das in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.