DE1805236B2 - Verfahren zur herstellung von 19- nor-steroiden - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroiden. Derartige Verbindungen sind pharmakologisch in verschiedener Hinsieht von großem Interesse. So sind einige von ihnen (na-Äthinyl-^-nor-testosteron; 17<x-Äthyl-19-nortestosteron; 16-Methylen- Ha-acetoxy- 19-nor-progesteron) stark wirksame Gestagene bzw. Anabolica. In der Reihe der 19-Nor steroide treten ferner schwangerschaftserhaltende, antiöstrogene, ovulationshemmende, androgene und antiandrogene Wirksamkeiten auf. Diese Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.

Zur Herstellung von 19-Nor-steroiden sind in der Literatur verschiedene Methoden beschrieben. Beispielsweise kann man sie aus entsprechenden 19-Hydroxysteroiden erhalten, indem man diese zu 19-Oxosteroiden oder zu den entsprechenden Carbonsäuren oxydiert und diese thermisch, säurekatalytisch oder photochemisch spaltet. Auch die Eliminierung der 10-Hydroxymethylgruppe als basenkatalysierte Retroaldolkondensation vinyloger Ketole ist bekannt, jedoch wegen der schlechten Ausbeuten ohne präparatives Interesse.

In der US-PS 31 50 127 ist ein Verfahren heschrieben, nach welchem die 10-Hydroxymethylgruppe in 110,170-19-Trihydroxy-4-androsten-3-on durch Einwirkung von Alkalien abgespalten wird. Ausbeutedaten sind für diese Reaktion nicht angegeben. Jedoch geht aus. Experientia, Band 11 (1955), Seiten 99—102, insbesondere Seite 101, Spalte 1, Zeilen 13 ff. hervor, daß die analoge Umsetzung von 19-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion mit 3,2 n-KOH mit 20% Rohausbeute zu 19-Nor- 4-androsten-3,17-dion führt. Demgegenüber liegen die Ausbeuten des erfindungsgemäßen Verfahrens wesentlich höher. So werden nach der Ausführungsform des vorliegenden Beispiels 1 (s. unten) Gesamtausbeuten von etwa 80% erhalten.

In der CH-PS 3 60 992 ist ein analoges Verfahren beschrieben, dessen Anwendung auf 16-Methylen-17/x,19-dihydroxy-progesteron jedoch nur eine Ausbeute von 10% 16-Methylen-17a-hydroxy-19-norprogesteron lieferte, während etwa 53% des Ausgangsmaterials nicht reagierte und etwa 37% zu Nebenprodukten führte.

Wird die gleiche Umsetzung dagegen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durchgeführt, so erhält man das gewünschte Produkt in einer Gesamtausbeute von etwa 77%.

Ausbeutesteigerung eines derartigen Ausmaßes sind überraschend und bringen — vom chemisch-präparativen Standpunkt her gesehen — einen wesentlichen Fortschritt.

Es wurde nun gefunden, daß bei der Umsetzung von 19/3-Hydroxy-3-keto-,d⁴-steroiden mit sekundären Aminen in inerten Lösungsmitteln nicht das erwartete Enamin (3,5-Dien-3-amin), sondern unter Abspaltung von Formaldehyd das Enamin des entsprechenden 19-Nor-3-keto-<d*-steroids(19-Nor-3,5-dien-3-amin) entsteht. Das 19-Nor-3-keto-/J*-steroid kann aus dem Enamin in üblicher Weise durch Hydrolyse gewonnen werden.

In dem erhaltenen Enamin kann man gewünschtenfalls weitere chemische Umwandlungen vornehmen, bevor man die Enamin-Gruppierung hydrolytisch spaltet. Als solche Umwandlungen kommen besonders diejenigen in Frage, bei denen die Enamin-Gruppierung unverändert bleibt. Als typisch sind Umsetzungen an weiteren Ketogruppen im Enamin-Molekül zu nennen. Beispielsweise ist es möglich, gegebenenfalls vorhandene 16- oder 17-Ketogruppen zu reduzieren oder mit metallorganischen Reagentien zu den entsprechenden Carbinolen umzusetzen. Die in Form des Enamins blockierte 3-Ketogruppe reagiert dabei nicht und wird bei der anschließenden Hydrolyse in Freiheit gesetzt.

Weiterhin ist es möglich, in dem erhaltenen Enamin chemische Umwandlungen vorzunehmen, bei denen gleichzeitig die Enamin-Gruppierung unter Ausbildung des 3-Keto-/J*-Systems abgespalten wird Beispielsweise kann man ein 16a,17»-Epoxy-16/f-methyl-19-nor-enamin der Progesteronreihe mit wässerigen Säuren behandelte, wobei gleichzeitig die Epoxid- und die Enamin-Gruppierung aufgespalten werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 19-Hydroxy-3-keto- f-steroid mit einem sekundären Amin behandelt.

Insbesondere ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-3-keto- ?-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 19-Hydroxy-3-keto- f*-steroid durch Behandlung mit einem sekundären Amin in das entsprechende 19-Nor-3,5-dien-3-amin umwandelt und dieses anschließend, gegebenenfalls nach oder gleichzeitig mit weiteren Umwandlungen des Steroid-Moleküls, in an sich bekannter Weise hydrolysiert.

Bevorzugt werden erfindungsgemäß Steroide der 19-Nor-androstan- und der 19-Nor-pregnan-reihe erhalten. Darüber hinaus eignen sich allgemein Steroide, die eine 3-Keto-.T*-19-hydi:oxy-Gruppieirung im Molekül enthalten, als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren. Unter der Bezeichnung »Steroide« sollen hier auch Nor-, Homo- und Cyclosteroide verstanden werden. Die Ausgangsstoffe können durch die in der Sterinreihe üblichen Substituenten, wie Halogenatome, OH-, O-Acyl-, O-Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylgruppen mit vorzugsweise jeweils bis zu 4 C-Atomen, Epoxy-, Nitro-, S-Acyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppen substituiert sein.

Insbesondere können nach der Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formeini, Ia und Ib hergestellt werden:

OH

IO

(Ha)

R²

worin R¹ H, F, Cl, Br oder CH₃, R² H oder CH, R³ H₂, (H, CH₃), CH₂, (H, OH) oder O, R⁴ H₂, θ! oR⁵0OR⁶ oder «R⁷0COCH₃₎ R⁵ H, Alkyl mit 1—8 C-Atomen, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, R⁶ H oder Acyl (vorzugsweise Alkanoyl) mit bis zu 7 C-Atomen (vorzugsweise Acetyl) und R⁷ H oder OR⁶, R³ und R⁷ zusammen auch eine I6«,17«-Acetonid-Gruppe und ein 16/3-H-Atom bedeuten und die punktierte Linie in 6(7)-Stellung anzeigt, daß dort gewünschtenfalls eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann;

OH

1 .1 J (^Ilb)

da)

worin R⁸ H, (H₅CH₃), CH₂ oder (H, OH) bedeutet;

(Ib)

worin R⁹ H₂ oder O und R¹⁰ H₂, O oder aR^s/f0R⁶ bedeuten.

Bevorzugte Ausgangsstoffe sind beispielsweise solche der allgemeinen Formeln II, Ha und lib:

OH

R²

im einzelnen z. B. ^-Hydroxy^-androsten-S.lo-dion, 19 - Hydroxy - 4 - androsten - 3,17 - dion, 17«, 19 - Dihydroxy-4-androsten-3-on, 19-Hydroxy-testosteron, 17a-Athinyl-19 -hydroxy -testosteron, 19-Hydroxyprogesteron, 17*,19-Dihydroxy-progesteron und dessen 17-Acylate, 16-Methylen-17«,19-dihydroxy-progestaron und dessen 17-Acylate und 17-Äther, 6- und 7-Methyl-19-hydroxy-progesterone, 6- und 7-Methyl-17o,19-dihydroxy-progesterone und deren 17-Acylate, 6 - Halogen - 6 - dehydro -19 - hydroxy - progesterone, o-Halogen-o-dehydro-Ha^-diriydroxy-progesterone und deren 17-Acylate.

Die Umsetzung der 19-Hydroxy-steroide zu den 19-Nor-enaminen erfolgt in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit sekundären Aminen, vorzugsweise Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin. Man kann aber auch andere zur Herstellung von Enaminen geeignete sekundäre Amine verwenden, wie beispielsweise Äthylenimin, Trimethylenimin, Hexamethylenimin, Dimethylamin, Diethylamin, Methylanilin, N-Methyl-N-cyclohexylamin.

Man kann einen Überschuß des Amins als Lösungsmittel verwenden; vorteilhafter läuft die Umsetzung dagegen in Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ab. Als inerte Lösungsmittel sind die üblichen geeignet, beispielsweise Alkohole mit vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol, öder Isopropanol; Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Petroläther, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid; Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Diglyme, Dioxan.

Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen 0° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 60 und 100°. Je nach der Konstitution der Ausgangsverbindung und den angewendeten Bedingungen ist die Umsetzung nach Reaktionszeiten zwischen etwa 1 Minute und 8 Stunden beendet.

Ein Zusatz eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, oder eines sauren Kationenaustauschers (II) 65 empfiehlt sich. Es ist aber auch möglich, basische Katalysatoren, wie Calciumoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder -carbonat, zu verwenden. Bei Verwendung von dazu geeigneten Lösungsmitteln

(ζ. B. Benzol) ist es von Vorteil, das gebildete Wasser aceotrop zu entfernen.

FaUs außer der Ketogruppe in 3-Stellung weitere Oxogruppen im Molekül der Ausgangsverbindung vorhanden sind, können diese ebenfalls mit dem sekundären Amin reagieren, und man erhält Zwischenprodukte, die mehrere Enamin-Gruppierungen enthalten. Das stört jedoch das erfindungsgemäße Verfahren nicht, da bei der nachfolgenden Hydrolyse alle Enamin-GruppieruBgen wieder gespalten werden. Im übrigen ist es in der Regel leicht möglich, unter Bedingungen zu arbeiten, bei denen nur die Ketogruppe in 3-Stellung in das Enamin übergeführt wird, während die übrigen Oxogruppen unverändert bleiben, da die 3-Ketogruppe sich im allgemeinen leichter in das Enamin überführen läßt als beispielsweise Ketogruppe» in 11-, 16-, 17- oder 20-StelJung; setzt man z. B. ein 3,17-Diketon mit nur einem Äquivalent Pyrrolidin um, so erhält man das 17-Oxo-3-enamin.

Die erhaltenen 19-Nor-enamine können gewünschtenfalls weiteren chemischen Umwandlungen unterzogen werden. Da sie die 3-Keto-Gruppe in blockierter Form enthalten, kommen insbesondere Umsetzungen in Frage, bei denen eine freie 3-Keto-Gruppe stören würde, bei denen aber andererseits die Enamin-Gruppierung nicht angegriffen wird.

Zum Beispiel können weitere Keto-Gruppen im Molekül, vorzugsweise in 16- oder 17-StelIung, aber auch in 11- oder 20-Stellung, zu CHOH- oder CH₂-Gruppen reduziert oder mit metallorganischen Reagenzien, vorzugsweise solchen der allgemeinen Formel

R—M

worin R eine Alkylgruppe mit 1 —8 C-Atomen oder eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils bis zu 4 C-Atomen M Na, K, Li oder MgX und X Cl, Br oder J bedeutet, zu den entsprechenden Car bin ol-Gruppen umgesetzt werden.

Die Reduktion der Ketogruppen erfolgt Vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid, Kaliumborhydrid, Natrium-tri-methoxyborhydrid oder Lithiumborhydrid. Nimmt man diese Umsetzung in wasserfreiem Medium vor, so wird die Enamin-Gruppierung nicht augegriffen. Man verwendet aid Lösungsmittel vorzugsweise Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diglyme, bei Anwendung der Borhydride auch Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. In der Regel erfolgt die Reduktion bei Temperaturen zwischen 0" und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Sie ist nach Reaktionszehen, die zwischen wenigen Minuten und mehreren Tagen liegen, beendet.

Bei der Umsetzung der Ketone mit Organometallverbindungen arbeitet man in Äthern wie den obengenannten, gegebenenfalls auch in Benzol, Toluol oder in Gemischen aus den vorstehend genannten Lösungsmitteln. Es ist auch möglich, in einem Lösungsmittelgemisch, z, B. in Äther—Benzol, zu arbeiten, aus welchem während der Reaktion die leichter flüchtige Komponente durch Destillation entfernt wird. Vorteilhafii arbeitet man bei Raumtemperatur bis zum Anspringen der Reaktion, in Einzel- 6s fällen auch unter Kühlen, und bringt anschließend die Umsetzung durch Erwärmen oder Kochen zum Abschluß. Ein Arbeiten unter einem inerten Gas wie Stickstoff ist forderlich, besonders bei der Umsetzung mit Organoalkalimetallverbindungen. Für die Reaktion geeignete Organometallverbindungen sind beispielsweise Methyllithium, Methylmagnesiumchlorid, -bromid oder -jodid, Äthyllithium, Äthylmagnesiumchlorid, -bromid oder -jodid, Vinyllithium, Vinylmagnesiumbromid, Äthinyllithium, Äthinylmagnesiumbromid. Die Aufarbeitung erfolgt durch die Zersetzung des Reaktionsgeinisches mit Säuren, z. B. Salzsäure, Salzlösungen wie Ammoniumchloridlösung oder Wasser. Hierbei erfolgt in der Regel gleichzeitig die Hydrolyse des zunächst gebildeten metallorganischen Komplexes und diejenige des Enaminsystems.

Zur Synthese der wichtigsten 17«-Äthinyl-17/5-hydroxy-steroide vom Typ des Nor-äthisterons kann man das 17-Keto-19-nor-enamin in einer Lösung von Kalium-tert.butylat in Tert.-butanol auflösen und in diese Lösung unter Stickstoff Acetylen einleiten.

Zur Synthese der als Gestagene wichtigen 17-Ester und 17-Äther des 16-Methylen-17«-hydroxy-19-norprogesterons kann man ein 16*,17a-Epoxy-16/J-methyl-3,5-pregnadien-3-amin-20-on mit einer Säure oder einer Lewis-Säure (bzw. mit einem Carbonsäureanhydrid wie Acetanhydrid) umsetzen, wobei die die 16-Methylen-17*-hydroxy- (bzw. -17a-acyloxy)-19-nor-progesteron-Gruppierung entsteht. Anschließend kann eine solche Verbindung in an sich bekannter Weise veräthert oder verestert werden, wie in der Literatur beschrieben.

In das erhaltene 19-Nor-enamin können ferner nach aus der Literatur bekannten Alkylierungs- bzw. Acylierungsmethoden Alkyl- bzw. Acylgruppen eingeführt werden. Beispielsweise kann man durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden (z. B. Methyljodid) in siedendem Dioxan Alkylgruppen (z. B. eine Methylgruppe), durch analoge Reaktion mit Äthylacrylat oder Acrylnitril eine 2-Carbäthoxyäthyl- oder eine 2-Cyanäthylgruppe in 4-Stellung einführen. Durch Umsetzung mit einem Acylhalogenid wie Acetylchlorid oder Propionylchlorid gelingt die Einführung einer Acylgruppe (z. B. Acetyl- oder Propionylgruppe) in 4- bzw. 6-Stellung.

Die erhaltenen 19-Nor-enamine können anschließend in an sich bekannter Weise hydrolysiert werden, wobei die zugrunde liegenden 19-Nor-3-keto- 1⁴-steroide entstehen. Zu diesem Zwecke können die Enamine isoliert und gewünschtenfalls nach bekannten Methoden, vorzugsweise durch Kristallisation und/ oder Chromatographie, aufgereinigt werden. Fs ist aber auch möglich, die rohen Enamine, gegebenenfalls nach Entfernung des Lösungsmittels und des überschüssigen sekundären Amins, direkt ohne weitere Reinigung zu hydrolysieren.

Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise im sauren Medium, beispielsweise mit einem Puffergemisch aus Wasser, Essigsäure, Natriumacelat und einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol. Man kann aber auch mit anderen Säuren, z. B. wässerigen Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder Carbonsäuren, wie Oxalsäure oder Propionsäure hydrolysieren. Ferner ist es möglich, die Spaltung des Enamins durch Erhitzen mit einem wasserhaltigen niederen Alkohol, wie Äthanol, oder durch Erhitzen mit Wasser oder verdünntem Alkali zu bewerkstelligen.

Die Ausgangsstoffe sind entweder bekannt, oder sie können leicht nach MpthnHen wir· ciV ?nr u<».-

Stellung von 19-Hydroxy-steroiden aus der Literatur bekannt sind, hergestellt werden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen, teilweise neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen und/ oder flüssigen Arzneimittelträgern, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen, z. B. anderen Steroiden, insbesondere östrogenen, in der Humanoder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenteral. enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, PoIyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker. Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation eignen sich ferner Tabletten, Pillen oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Gesclimacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden.

Beispiel 1

a) 0,3 g 19-Hydroxy-4-androsten-3,16-dion (F. 202— 203'; erhältlich aus S/J-Acetoxy-S-androsten-lö-on über 3/J - Acetoxy - 5* - chlor -6ß- hydroxy - androstan-16-on [F. 192—194°], 30-AcCtOXy-Sa-ChIOr-O/;. 19-epoxy-androstan-16-on [F. 186-187°], 5»-Chlor-6/i,19-epoxy-androstan-3,16-dion [F.209-211] und ?s 6/i,!9-Epoxy-androstan-3,16-dion [F. 209 —211 ] analog zu der in HeIv. Chim. Acta 46, 344 [1963], beschriebenen Methode) werden in 5 ml Methanol gelöst und mit 0,3 ml Pyrrolidin zum Sieden erhitzt. Innerhalb einer Minute scheidet sich das 3-Pyrrolidino-19-nor-10/J-3,5-androstadien-16-on in kristalliner Form ab. Man saugt ab und wäscht mit eiskaltem Methanol. F. 214—216° (Zersetzung).

An Stelle des Pyrrolidins kann man auch Piperidin oder Morpholin verwenden, wobei man 3-Piperidmo- oder 3-Morpholino-19-nor-3,5-androstadien-16-on erhält.

b)0,l 2 g 3-Pyrrolidino-19-nor-10/?-3,5-androstadien-16-on werden mit 20 ml 40%iger Natriumacetat-Lösung, 8 ml Essigsäure und 60 ml Methanol 4 Stunden unter Stickstoff gekocht. Man säuert mit Salzsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Auszüge, trocknet, dampft ein und erhält 19-Nor-10/m-4-androsten-3,16-dion vom F. 137—138° (Methanol/Wasser).

Analog sind über die entsprechenden 3-Pyrrolidino-, 3-Piperidino- oder 3-Morpholino-l9-nor-1³·⁵-steroide erhältlich:

aus 19-Hydroxy-4-androsten-3,l 7-dion:

F. 170 171°;
aus 17*,19-Dihydroxy-4-androsten-3-on:

17*-Hydroxy-19-nor-10/*H-androsten-3-on;
aus 19-Hydroxy-testosteron:

19-Nor-testosteron, F. Ill 112;
aus m-Äthinyl-W-hydroxy-testosteron:

n-t-Äthmyl-^-nor-testosteron, F. 205 207

aus 7v-Methyl-17\-äthinyl-19-hydroxy-testosteron:

7-n-Methyl-17\-äthinyl-19-nor-testosteron;
aus 17a-Methyl-19-hydroxy-testosteron:

17.>-Methyl-19-nor-testosteron, F. 157—158';
aus 1 7λ-Äthyl-19-hydroxy-testosteron:

17*-Äthyl-19-nor-testosteron, F. 136—138°;
aus 19-Hydroxy-4,6-androstadien- 3.17-dion:

19-Nor-10^H-4.6-androstadien-3,17-dion,

F. 181 —182°;
aus 19-Hydroxy-progesteron:

19-Nor-progesteron, F. 144—145^C;
aus 19-Hydroxy-4-pregnen-3,ll,20-t:rion:

19-Nor-lO0H-4-pregnen-3,ll,2O-trion,

F. 175-176";
aus 17»-Acetoxy-19-hydroxy-4,6-pregnadien-

3,20-dion:

Woi-Acetoxy-^-nor-lO/iHAö-pregnadien-

3,20-dion, F. 237—239°;
aus 17 -k, 19-Dihydroxy-progesteron

17 \ -Hydroxy-19-nor-progesteron;
aus 17.\-Acetoxy-19-hydroxy-progesteron:

17,Ti-Acetoxy-19-nor-progestero<n;
aus 16-Methylen-17a,19-dihydroxy-progesteron:

16-Methylen-17A-hydroxy-19-nor-progesteron,

F. 234 -236°;

aus 16-Methylen-17a-acet oxy-19-hydroxyprogesteron :

lö-Methylen-Ha-acetoxy-^-progesteron,

F. 178 —180¹;
aus 16-Methylen-17\-äthoxy-19-hydroxy-

progesteron:

16-Methylen-17A-äthoxy-l 9-nor-progesteron.

F. 146- 147';
aus 6\-Methyl-19-hydroxy-progesteron:

6,1-M ethyl-19-nor-progesteron:
aus 7A-Methyl-19-hydroxy-progesteron:

7λ-Methyl-19-nor-progesteron;
aus 6"<-Methyl-17*-acetoxy-19-hydroxy-progesteron:

ÖTk-Methyl-HiH-acetoxy-^-nor-progesteron;
aus ö-Methyl-o-dehydro-17>-acetoxy-19-hydroxyprogesteron :

ö-Methyl-o-dehydro-17 >-acetoxy-19-norprogesteron ;
aus ö-Chlor-o-dehydro-n-k-acetoxy-ig-hydroxy-

progesteron:

ö-Chlor-ö-dehydro-n-K-acetoxy-l 9-norprogesteron ;
aus 19-Hydroxy-4-cholesten-3-on:

19-Nor-10/^H-4-cholesten-3-on.

Beispiel 2

a) Analog Beispiel 1 setzt man 19-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion zu S-Pyrrolidino-^-nor-lO/^S-androstadien-17-on um, das in rohem Zustand weiterverarbeitet wird.

b) Ο33 g 3- Pyrrolidino-19-nor-10/i-3,5-androstadien-17-on werden in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit einer ätherischen Lösung von 20 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und durch tropfenweise Zugabe von Wasser, dann von verdünnter Salzsäure zersetzt. Man kocht noch 15 Minuten, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Auszüge, trocknet, dampft ein und erhält 19-Nor-testosteron vom FUl 112'.

c) Eine Suspension von 1,07 g Magnesmmspäncn in 40 ml absolutem Äther wird innerhalb von 15 Mi-

709 508/400

nuten mit einer Lösung von 5,3 g Methyljodid in 36 ml absolutem Äther unter Rühren versetzt und eine Stunde gekocht. Man versetzt mit einer Lösung von 3,25 g S-Pyrrolidino-^-nor-lO/i-S^-androstadien-17-on in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und kocht weitere zwei Stunden. Dann läßt man abkühlen, gießt in 500 ml 2%ige wässerige NHjCl-Lösung, läßt über Nacht stehen, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Auszüge, trocknet, dampft ein und erhält 17\-Methyl-19-nor-testosteron vom F. 157—158 .

Analog erhält man durch Umsetzung mit Äihylmagnesiumjodid. Propylmagnesiumbromid, n-Butylmagnesiumbromid, n-Öctylmagnesiumbromid Iv.w. Allylmagnesiumchlorid:

17_A-Äthyl-19-nor-testosteron, F. 136 - 138 , 17\-Propyl-19-nor-lestosteron, F. 122- 123 , 17>-n-Butyl-19-nor-testosteron, F. 126- 127 . Hx-n-Octyl-^-nor-testosteron, F. 120- 122 .

n, F. 93—95 .

d) 3,25 g y^ dien-17-on werden in 100 ml absolutem Toluol gelöst und unter Stickstoff mit einer Lösung von 4 g Kalium in 100 ml absolutem tert.-Amylalkohol versetzt. Man leitet 18 Stunden lang trockenes Acetylen ein, gibt dann Wasser und Salzsäure bis pH 1 zu, entfernt die organischen Lösungsmittel durch Wasscrdampf-Destillation und filtriert ab. Umknstallisation aus Äthylacetat liefert 17>-Äthinyl-19-nor-testosteron, F. 202-204' C.

e)3.25 g3-Pyrrolidino-19-nor-10/i-3.5-androstadien-17-on werden unter Stickstoff in 25 ml trockenem Chloroform gelöst. Man gibt 2,2 ml absolutes Triäthylamin zu, dann tropfenweise innerhalb 30 Minuten bei Raumtemperatur die Lösung von 1 ml Acetyichlorid in 5 ml trockenem Chloroform. Anschließend rührt man 12 Stunden bei Raumtemperatur, dampft unter vermindertem Druck ein und hydrolysiert den Rückstand wie im Beispiel 1 b). Man erhält nach Chromatographie an Aluminiumoxid mit Äther Äthylacetat 6/ί - Acetyl - 19 - nor - 10,< - 4 - androsten-3.17-dion.

Beispiel 3

al 16\,17\- Epoxy- 16/i-methyl-19-hydroxy-progesteron (erhältlich aus 3,i'-Acctoxy-16.\. 17x-epoxyl(v-nuMhyl-5-pregnen-20-ondurchHÖBr-Anlagerung. Bestrahlung des Bromhydrins in Cyclohexan mit Bleitetraacetat unter Bildung von 3,;-Acetoxy-5\-broni-

o ο,;. 19; 16\. 17\ - diepoxy -16/i - methyl - pregnan - 20- on. HBr-Abspaltung mit Pyridin, alkalische Verseifung und Oxydation mit CrO, Pyridin zu6,;,19;16\.17\-Diepoxy-Hv-melhyl-progesieiOn und reduktive Aufspaltung des 6,-i,19-Oxidringes mit Zinkstaub in

is Äthanol) wird analog Beispiel 1 mit Pyrrolidin in 3- Pyrrolidino- 16\,17λ -epoxy-16,;-methyl- 19-nor-3.5-prcgnadien-20-on umgewandelt.

b) 0,38 g 3-Pyrrolidino-16\,17\-epoxy-16|;-methyl-19-nor-3.5-pregnadien-20-on werden in einem Gcmisch von 20 ml Benzol, 20 ml Acetanhydrid und 10 mg p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden gekocht. Man dampft ein. versetzt den größtenteils aus 3-Pyrroiidino-16-methylcn -1 7\ -acetoxy- 19-nor-3.5-pre-L'nadien-20-on bestehenden Rückstand mit 30 ml

is 40"'«iger Natriumacetat-Lösung. 12 ml Essigsäure und 90 ml Methanol, kocht 4 Stunden unter Stickstoff und arbeitet wie im Beispiel 1 b) auf. Man erhält 16 - Methylen - 17\ - acetoxy - 19 - nor - progesteron. F. 178-180¹ (CH₃OH).

c) 0.38 g 3-Pyrrolidino-16\.17\-cpoxy-16,;-methyll9-nor-3,5-prcgnadien-20-on werden in 20 ml Dimethylformamid mit 1 ml 30%iger wässeriger Salzsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser.

filtriert ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser, trocknet und trennt schichtchromatographisch an silanisiertem Kieselgel mit Methanol/Wasser (6:4). Man erhält zunächst 16 - Methylen -17>-.lydroxy- !9-nor-progesteron, F. 234—236^C (aus Aceton), dann 15 - Dehydro -16 - methyl -17 \ - hydroxy -19 - nor - progesteron.

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Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-3-keto-J*-steroiden, dadurch gekennzeichet, daß man ein 19-Hydroxy-3-keto-J*-steroid durch Behandlung mit einem sekundären Amin in das entsprechende 19-Nor-3,5-dien-3-arrin umwandelt und dieses anschließend, gegebenenfalls nach oder gleichzeitig mit weiteren Umwandlungen des Steroid-Moleküls in an sich bekannter Weise hydrolysiert