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Verfahren zur Herstellung neuer 3-Enoläther von 6-Methyl-17a-acetoxy-3. 5-pregnadien-20-on
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Enoläther von 6-Methyl-171X-acetoxy- - 3, 5-pregnadien-20-on. Diese neuen 3-Enoläther besitzen progestative Wirksamkeit und sind als orale Progestogene wertvoll.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 3-Enoläther von 6-Methyl-17ot-acetoxy-3, 5-pregnadien- - 20-on können durch die Formel
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wiedergegeben werden, worin R den n-Amyl-, n-Heptyl-oder Cyclopentylrest bedeutet.
Der neue 3-Enol-n-amyläther des 6cx-Methyl-17cx-acetoxyprogesterons wird durch Erhitzen eines Gemisches von 6cx-Methyl-17cx-acetoxyprogesteron mit Isooctan, n-Amylalkohol und einer organischen Sulfonsäure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, in einer Apparatur hergestellt, die mit Vorrichtungen zur Entfernung des Wassers aus dem Destillat und Rückführung des trockenen Destillats in das Reaktionsgemisch ausgestattet ist. Der saure Katalysator wird dann mit einer Base, wie beispielsweise Pyridin, neutralisiert und die Flüssigkeit im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Kristallisation oder durch Chromatographie gereinigt.
Man erhält so 6-Methyl-17a-acetoxy-3-n-pentoxy-3,5-pre- gnadien-20-on.
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pentanol an Stelle des n-Amylalkohols, hergestellt.
Es wurde gefunden, dass die 3-Enoläther der 17 < x-Acetoxyprogesterone merklich verbesserte physiologische Wirksamkeit, insbesondere als orale Progestogene im Vergleich zu der Stammsteroidverbindung, besitzen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1: Ein Gemisch von 5 g 6α-Methyl-17α-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion, 550 ml Isooctan (2, 2, 4-Trimethylpentan), 2, 5 ml n-Amylalkohol und 0, 25 g p-Toluolsulfonsäure wird 32 hunter Rückfluss erhitzt, wobei man eine Apparatur (beispielsweise die in Organic Synthesis, Collective Vol. III [1955], S. 382 beschriebene) verwendet, die so eingerichtet ist, dass das aus dem Kühler zurücklaufende Isooctan, bevor es in den Kolben zurückfliesst, von dem Wasser, das es mitschleppt, mittels einer
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geeigneten Falle abgetrennt wird, die innen mit einem Trichter ausgestattet ist, der Phosphorpentoxyd, vermischt mit einer Filterhilfe, wie beispielsweise Celite (eine Diatomeenerde) enthält.
Nach Kühlen wird 1 ml Pyridin zur Neutralisation der p-Toluolsulfonsäure zugegeben und die Flüssigkeit im Vakuum vollständig zur Trockne eingedampft. Man erhält so einen Rückstand von 6-Methyl-17 < x-acetoxy-3-n- - pentoxy-3, 5-pregnadien-20-on. Die Reinigung wird durch Umkristallisation aus Methanol, das Spuren Pyridin enthält, oder aber durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (alkalisch) und Elution mit ÄtherPetroläther-Gemischen durchgeführt.
Beispiel 2 : Ein Gemisch von 5 g 6cx-Methyl-17ot-acetoxy-4-pregnen-3, 20-dion, 550 ml Iso-
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2, 4-Trimethylpentan), 2, 5Rückfluss erhitzt, wobei man eine Apparatur (wie beispielsweise die in Organic Synthesis, Collective Vol. III [1955], S. 382 beschriebene) verwendet, die so eingerichtet ist, dass das aus dem Kühler zu- rückkommende Isooctan, bevor es in den Kolben zurückfliesst, von dem Wasser, das es mitschleppt, mittels einer geeigneten Falle abgetrennt wird, die innen mit einem Trichter ausgestattet ist, der Phosphorpentoxyd gemischt mit einer Filterhilfe, wie beispielsweise Celite (eine Diatomeenerde) enthalt.
Nach Kühlen wird zur Neutralisation der p-Toluolsulfonsäure 1 ml Pyridin zugesetzt und die Flüssigkeit im Vakuum vollständig zur Trockne eingedampft. Man erhält so einen Rückstand von 6-Methyl-17 - - acetoxy-3-n-heptoxy-3, 5-pregnadien-20-on. Die Reinigung wird durch Umkristallisation aus Methanol, das Spuren Pyridin enthält, oder aber durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (alkalisch) und Elution mit Äther-Petroläther-Gemischen durchgeführt.
Beispiel 3 : Ein Gemisch von 5 g 6cx-Methyl-17cx-acet6xy-4-pregnen-3, 20-dion, 550 ml Isooctan (2, 2, 4-Trimethylpentan), 2, 5 ml Cyclopentanol und 0, 25 g p-Toluolsulfonsäure wird 32 h unter Rückfluss erhitzt, wobei man eine Apparatur (wie beispielsweise die in Organic Synthesis, Collective Vol. III [1955], S. 382 beschriebene) verwendet, die so eingerichtet ist, dass das aus dem Kühler zurückfliessende Isooctan, bevor es in den Kolben zurückkehrt, von dem Wasser, das es mitschleppt, mittels einer geeigneten Falle abgetrennt wird, die innen mit einem Trichter ausgestattet ist, der Phosphorpentoxyd, gemischt mit einer Filterhilfe, wie beispielsweise Celite (eine Diatomeenerde) enthält.
Nach Kuh- len wird zur Neutralisation der p-Toluolsulfonsäure 1 ml Pyridin zugesetzt und die Flüssigkeit im Vakuum vollständig zur Trockne eingedampft. Man erhält so einen Rückstand von 6-Methyl-17K-acetoxy-3-cyclo- pentoxy-3, 5-pregnadien-20-on. Die Reinigung wird durch Umkristallisation aus Methanol, das Spuren Pyridin enthält, oder aber durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (alkalisch) und Elution mit Äther- Petroläther-Gemischen durchgeführt.