DE1805236A1 - Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroiden - Google Patents

Description

-!!!!:- jpip nniipi n :■■ >

E. M e. r c k 23, Oktober 1968

Aktiengesellschaft

D a r m s t a d t ' 1805236

Verfahren' zur Herstellung von 19-Nor-steroiden

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroiden. Derartige Verbindungen sind pharmakologisoh in verschiedener Hinsicht von großem Interesse« So sind einige von ihnen (lTa-Aethinyl-ig-nor-testosteron; i7a-Aethyl-19-nor-testosteron; i6~Methylen-17a-acetoxy-19-nor-progesteron) stark wirksame Gestagene bzw. Anabolica. In der Reihe der 19-Nor-steroide treten ferner Schwangerschaftserhaltende, antiöstrogene, ovulationshemmende, androgene und antiandrogene Wirksamkeiten auf· Diese Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.

Zur Herstellung von 19-Nor-steroiden sind in der Literatur verschiedene Methoden beschrieben. Beispielsweise kann man sie aus entsprechenden 19-Hydroxysteroiden erhalten, indem man diese zu 19-Oxosteroiden oder zu den entsprechenden Carbonsäuren oxydiert und diese thermisch, säurekatalytisch oder photochemisch spaltet. Auch die Eliminierung der 10-Hydroxymethylgruppe als basenkatalysierte Retroaldolkondensation vinyloger Ketole ist bekannt, jedoch wegen der schlechten Ausbeuten ohne präparatives Interesse· »

Es wurde nun gefunden, daß bei der Umsetzung von 19ß-Hydroxy-3-keto-^A,, -steroiden mit sekundären Aminen in inerten Lösungsmitteln nicht das erwartete Enamin (3,5~Dien~3~amin), sondern unter Abspaltung von Formaldehyd das Enamin des entsprechenden 19-Nor-3-keto- -steroids (l9~Nor-3,5-dien~3~amin) entsteht. Das 19-Nor-3-keto- -steroid kann aus dem Enamin in üblicher Weise durch Hydrolyse

gewonnen werden.

h I- b

In dem erhaltenen Enamin kann man gewünsehtenfalls weitere chemische Umwandlungen vornehmen, bevor man die Enamin-Gruppierung hydrolytisch spaltet. Als solche Umwandlungen kommen besonders diejenigen in Frage, bei denen die Enamin-Gruppierung unverändert bleibt. Als typisch sind Umsetzungen an weiteren Ketogruppen im Enamin-Molekül zu nennen· Beispielsweise ist es möglich, gegebenenfalls vorhandene 16— oder 17-Ketogruppen zu reduzieren oder mit metallorganischen Reagentien zu den entsprechenden Carbinolen umzusetzen. Die in Form des Enamins blockierte 3-Ketogruppe reagiert dabei nicht und wird bei der anschließenden Hydrolyse in -Freiheit gesetzt. .

Weiterhin ist es möglich, in dem erhaltenen Enamin chemische Umwandlungen vorzunehmen, bei denen gleichzeitig die Enamin-Gruppie-

A 4

rung unter Ausbildung des 3-Keto-/^ -Systems abgespalten wird. Beispielsweise kann man ein 16a,17a-Epoxy-16ß-methyl-19-nor-enamin der Progesteronreihe mit wässerigen Säuren behandeln, wobei gleichzeitig die Epoxid- und die Enamin-Gruppierung aufgespalten werden<,

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 19-Hydroxy- \ »steroid mit einem sekundären Amin behandelt,

Insbesondere ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herr stellung von IQ-Nor-S-keto-/^ -steroiden_t dadurch gekennzeichnet,

A 4

daß man ein 19-Hydroxy-<3~keto-/^ -steroid durch Behandlung mit » einem sekundären Amin in das entsprechende 19-Nor-3,5-°clien-3-amin umwandelt und dieses anschließend, gegebenenfalls nach oder gleichzeitig mit weiteren Umwandlungen des Steroid-Mo.leküls, in an sich bekannter Weise hydrolysiert»

Bevorzugt werden erfindungsgemäB Steroid© der i9«Nor-androstan- und der 19-Nor-pregnan-reihe erhalten« Darüber Mnaus eignen sich allgemein Steroide, die eine 3-Keto«^ «-19«liydr©3£y~Gruppieruag

009828/2OiI "

6AD ORJGlRAt

im Molekül enthalten, als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren. Unter der Bezeichnung "Steroide" sollen hier auch Nor-, Homo- und Cyclosteroide verstanden.werden. Die Ausgangsstoffe können durch die in der Sterinreihe üblichen Substituenten, wie Halogenätome, OB-, 0-Acyl-, 0-Älkyl-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylgruppen mit vorzugsweise jeweils .bis zu 4 C-Atomen, Epoxy-, Nitro-, S-Acyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppen substituiert sein.

Insbesondere können nach der Erfindung Verbindungen der allgemeinen. Formeln I, Ia.und Ib hergestellt werden: /

worin

R¹ H, F, Cl, Br oder CH₃, R H oder CH₃,

R³ H₂, (H₁CH₃), CH₂,(H,0H) oder O, R⁴ H₂, O, (XR⁵BOR⁶ oder cxR⁷ßCOCH₃,

R H, Alkyl mit i - 8 C-Atomen, Alkenyl*

oder Alkinyl mit jeweils bis zu 4

C-Atomen,
R H oder Acyl (vorzugsweise Alkanoyl) mit

bis zu 7 C-Atomen (vorzugsweise Acetyl)

und
R⁷ H oder OR⁶,

3 7

R und R zusammen auch eine 16a,17cc-Ace—

tonid-Gruppe und ein 16ß-H~Alom bedeuten und die punktierte Linie in

009826/2052

BAD ORIGINAL

6(7)-Stellüng anzeigt, da0 dort gewünschtenfalls eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann;

Ia

worin

R⁸ H₂, (H₁CH₃), CH₂ oder (H, OH) bedeutet;

worin
9

H₂ oder O und

R
bedeuten«

, O oder CCR⁵BOR⁶

Bevorzugte Ausgangsstoffe sind beispielsweise solche der allgemeinen Forme In II, Ha und Hb:

HO

F=R^1-

II

0098.26/2063

.4 5-

Ha

HO

IIto

im einzelnen ζ· B. iO-Hydroxy-^androsten-Sjie-dion, 19-Hydroxy-4-androsten-3,i7-dion, lTajlQ-Dihydroxy^-androsten-S-on, 19-Hydroxy-testosteron, iTa-Aethinyl-lQ-hydroxy-testosteron, 19« Hydroxy-progesteron, 17a,19-Dihydroxy-progesteron und dessen 17-Acylate, 16-Methylen-i7a,19-dihydroxy-progesteron und dessen 17-Acylate und 17-Aether, 6- und 7-Methyl-19-hydroxy-progesterone, 6- und 7-Methyl-17a,19-dihydroxy-progesterone und deren 17-Aoylate, ö-Halogen-ö-dehydro-ig-hydroxy-progesterone., ß-Halogen-ö-dehydro-» i7a,19-dihydroxy-progesterone und deren 17-Aoylate·

Die Umsetzung der i9-Hydroxy~steroide zu den 19-Nor-enaminen erfolgt in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit sekundären Aminen, vorzugsweise Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin* Man kann aber auch'andere zur Herstellung von Enaminen geeignete sekundäre Amine verwenden, wie beispielsweise Aethylenimin, Trimethylenimin, Hexamethylenimin, Dimethylamin, Diäthylamin, Methylanilin, N-Methyl-flh· oyolohexylamin.

009826/20.63

mm Q —

Man kann einen Ueberschüß des Amins als Lösungsmittel verwenden; vorteilhafter läuft die Umsetzung dagegen in Anwesenheit eines . zusätzlichen inerten Lösungsmittels ab. Als inerte Lösungsmittel sind die üblichen geeignet, beispielsweise Alkohole mit vorzugsweise 1 -. 4 C-Atomen, wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol; Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Petroläther, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid; Aether, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Diglyme, Dioxan.

Die Reaktion, erfolgt bei Temperaturen zwischen 0° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 60 und 100 · Je nach der Konstitution der Ausgangsverbindung und den angewendeten Bedingungen ist die Umsetzung nach Reaktionszeiten zwischen etwa 1 Minute und 8 Stunden beendet·

Ein Zusatz eines sauren Katalysators, wie p—Toluolsulfonsäure, oder eines sauren Kationenaustauschers empfiehlt siehe Es ist aber auch möglich, basische Katalysatoren, wie Calciumoxid, Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid oder —carbonat, zu verwenden· Bei Verwendung von dazu geeigneten Lösungsmitteln (z, B. Benzol) ist es von Vorteil, das gebildete V/asser aceotrop zu entfernen.

Falls außer der Ketogruppe in 3-Stellung weitere Oxogruppen im Molekül der Ausgangsverbindung vorhanden sind, können diese ebenfalls mit dem sekundären Amin reagieren, und man erhält Zwischen-* produkte, die mehrere Enainin-Gruppierungen enthalten· Das stört jedoch das erfindungsgemäße Verfahren nicht, da bei der nachfolgenden Hydrolyse alle Enamin-Gruppierungen wieder gespalten werden· Im übrigen ist es in der Regel leicht möglich, unter Bedingungen zu arbeiten, bei denen nur die Ketogruppe in 3-Stellung in das Enamin übergeführt wird, während die übrigen Oxogruppen unverändert bleiben, da die 3-Ketogruppe sich im allgemeinen leichter

' 009826/2053

in das Enamin überführen läßt als beispielsweise Ketogruppen in ii-, 16-, 17- oder 20-Stellung; setzt man z. B» ein 3,17-Diketon mit nur einem Aequivalent Pyrrolidin um, so erhält man das 17-Oxo-3—enaminβ

Die erhaltenen 19-Nor-enamine können gewünschtenfalls weiteren chemischen Umwandlungen unterzogen werden. Da sie die 3-Keto-Gruppe in blockierter Form enthalten, kommen insbesondere Umsetzungen in Frage, bei denen eine freie 3—Keto-Gruppe stören würde, bei denen aber andererseits die Enamln-Gruppierung nicht angegriffen wird.

Z. B· können weitere Keto-Gruppen im Molekül, vorzugsweise in i6— oder i7-Stellung, aber auch in 11- oder 20-Stellung, zu CHOH- oder CH_O-Gruppen reduziert oder mit metallorganischen Reagenzien, vorzugsweise solchen der allgemeinen Formel

4.

worin

R-M R eine Alkylgruppe mit 1 - 8 C-Atomen

oder eine Alkenyl— oder Alkinyl— gruppe mit jeweils bis zu 4 C-Atomen,

M Na, K, Li oder MgX und

X Cl, Br oder J

bedeuten,

zu den entsprechenden Carbinol-Gruppen umgesetzt werden«

Die Reduktion der Ketogruppen erfolgt vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid, z, B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumaluminium-tri-tert.butoxyhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumtri-methoxyborhydrid oder Lithiumborhydrid· Nimmt man diese Umsetzung in wasserfreiem Medium vor, so wird die Enamin-Gruppierung nicht angegriffen· Man verwendet als Lösungsmittel vorzugs-

009826/20 5 3

BAD ORIGINAL

weise Aether, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diglyme, bei Anwendung der Borhydride auch Alkohole, wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol. In der Regel erfolgt die Reduktion bei Temperaturen zwischen 0° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, Sie ist nach Reaktionszeiten, die zwischen wenigen Minuten und mehreren Tagen liegen, beendet.

Bei der Umsetzung der Ketone mit Organometallverbindungen arbeitet man in Aethern wie den obengenannten, gegebenenfalls auch in Benzol, Toluol oder in Gemischen aus den vorstehend genannten . Lösungsmitteln. Es ist auch möglich, in einem Lösμngsmittelgemisch, z. B· in Aether-Benzol, zu arbeiten, aus welchem während der

^ Reaktion die leichter flüchtige Komponente durch Destillation entfernt wird. Vorteilhaft arbeitet man bei Raumtemperatur bis zum Anspringen der Reaktion, in Einzelfällen auch unter Kühlen, und bringt anschließend die Umsetzung durch Erwärmen oder Kochen zum Abschluß. Ein Arbeiten unter einem inerten Gas¹·wie Stickstoff ist förderlich, besonders bei der Umsetzung mit Organoalkali— metallverbindungen. Für die Reaktion geeignete Organometallverbindungen sind beispielsweise Methyllithium, Methylmagnesiumchlorid, -bromid oder -jodid, Aethyllithium, Aethy!magnesiumchlorid, -bromid oder -jodid, Vinyllithium, Vinylmagnesiumbromid, Aethinyllithium, Aethinylmagnesiumbromid. Die Aufarbeitung erfolgt durch die Zersetzung des Reaktionsgemisches mit Säuren, z. B. Salzsäure, Salzlösungen wie Ammoniunichloridlösung oder Wasser,,

P Hierbei erfolgt in der Regel gleichzeitig die Hydrolyse des zu- _% nächst gebildeten metallorganischen Komplexes und diejenige des Enaminsystems.

Zur Synthese der wichtigen 17a-Aethinyl-17ß-hydroxy-steroide vom Typ des Nor—äthisterons kann man das 17—Keto—19-.nor-enamin in · eine-r Lösung von Kalium-tert.butylat in Tert.-butanol auflösen und in diese Lösung unter Stickstoff Acetylen einleiten.

OQ 98 26/20.53

Zur Synthese der als Gestagene wichtigen 17-Ester und i7-Aether des 16—Methylen-i7a-hydroxy-i9~nor-progesterons kann man ein 16a,i7a-Epoxy-i6ß-methyl-3,5-pregnadien-3-ainin-20-on mit einer Säure oder einer Lewis-Säure (bzw. mit einem Carbonsäureanhydrid wie Acetanhydrid) umsetzen, wobei die i6-Methylen-17a~hydroxy~ (bzw. -17a-acyloxy) -19-nor-progesteron-Gruppierung entsteht. Anschließend kann eine solche Verbindung in an sich bekannter Weise veräthert oder verestert werden, wie in der Literatur beschrieben·

In das erhaltene 19-Nor-enamin können ferner nach aus der/Literatur bekannten Alkylierungs- bzw. Acylierungsmethoden Alkyl- bzw, Acylgruppen eingeführt werden. Beispielsweise kann man durch Umsetzung mit Alky!halogeniden (z. B. Methyljodid) in siedendem Dioxan Alkylgruppen (z. B. eine Methylgruppe), durch analoge Reaktion mit Aethylacrylat oder Acrylnitril eine 2-Carbäthoxyäthyl- oder eine 2-Cyanäthylgruppe in 4-Stellung einführen. Durch Umsetzung mit einem Acylhalogenid wie Acetylchlorid oder Propionylchlorid gelingt die Einführung einer Acylgruppe (z. B. Acetyl- oder Propionylgruppe) in 4- bzw. 6-Stellung.

Die erhaltenen 19-Nor-enamine können anschließend in an sich bekannter Weise hydrolysiert werden, wobei die zugrundeliegenden 19-Nor-3-keto~2^\ -steroide entstehen. Zu diesem Zweck können die Enamine isoliert und gewünschtenfalls nach bekannten Methoden, vorzugsweise durch Kristallisation und/oder Chromatographie, aufgereinigt werden. Es ist aber auch möglich, die rohen Enamine, » gegebenenfalls nach Entfernung des Lösungsmittels und des überschüssigen sekundären Amins, direkt ohne weitere Reinigung zu hydrolysieren·

Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise im sauren Medium, beispielsweise mit einem Puffergemisch aus Wasser, Essigsäure, Natriumacetat und einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Aethanol. Man kann

008826/2053

- iO -

aber auch mit anderen Säuren, z. B. wässerigen Mineralsäuren, . wie Salzsäure oder Schwefelsäure, Sulfonsäuren,'wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder Carbonsäuren, wie Oxalsäure oder propionsäure hydrolysieren. Ferner ist es möglich, die Spaltung des Enamins durch Erhitzen mit einem wasserhaltigen niederen Alkohol, wie Aethanol, oder durch Erhitzen, mit Wasser oder ver,-dUnntem Alkali zu be\verks teiligen.

Die Ausgangsstoffe sind entweder bekannt, oder sie können leicht nach Methoden, wie sie zur Herstellung von 19-Hydroxy—steroiden aus der Literatur bekannt sind, hergestellt werden.

^ Die erfindungsgemäß erhältlichen, teilweise neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen und/oder flüssigen Arzneimittel— trägern, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen, z. B. anderen Steroiden, insbesondere Östrogenen, in der Human-Oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen.Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise T/asser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation eignen

* sich ferner Tabletten, Pillen oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder» Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Gesohmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden·

009826/2053

Beispiel 1

a) 0,3 g i9-BydrQay-4-androsten-3,16-dion /j?, 202 - 203°; erhältlich aus 3ß-Aeetoxy-5-androsten-16-on über 3ß-Acetoxy-5achlor-6ß-hydroxy-androstan-16-on (F. 192 - 194°), 3ß~Aeetoxy-5a-chlor-6ß,±9-epoxy-androstan-lG-on (F. 186 - 187°), 5a-Chlor-6ß,19-epaxy-androstan-3,16-dion (F. 209 - 211°) und 6ß,i9-Epoxy-androstan-3,16-dion (F. 209 - 211°) analog zu der in HeIv. CMm,Acta 46_, 344 (1963) beschriebenen Methode/ werden in 5 si Methanol gelöst und mit 0,3 ml Pyrrolidin zum Sieden erhitzt. Innerhalb einer Minute scheidet sich das 3-Pyrrolidino—±9—nor—iOß-3,5-androstadien—16-on in kristalliner Form ab. Man saugt ab und wäscht mit eiskaltem Methanols

F. 214 - 216° (Zersetzung). '

An Stelle des Pyrrolidine kann man auch Piperidin oder Morpholin verwenden, wobei man 3-Piperidino- oder 3-Morphblino-19~nor-3,5-androstadien-i6-on erhält.

b) 0,12 g 3-PyrroIidino-19-nor-10ß-3,5-androstadien-16-on werden mit 20 ml 4O feiger Natriumacetat-Lösung, 8 ml Essigsäure und 60 ml Methanol 4 Stunden unter Stickstoff gekocht. Man säuert mit Salzsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Auszüge, troelmet, dampft ein und erhält 19-Nor-lOßH-4-androsten— 3,16-dion vom F, ±37 —138? (Methanol/frasser) ·

Analog sind übe'r die entsprechenden 3—Pyrrolidino-, 3-Piperidino-

O CZ

oder 3-Morpholine—19—nor-^ ' —steroide erhältlich:

aus 19-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion:

19-Nor-iOßH-4-androsten-3,17-dion, F. 170 - 171°;

aus 17a,19-Uihydroxy-4-androsten-3-on:

i 7a-Hydrox7~i9-nor-lOßH-4-andrο s t eh-3-on;

009826/2063

aus 19-Hydroxy-testosteron:

19-Nor-testosteron, F. 111 - 112°;

aus 17a-Aethinyl-19-hydroxy-testosteron:

17a-Aethinyl-19-nor-testosteron, F. 205 - 207°;

aus 7a-Methyl-17a-äthinyl-19-hydroxy-testosteroni 7a-Methyl-17a-äthinyl-19~nor-testosteron;

aus 17a-Methyl-19-hydroxy-testosteroni

17a-Methyl-19-nor-testosteron, F, 157 - 158°; ^; . /

aus 17a-Aethyl-19-hydroxy-testosterons

17a-Aethyl~19™nor-testosteron, F. 136 - 138°;

aus 19-Hydroxy-4_J6-androstadien-3,17~dioii:

i9-Nor~lQßH-4,6-androstadien~3,i7~dion, F. 181'- 182°;

aus 19~Hydroxy-progesteron;

19~Nor~progesteron, F· 144 — 145 ;

aus 19-:

Sjll^O-trion, P, 175 - 176°;

aus 17a-Acetoxy~19~hydroxy~4,6-pregnadien-3,20-dions

17a-Acetoxy-19-nor-10ßH-4_i6-pregnadiea-3_i)20-.dion_s F₀237-239°

aus 17a,19-Dihydroxy-progesterons 17a-Hydroxy-19-nor-progesteron;

aus lTa-Acetoxy-ig-hydroxy-progesterons ,17a-Acetoxy-19-nor-progesteron;

16-Methylen-17a_>19-dihydroxy-progesterons

J.6-IiethyIen-17a-hydroxy~i9-ttor«»progesteron₉ Fo 234 - 236 ι

^: 009826/2 Q.E 3

■!'ν I¹¹"". ""Ί P' ^iilliipilijlillEi¹!!!:::!!;;:;¹?¹:·::»!!!»'»!,!!·!!!!·

- - 13 -

aus le-Methylen-lTa-acetoxy-lQ-hydroxy-progesteron:

16-Methylen~i7a--aeetQxy--19--nar-progesteron, F. 178 - 180°;

aus 16-Methylen-17a-äthoxy-19-hydroxy~progesteron:

lö-Methylen-lTa-äthoxy-lO-nor-progesteron, P. 146 - 147°;

aus öa-Methyl-lO-hydroxy-progesteron: 6a-Methyl-19-nor-progesteron;

aus 7a-Methyl~19~hydroxy~progesteron: 7a-Methyl~19-nor-progesteron;

aus 6a~Methyl~17a-acetoxy~i9«-hydroxy-progesteron: 6a-Methyl-17a-acetoxy-19-nor-progesteronj

aus 6-Methyl-6-dehydro-17a-acetoxy-19-hydroxy~progesteron: 6-Methyl-6-dellydro-17α-acetoxy-19-nor-progesteron;

aus 6-Chlor-6-dehydro-.17α-acetoxy-19-hydroxy-progesteron: 6-Chlor~6-dehydro-17a-acetoxy-19-nor-progesteron;

aus lO-Hydroxy-^-cholesten-S-on: 19-Nor~10ßH-4-cholesten-3-on.

Beispiel 2

a) Analog Beispiel 1 setzt man 19~Hydroxy~<4~androsten~3,17~dion

zu S-Pyrrolidino-iO-nor-lOß-SjS-androstadieii-l?--©!! um, das in_% rohem Zustand weiterverarbeitet wird.

b) 0,33 g 3-Pyrrolldino-19-nor-iOß-3,5-androstadien~17-on werden in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit einer ätherischen Lösung von 20 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt, Stunde bei Raumtemperatur gerührt und durch tropfenweise Zugabe von Wasser, dann von verdünnter Salzsäure zersetzt. Man kocht

009826/2 0.6

• 18Q5236

noch 15 Minuten, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Auszüge, trocknet, dampft ein und erhält 19-Nor-testosteron •vom F. ill - 112°.

c) Eine Suspension von 1,07 g Magnesiumspänen in 40 ml absolutem Aether wird innerhalb von 15 Minuten mit einer Lösung von 5,3 g Methyljodid in 36 ml absolutem Aether unter Rühren versetzt und eine Stunde gekocht* Man versetzt mit einer Lösung von 3,25 g 3-Pyrrolidino~19-nor-10ß~3,5-androstadien-17-on in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und kocht weitere zwei Stunden. Dann läßt man abkühlen, gießt in 500 ml 2 foige wässerige NH.Cl-Lösung, läßt über Nacht stehen, extrahiert mit Methylen-

™ chlorid, wäscht die Auszüge, trocknet, dampft ein und erhält 17cc-Methy 1-19-nor-testosteron vom P. 157 - 158°,

Analog erhält man durch Umsetzung mit Aethylmagnesiumjodid, Fropylmagnesiumbromid, ri-Butylmagnesiumbromid, n-Octylmagnesiumbromid bzw. Allylmagnesiumchloridi

17a-Aethyl-19-nor-testosteron, F. 136 - 138°; ^a-Propyl-ig-nor-testosteron, F. 122 - 123°; 17a-n-Dutyl-19-nor-testosteron, F. 126 - 127°; ^a-n-Oetyl-^-nor-testosteron, F· 120 - 122°; 17a~Allyl-19-nor-testosteron, F. 93 - 95°,

> ·'■■·■

d) 3,25 g 3-Pyrrolidino-19-nor-lOß-3,5-androstadien-17-on werden _% in 100 ml absolutem Toluol gelöst und unter Stickstoff mit einer Lösung von 4 g Kalium in 100 ml absolutem tert.-Amylalkohol versetzt. Man leitet 18 Stunden lang trockenes Acetylen ein, gibt dann Wasser und Salzsäure bis pH 1 zu, entfernt die organischen Lösungsmittel durch Yifasserdampf-Destillation und filtriert ab. Umkristallisation aus Aethylacetat liefert 17a-Aethinyl-19-nor-testosteron, F. 202 - 204°.

009826/2 0.6

e) 3,25 g 3-Pyrrplidino-19-nor~10ß-3,5-androstadien~17-on werden unter Stickstoff in 25 ml trockenem Chloroform gelöst. Man gibt 2,2 ml absolutes Triethylamin zu, dann tropfenweise innerhalb 30 Minuten bei Raumtemperatur die Lösung von 1 ml Acetylchlorid in 5 ml trockenem Chloroform. Anschließend rührt man i2 Stunden bei Raumtemperatur, dampft unter vermindertem Druck ein und hydrolysiert den Rückstand wie in Beispiel i b). Man erhält nach Chromatographie an Aluminiumoxid mit Aether/ Aethylaeetat 6ß-Acetyl-i9-nor-10ß-4-androsten~3,i7-dion.

Beispiel 3

a) i6a,17a-Epoxy-i6ß-methyl-19~hydroxy-progesteron (erhältlich aus 3ß-Acetoxy-16a,i7a-epoxy-16ß-methyl-5-pregnen-20~on durch HOBr-AnIagerung, Bestrahlung des Bromhydrins in Cyclohexan mit Bleitetraacetat unter Bildung von 3ß~Aeetoxy~5a-brom-6ß,i9; i6a,17a~diepoxy-16ß-methyl-pregnan-20-ort-, HBr-Abspaltung mit Pyridin, alkalische Verseifung und Oxydation mit CrOg / Pyridin zu 6ß,19;16a,i7a~Diepoxy~16ß-methyl~progesteron und reduktive Aufspaltung des 6ß,19~0xidringes mit Zinkstaub in Aethanol) wird analog Beispiel i mit Pyrrolidin in 3~Pyrrolidino-16a,17cc--epoxy-16ß-methyl-19~nor-3,5-pregnadien-20-on umgewandelt.

b) 0,38 g 3-Pyrrolidino-16a,17a-epoxy~16ß-methyl-i9-nor-3,5-pregnadien-20-on werden in einem Gemisch von 20 ml Benzol, _% 20 ml Acetanhydrid und 10 mg p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden gekocht. Man dampft ein, versetzt den größtenteils aus 3-Pyrrolidino~i6-methylen-17a-acetoxy-i9-nor-3,5-pregnadien-20-on bestehenden Rückstand mit 30 ml 40 ',Siger Natriumacetat-Lösung, 12 ml Essigsäure und 90 ml Methanol, kocht 4 Stunden unter Stickstoff und arbeitet wie in Beispiel 1 b) auf_e Man erhält ie-Metliyleii~i7c acetoxy-19-Ror-progesteron, F« 5.78-3.80° (CH₃OH)

SAD ORIGINAL

c) 0,38 g 3-Pyrrolidino~16,a_J17a~epoxy-i6ß-methyl-19-nor~3_J)5-= pregnadien-20«on werden in. 20 ml Dimethylformamid mit i ml '30 Seiger wässeriger Salzsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen» Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser₈ filtriert ah, wäscht den Niederschlag mit Wasser, trocknet trennt schichtchromatographisch an silanisiertem Kieselgel mit Methanol/Vasser (6s4)„ Man.erhält zunächst 16-Methylen· ITa-hydroxy-lQ-nor-progesteron, F. 234 - 236° (aus Aceton) dann i5-Dehydro-16-iaethyl~17a~hydroxy-19--nor-progesteron,

009826/2063

OfUGlNAL JMSPECTBO

Claims (1)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 19—Nor-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 19~Ktydroxy-3-keto-^ -steroid mit einem sekundären Amin behandelt,

2ο Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-3-keto-^\ -steroiden,

A 4-

dadureh gekennzeichnet, daß man ein 19-Hydroxy-3-keto-A-steroid durch Behandlung mit einem sekundären Amin in ..das entsprechende 19-Nor~3,5-dien~3-amin umwandelt und dieses anschließend, gegebenenfalls nach' oder gleichzeitig mit weiteren Umwandlungen des Steroid-Moleküls in an sich bekannter Weise hydrolysiert.

3, Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine in dem erhaltenen 19-Nor-3,5~dien-3-amin gegebenenfalls vorhandene Ketogruppe reduziert oder mit einem metallorganischen Reagenz der.allgemeinen Formel

worin

R-M R eine Alkylgruppe mit 1-8 C-Atomen

oder eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils bis zu 4 C-Atomen,

. M Na, K, Li oder MgX und

X Cl, Br oder J bedeuten

umsetzt und das erhaltene Produkt anschließend hydrolysiert.

0 9820/20.53

ORIGINAL INSPECTED

4α Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet_s daß man eine in dem erhaltenen 19-Nor-3,5-dien-3~amin gegebenenfalls • vorhandene 16a,17a-Epoxy-16ß-methyl-~t7ß-»acetyl'-»Gruppierung durch Behandeln mit einer Säure oder einer Lewis-Säure in die le-Methylen-lTa-hydroxy-lTB-acetyl- bzw« i6-Methylen-17aacyloxy-i7ß-acety!-Gruppierung umwandelte

5· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2_S dadurch gekennzeichnet, daß man als sekundäres Amin Pyrrolidin^ Piperidin oder Morphoiin verwendet. /

ß_# Verwendung der nach Anspruch 1 erhaltenen 19-NOr-S,5-dien-3-amine zur Herstellung von lQ-Nor-S-keto-/^ -steroiden durch an sich bekannte Hydrolyse, gegebenenfalls nach oder gleichzeitig mit weiteren Unnvandlungen des Steroid-°Moleküls·

· 19-~Nor~i0ßH-4-androsten-3, i 6~dion _t

9826/2053

ORIGINAL IMSPECTEO