DE1468941C

DE1468941C - Verfahren zur Herstellung von 5-Oxo-17alpha-methyl-20-hydroxy-des-A-19-norpregn-9-en

Info

Publication number: DE1468941C
Application number: DE19651468941
Authority: DE
Inventors: Robert Dr. Sevigne-Clichysous-Bois; Pierdet Andre Noisy-le-Sec; Tessier Jean Vincennes; Costerousse Germain Montrouge; Seine Bucourt (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1964-11-04
Filing date: 1965-10-25
Publication date: 1973-01-18

Description

3 4

Unter diesen Bedingungen erhält man bemerkens- Nach 10 Minuten Rühren bei einer Temperatur von

werterweise das konjugierte Keton VI, ohne die oben —75° C werden 40 cm³ Methyljodid zugegeben, und

beschriebene Wasserabspaltung festzustellen. es wird noch V₂ Stunde weitergerührt.

Die gegenwärtig bevorzugten Ausführungsformen Auf einem lauwarmen Wasserbad wird unter

chrakterisieren das oben beschriebene Verfahren. 5 Rühren im Lauf von 30 Minuten das Ammoniak der

a) Die reduzierende Methylierung der funktionellen Reaktionsmischung verjagt, darauf wird mit Wasser Δ ¹⁶-20-Oxogruppe wird mit Hilfe von Methyl- gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne jodid selektiv durchgeführt, wobei man in Gegen- gebracht.

wart einer Lithiumlösung in flüssigem Ammoniak Das erhaltene Harz wird in einer Äthanol-Essigsäure-

arbeitet. . . ■ io Mischung 10:1 gelöst, es werden 5,25 g Reagens T'

b) Die Reduktion der 20-Oxogruppe wird in äthano- (Trimethylacethydrazidammoniumchlorid) zugegeben lischem Medium mit Kalium-borhydrid durch- und während IV₂ Stunden am Rückfluß erhitzt,
geführt. Nach dem Abkühlen wird in Eiswasser gegossen,

c) Das durch die Birsch-Reduktion erhaltene Pro- durch Zugabe einer 2n-NaOH-Lösung neutralisiert dukt wird in das nicht konjugierte Keton durch 15 und mit Äther extrahiert.

Behandlung mit wäßriger Oxalsäure überführt. Die organische Phase wird gesammelt, mit Wasser

d) Die Überführung des nicht konjugierten Ketons bis zur Neutralität des Waschwassers gewaschen, in das konjugierte Keton wird mit konzentrierter getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Chlorwasserstoff säure durchgeführt. Der erhaltene Rückstand wird an Silicagel chromato-

Das erfindungsgemäß erhaltene Endprodukt kann 20 graphiert und mit Methylenchlorid mit 1,5 % Aceton

wie folgt in S^O-Dioxo-na-methyl-W-nor-pregna- eluiert, wobei sich 3,275 g (Ausbeute 62 %) 5-Methoxy-

4,9,11-trien überführt werden: 17a-methyl-20-oxo-des-A-19-nor-pregna-5,7,9-trienIII

Man schützt die Hydroxylgruppe in 20-Stellung des ergeben, die so wie sie anfallen zur Fortsetzung der

S-Oxo-na-methyl^O-hydroxy-des-A-W-nor-pregn- Synthese verwendet werden.

9-ens VI in Form eines Esters einer aliphatischen oder 25 Das Produkt ist in der Mehrzahl der organischen

aromatischen Säure, wobei man das 5-Oxo-17-methyl- Lösungsmittel löslich.

20-acyloxy-des-A-19-nor-pregn-9-en VII erhält, woraus Das Ausgangsprodukt 5-Methoxy-20-oxo-des-A-man durch Einwirkung eines zyklischen sekundären 19-nor-pregna-5,7,9,16-tetraen II wird nach dem im Amins in 5-Stellung das Enamin herstellt, was so zum deutschen Patent 1 242 612 beschriebenen Verfahren S-Enamino-nix-methyl^O-acyloxy-des-A-W-nor- 30 hergestellt. In diesem Verfahren wird das 5-Methoxypregna-5(10),9(ll)-dien VIII (worin R' den Rest des 17-oxo-des-A-5,7,9-östratrien mit einem Alkalimetallzyklischen sekundären Amins bedeutet) führt, konden- cyanid umgesetzt, das erhaltene 5-Methoxy-17je-hysiert Letzteres mit l,3-Dichlor-2-buten, überführt das droxy-17a-cyan-des-A-5,7,9-östratrien durch Einwirsich ergebende 3-Chlor-5-oxo-17a-methyl-20-acyloxy- kung eines Dehydratisierungsmittels in das 5-Methoxy-4,5-seco-19-nor-pregna-2,9-dien IX in sein Enol- 35 17-cyan-des-A-5,7,9,16-östratetraen überführt, dann acetat X, das man in 11-Stellung bromiert, wobei man das 17-Cyanderivat mit einem Methylmagnesiumdas S-Chlor-S-oxo-ll-brom-na-methyl^O-acyloxy- halogenid umgesetzt und anschließend hydrolysiert. 4,5-seco-19-nor-pregna-2,9-dien XI erhält, woraus man

mit einem basischen Mittel Bromwasserstoff abspaltet, Stufe B

das gebildete S-Chlor-S-oxo-na-methyWO-acyloxy- 40 , _Λ. ., _Λη .. , ^_n, , ,

4,5-seco-19-nor-pregna-l,9,ll-trien XII zu 3-Chlor- 5-Methoxy-17_a-methyl-20-hydroxy-des-

5-oxo-17«-methyl-20-hydroxy-4,5-seco-19-nor-pregna- A-19-nor-pregna-5,7,9-tnen IV

2,9,11-trien XIII verseift, oxydiert letzteres zu 3-Chlor- Es werden 3,22 g 5-Methoxy-17a-methyl-20-oxo-

S^O-dioxo-na-methyl-^S-seco-W-nor-pregna^Äll- des-A-19-nor-pregna-5,7,9-trien III in 160 cm³ Äthanol

trien XIV, hydrolysiert dessen Chlor in Vinylstellung 45 gelöst.

in saurem Medium und zyklisiert das so gebildete In einer Stickstoffatmosphäre wird schnell und

3,5,20-Trioxo-17«-methyl-4,5-seco-19-nor-pregna- unter Rühren eine Lösung von 3,22 g Kalium-bor-

9,11-dien XV mit Hilfe eines wasserabspaltenden hydrid in 65 cm³ Wasser zugegeben.

Mittels, wobei man 3,20-Dioxo-17a-methyl-19-nor- Nach 16stündigem Rühren bei Umgebungstempera-

pregna-4,9,ll-trien I erhält. 5° tür wird in Eiswasser gegossen, das durch Zugabe

Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung von Natriumchlorid gesättigt wird, darauf wird die

erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Reaktionsmischung mit Methylenchlorid extrahiert.

Die organische Phase wird gesammelt, in Wasser

Beispiel bis zur Neutralität des Waschwassers gewaschen,

Herstellung von 5-Oxo-17«-methyl- 55 getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

20-hydroxy-des-A-19-nor-pregn-9-en VI ^Das erhaltene Harz wird an Magnesiumsilikat

o_t j α chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert,

_KX.._U ., ,_nn . wobei sich 2,796g (Ausbeute 86°/₀) 5-Methoxy-

S-Methoxy-na-methyWO-oxo-des- 17«-methyl-20-hydroxy-des-A-19-nor-pregna-5,7,9-trien

A-19-nor-pregna-5,7,9-tnen III _{6o IV ergeben}_ _F ₌ ₈g_OQ _[<x]f ₌ _^_r _{(c = O)48}o_/oj

Zu 250 cm³ wasserfreiem Ammoniak, das bei einer Methanol).

Temperatur von —75 ⁰C kondensiert ist, gibt man im Das Produkt fällt an in Form farbloser Prismen,

Lauf von 5 Minuten 270 mg Lithium und rührt die in der Mehrzahl der üblichen organischen Lösungs-

1 Stunde lang unter Stickstoff. mittel löslich sind.

Darauf werden im Lauf von 25 Minuten 250 cm³ 65
j., · 1. t ·τ·· c c ττ 4.1.
Äther sowie sehr langsam eine Losung von 5 g 5-Meth-

oxy-20-oxo-des-A-19-nor-pregna-5,7,9,16-tetraen II in Berechnet C 78,78 °/₀, H 9,55%;

70 cm³ Äther eingeführt. gefunden C 78,9%, H 9,7%.

Stufe C

5-Oxo-17a-methyl-20-hydrc>xy-des-A-19-nor-pregn-9-en VI

a) Birch-Reaktion

280 cm³ trockenes Ammoniak werden bei einer Temperatur von -7O⁰C kondensiert, darauf werden im Lauf von 15 Minuten 615 mg Lithium zugegeben, und es wird 1 Stunde unter Stickstoffatmosphäre gerührt.

Darauf werden im Lauf einer V4 Stunde 50 cm³ wasserfreier Äther, dann sehr langsam eine Lösung von 1 g S-Methoxy-na-methyl^O-hydroxy-des-A-W-nor-pregna-5,7,9-trien IV in 100 cm³ Äther eingebracht.

Wenn die Zugabe beendet ist, wird die Reaktionsmischung 3 Stunden langsam gerührt.
_ Im Lauf von 30 Minuten werden dann 100 cm³ Äthanol zugegeben, auf dem lauwarmen Wasserbad und bei einem starken' Stickstoffstrom wird dann das Ammoniak verjagt.

b) Hydrolyse

Zu der oben erhaltenen Lösung wird langsam eine Lösung von 50 g Oxalsäure in 250 cm³ Äthanol, das 10% Wasser enthält, gegeben.

Die Mischung wird im Lauf von 10 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre auf eine Innentemperatur von 50 bis 55 ⁰C gebracht, dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt.

Es wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase wird gesammelt und mit einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der erhaltene Rückstand wird an Magnesiumsilikat chromatographiert und mit Methylenchlorid, das 10 % Aceton enthält, eluiert, wobei sich 828 mg (Ausbeute 87 %) 5 - Oxo - na-methyWO-hydroxy-des-A-W-norpregn-8-en V ergeben, das so wie es anfällt für die Fortsetzung der Synthese verwendet wird.

c) Konjugierung von 5-Oxo-17a-methyl-20-hydroxy-des-A-19-nor-pregn-8-en V

1,539 g 5-Oxo-17«-methyl-20-hydroxy-des-A-19-nor-pregna-8-en V werden in 40 cm³ Äthanol gelöst und unter Rühren auf eine Innentemperatur von 5O⁰C erwärmt.

Darauf werden 4 cm³ konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, es wird einige Minuten gerührt, gekühlt und in eine Mischung einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Eiswasser gegossen.

Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase wird gesammelt und mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers gewaschen, darauf getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der erhaltene Rückstand ergibt nach Umkristallix sieren in Isopropyläther unter Erwärmen am Rückfluß 870 mg S-Oxo-na-methyl^O-hydroxy-des-A-W-norpregn-9-en VI. F. = 170⁰C, [oi\f = -45,5° (c = 0,44%, Methanol).

Die Gesamtausbeute S-Oxo-lTa-methyl^O-hydroxydes-A-19-nor-pregn-9-en, die aus der Verbindung V erhalten worden ist, beträgt etwa 60%·

Das Produkt fällt in Form farbloser, prismatischer Nadeln an, die wenig löslich in Äther, jedoch löslich in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform sind.

Analyse: C₁₇H₂₆O₂ (262,38).

Berechnet.... C77,81%, H 9,98%;
gefunden .... C77,9%, H 10,2%.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Oxo-17«-methyl-20-hydroxy-des-A-19-nor-pregn-9-en der Formel VI:

CH-OH

O=!

dadurch ge kennzeichne t, idaß man die funktioneile Gruppe J^w-20-Oxo des 5-Methoxy-20-oxo-des-A-19-nor-pregna-5,7,9,16-tetraens mit Hilfe eines Methylhalogenids selektiv reduzierend methyliert, wobei man in Gegenwart einer Alkali- oder Erdalkalimetall-Lösung in flüssigem Ammoniak arbeitet, mit Hilfe eines gemischten Hydrids die 20-Oxogruppe des so gebildeten S-Methoxy-Ua-methyl^O-oxo-des-A-W-nor-pregna-5,7,9-triens reduziert, wobei man das 5-Methoxy-17a:methyl-20-hydroxy-des-A-19-nor-pregna-5,7,9-trien erhält, das man einer Birch-Reduktion unterwirft, das so reduzierte Produkt mit einer schwachen, wäßrigen, organischen Säure oder einer verdünnten, wäßrigen Mineralsäure behandelt, das sich ergebende nicht konjugierte Keton, das 5 - Oxo -17« - methyl - 20 - hydroxy - des - A -19 - norpregn-8-en, der Einwirkung einer konzentrierten Mineralsäure unterwirft und das gesuchte konjugierte Keton, das 5-Oxo-17«-methyl-20-hydroxydes-A-19-nor-pregn-9-en, isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die reduzierende Methylierung der funktioneilen Gruppe /d^le-20-Oxo selektiv mit Hilfe von Methyljodid durchführt, wobei man in Gegenwart einer Lösung von Lithium in flüssigem Ammoniak arbeitet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion der 20-Oxogruppe mit Kalium-borhydrid in äthanolischem Medium durchführt. *

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das durch die Birch-Reduktion erhaltene Produkt durch Behandlung mit wäßriger Oxalsäure in ein nicht konjugiertes Keton überführt. :...., ; ; '...■

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Überführung des nicht konjugierten Ketons in das konjugierte Keton mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure durchführt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung vonS-Oxo-na-methyl^O-hydroxy-des-A-W-nor-pregn-9-en der Formel VI:

CH-OH

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die funktioneile Gruppe ^^ie-20-Oxo des S-Methoxy-lO-oxo-des-A-W-norpregna-5,7,9,16-tetraen (II) mit Hilfe eines Methylhalogenide ,selektiv reduzierend methyliert, wobei man in Gegenwart einer: Lösung eines Alkali- oder Erdalkalimetalls in flüssigem Ammoniak arbeitet, mit Hilfe eines gemischten Hydrids "die "20-Oxogruppe des so gebildeten 5-Methoxy-17«-methyl-20-oxo-des-A-19-nor-pregna-5,7,9-trien (III) reduziert, wobei man das 5-Methoxy-17«- methyl-20- hydroxy- des -A-19- norpregna-5,7,9-trien (IV) erhält, das man einer Birch-Reduktion unterwirft, das so reduzierte Produkt mit einer schwachen, wäßrigen, organischen Säure oder einer wäßrigen, verdünnten Mineralsäure, wie verdünnter Chlorwasserstoffsäure, behandelt, das sich ergebende, nicht konjugierte Keton, das 5-Oxo-17«-methyl-20-hydroxy-des-A-19-nor-pregn-8-en (V), der Einwirkung einer konzentrierten Mineralsäure

ao unterwirft und das gesuchte konjugierte Keton, das S-Oxo-na-methyl^O-hydroxy-des-A-W-nor-pregn-9-en (VI) isoliert.

Das erfindungsgemäße Verfahren führt somit aus 5-Methoxy-20-oxo-des-A-19-nor-pregna-5,7,9,16-tetraer

»5 und einem Methylhalogenid zu 5-Oxo-17a-methyl-20-hydroxy-des-A-19-nor-pregn-9-en.

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Endprodukt kann in 3,20-Dioxo-17«-methyl-19-nor-pregna-4,9,ll-trien überführt werden.

Die letztere Verbindung, deren Herstellung in dem deutschen Patent 1468 940 beschrieben und beansprucht ist, ist wegen ihrer bedeutenden progestativen Aktivität und ihrer progestomimetischen Aktivität ein therapeutisch sehr nützliches Steroidderivat. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 5-Oxo-17a-methyl-20-hydroxy-des-A-19-nor-pregn-9-en wird durch das Reaktionsschema veranschaulicht.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf Grund der Tatsache bedeutend, daß die Umwandlung des S-Methoxy-na-methyl^O-hydroxy-des-A-W-norpregna-5,7,9-trien IV notwendigerweise in drei, statt wie man es erwarten konnte, in zwei Stufen durchgeführt wird.
Tatsächlich unterwirft man im Laufe der Synthese des 3,20-Dioxo-19-nor-pregna-4,9,ll-triens, die im deutschen Patent 1 242 612 beschrieben ist, 5-Methoxy-20-hydroxy-des-A-19-nor-pregna-5,7,9-trien einer Reduktion nach dem Verfahren von Birch, wobei auf die Reduktion eine Hydrolyse mit Hilfe einer konzen-

50- trierten Mineralsäure folgt. Man erhält dann direkt das 5-Oxo-20-hydroxy-des-A-19-nor-pregn-9-en. Man stellt aber fest, daß bei der Anwendung dieser Methode auf das S-Methoxy-na-methyl^O-hydroxy-des-A-W-nor-pregna-5,7,9-trien das Produkt leicht Wasser abspaltet, wahrscheinlich infolge einer elektrophilen Umlagerung vom Typ 1—2, welche bei den Kohlenstoffatomen 20 und 17 stattfindet, die vier Substituenten, darunter die 17ä-Methylgruppe, tragen.
Es wurde nun gefunden, und das ist eine unerwartete Tatsache des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß es möglich ist, diese nachteilige Wasserabspaltung zu vermeiden, indem man das sich bei der Birch-Reduktion ergebende Produkt zuerst einer schonenden Hydrolyse unterwirft, was zur Bildung eines nicht konjugierten Ketons V führt, wobei die Struktur des Moleküls in Stellung 17 erhalten bleibt. Das nicht konjugierte Keton V unterwirft man darauf der Einwirkung einer konzentrierten Mineralsäure.