DE1805236A1 - Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroidenInfo
- Publication number
- DE1805236A1 DE1805236A1 DE19681805236 DE1805236A DE1805236A1 DE 1805236 A1 DE1805236 A1 DE 1805236A1 DE 19681805236 DE19681805236 DE 19681805236 DE 1805236 A DE1805236 A DE 1805236A DE 1805236 A1 DE1805236 A1 DE 1805236A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydroxy
- keto
- steroids
- progesterone
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 17
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 15
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 8
- -1 keto - Chemical class 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001240 enamine group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLTCTXBDDHSLCS-KOUJMVCDSA-N 19-hydroxytestosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(CO)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YLTCTXBDDHSLCS-KOUJMVCDSA-N 0.000 description 2
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- KHPKNJCSLSLKOX-BFSIQXPPSA-N (8S,9S,10S,13S,14S,17S)-17-acetyl-10-(hydroxymethyl)-7,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC1[C@H]2[C@@H]3CC[C@@H]([C@]3(CC[C@@H]2[C@]2(CCC(C=C2C1)=O)CO)C)C(C)=O KHPKNJCSLSLKOX-BFSIQXPPSA-N 0.000 description 1
- NINLAYUXSUKKHW-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1=CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 NINLAYUXSUKKHW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- JGMOKGBVKVMRFX-LEKSSAKUSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 19-Norprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 0.000 description 1
- XGUHPTGEXRHMQQ-BGJMDTOESA-N 19-hydroxyandrost-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(CO)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XGUHPTGEXRHMQQ-BGJMDTOESA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDKFWIMBZAUBRS-UHFFFAOYSA-M [I-].CC[Mg+] Chemical compound [I-].CC[Mg+] CDKFWIMBZAUBRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGUDKYVAXRDJLV-UHFFFAOYSA-N ethynyllithium Chemical compound [Li]C#C AGUDKYVAXRDJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- GTFUITFQDGVJSK-XGXHKTLJSA-N gestonorone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTFUITFQDGVJSK-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N hypobromous acid Chemical compound BrO CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWGVDNZFTPIGDY-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[C-]#C GWGVDNZFTPIGDY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IOOQQIVFCFWSIU-UHFFFAOYSA-M magnesium;octane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCCCCCC[CH2-] IOOQQIVFCFWSIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CYSFUFRXDOAOMP-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C=C CYSFUFRXDOAOMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N vinyllithium Chemical compound [Li]C=C PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J61/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by contraction of only one ring by one or two atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
-!!!!:- jpip nniipi n :■■
>
E. M e. r c k 23, Oktober 1968
Aktiengesellschaft
D a r m s t a d t ' 1805236
Verfahren' zur Herstellung von 19-Nor-steroiden
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von
19-Nor-steroiden. Derartige Verbindungen sind pharmakologisoh in
verschiedener Hinsicht von großem Interesse« So sind einige von ihnen (lTa-Aethinyl-ig-nor-testosteron; i7a-Aethyl-19-nor-testosteron;
i6~Methylen-17a-acetoxy-19-nor-progesteron) stark wirksame
Gestagene bzw. Anabolica. In der Reihe der 19-Nor-steroide treten
ferner Schwangerschaftserhaltende, antiöstrogene, ovulationshemmende,
androgene und antiandrogene Wirksamkeiten auf· Diese Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte
zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.
Zur Herstellung von 19-Nor-steroiden sind in der Literatur verschiedene
Methoden beschrieben. Beispielsweise kann man sie aus entsprechenden 19-Hydroxysteroiden erhalten, indem man diese zu
19-Oxosteroiden oder zu den entsprechenden Carbonsäuren oxydiert
und diese thermisch, säurekatalytisch oder photochemisch spaltet. Auch die Eliminierung der 10-Hydroxymethylgruppe als basenkatalysierte
Retroaldolkondensation vinyloger Ketole ist bekannt, jedoch
wegen der schlechten Ausbeuten ohne präparatives Interesse· »
Es wurde nun gefunden, daß bei der Umsetzung von 19ß-Hydroxy-3-keto-^A,,
-steroiden mit sekundären Aminen in inerten Lösungsmitteln nicht das erwartete Enamin (3,5~Dien~3~amin), sondern unter Abspaltung
von Formaldehyd das Enamin des entsprechenden 19-Nor-3-keto- -steroids (l9~Nor-3,5-dien~3~amin) entsteht. Das 19-Nor-3-keto-
-steroid kann aus dem Enamin in üblicher Weise durch Hydrolyse
gewonnen werden.
h I- b
In dem erhaltenen Enamin kann man gewünsehtenfalls weitere
chemische Umwandlungen vornehmen, bevor man die Enamin-Gruppierung
hydrolytisch spaltet. Als solche Umwandlungen kommen besonders diejenigen in Frage, bei denen die Enamin-Gruppierung unverändert
bleibt. Als typisch sind Umsetzungen an weiteren Ketogruppen im
Enamin-Molekül zu nennen· Beispielsweise ist es möglich, gegebenenfalls vorhandene 16— oder 17-Ketogruppen zu reduzieren oder mit
metallorganischen Reagentien zu den entsprechenden Carbinolen umzusetzen.
Die in Form des Enamins blockierte 3-Ketogruppe reagiert dabei nicht und wird bei der anschließenden Hydrolyse in -Freiheit
gesetzt. .
Weiterhin ist es möglich, in dem erhaltenen Enamin chemische Umwandlungen vorzunehmen, bei denen gleichzeitig die Enamin-Gruppie-
A 4
rung unter Ausbildung des 3-Keto-/^ -Systems abgespalten wird.
Beispielsweise kann man ein 16a,17a-Epoxy-16ß-methyl-19-nor-enamin
der Progesteronreihe mit wässerigen Säuren behandeln, wobei gleichzeitig die Epoxid- und die Enamin-Gruppierung aufgespalten werden<,
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von
19-Nor-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 19-Hydroxy-
\ »steroid mit einem sekundären Amin behandelt,
Insbesondere ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herr
stellung von IQ-Nor-S-keto-/^ -steroident dadurch gekennzeichnet,
A 4
daß man ein 19-Hydroxy-<3~keto-/^ -steroid durch Behandlung mit »
einem sekundären Amin in das entsprechende 19-Nor-3,5-°clien-3-amin
umwandelt und dieses anschließend, gegebenenfalls nach oder gleichzeitig mit weiteren Umwandlungen des Steroid-Mo.leküls, in an sich
bekannter Weise hydrolysiert»
Bevorzugt werden erfindungsgemäB Steroid© der i9«Nor-androstan-
und der 19-Nor-pregnan-reihe erhalten« Darüber Mnaus eignen sich
allgemein Steroide, die eine 3-Keto«^ «-19«liydr©3£y~Gruppieruag
009828/2OiI "
6AD ORJGlRAt
im Molekül enthalten, als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren. Unter der Bezeichnung "Steroide" sollen hier auch Nor-,
Homo- und Cyclosteroide verstanden.werden. Die Ausgangsstoffe können
durch die in der Sterinreihe üblichen Substituenten, wie Halogenätome,
OB-, 0-Acyl-, 0-Älkyl-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylgruppen
mit vorzugsweise jeweils .bis zu 4 C-Atomen, Epoxy-, Nitro-, S-Acyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppen substituiert sein.
Insbesondere können nach der Erfindung Verbindungen der allgemeinen.
Formeln I, Ia.und Ib hergestellt werden: /
worin
R1 H, F, Cl, Br oder CH3,
R H oder CH3,
R3 H2, (H1CH3), CH2,(H,0H) oder O,
R4 H2, O, (XR5BOR6 oder cxR7ßCOCH3,
R H, Alkyl mit i - 8 C-Atomen, Alkenyl*
oder Alkinyl mit jeweils bis zu 4
C-Atomen,
R H oder Acyl (vorzugsweise Alkanoyl) mit
R H oder Acyl (vorzugsweise Alkanoyl) mit
bis zu 7 C-Atomen (vorzugsweise Acetyl)
und
R7 H oder OR6,
R7 H oder OR6,
3 7
R und R zusammen auch eine 16a,17cc-Ace—
tonid-Gruppe und ein 16ß-H~Alom
bedeuten und die punktierte Linie in
009826/2052
BAD ORIGINAL
6(7)-Stellüng anzeigt, da0 dort gewünschtenfalls
eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann;
Ia
worin
R8 H2, (H1CH3), CH2 oder (H, OH)
bedeutet;
worin
9
9
H2 oder O und
R
bedeuten«
bedeuten«
, O oder CCR5BOR6
Bevorzugte Ausgangsstoffe sind beispielsweise solche der allgemeinen
Forme In II, Ha und Hb:
HO
F=R1-
II
0098.26/2063
.4 5-
Ha
HO
IIto
im einzelnen ζ· B. iO-Hydroxy-^androsten-Sjie-dion, 19-Hydroxy-4-androsten-3,i7-dion,
lTajlQ-Dihydroxy^-androsten-S-on, 19-Hydroxy-testosteron,
iTa-Aethinyl-lQ-hydroxy-testosteron, 19«
Hydroxy-progesteron, 17a,19-Dihydroxy-progesteron und dessen
17-Acylate, 16-Methylen-i7a,19-dihydroxy-progesteron und dessen
17-Acylate und 17-Aether, 6- und 7-Methyl-19-hydroxy-progesterone,
6- und 7-Methyl-17a,19-dihydroxy-progesterone und deren 17-Aoylate,
ö-Halogen-ö-dehydro-ig-hydroxy-progesterone., ß-Halogen-ö-dehydro-»
i7a,19-dihydroxy-progesterone und deren 17-Aoylate·
Die Umsetzung der i9-Hydroxy~steroide zu den 19-Nor-enaminen erfolgt
in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit sekundären Aminen, vorzugsweise Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin* Man kann aber
auch'andere zur Herstellung von Enaminen geeignete sekundäre Amine
verwenden, wie beispielsweise Aethylenimin, Trimethylenimin, Hexamethylenimin,
Dimethylamin, Diäthylamin, Methylanilin, N-Methyl-flh·
oyolohexylamin.
009826/20.63
mm Q —
Man kann einen Ueberschüß des Amins als Lösungsmittel verwenden;
vorteilhafter läuft die Umsetzung dagegen in Anwesenheit eines . zusätzlichen inerten Lösungsmittels ab. Als inerte Lösungsmittel
sind die üblichen geeignet, beispielsweise Alkohole mit vorzugsweise 1 -. 4 C-Atomen, wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol;
Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Petroläther, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid;
Aether, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Diglyme, Dioxan.
Die Reaktion, erfolgt bei Temperaturen zwischen 0° und dem Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 60 und 100 · Je nach der Konstitution der Ausgangsverbindung und den
angewendeten Bedingungen ist die Umsetzung nach Reaktionszeiten zwischen etwa 1 Minute und 8 Stunden beendet·
Ein Zusatz eines sauren Katalysators, wie p—Toluolsulfonsäure, oder
eines sauren Kationenaustauschers empfiehlt siehe Es ist aber auch
möglich, basische Katalysatoren, wie Calciumoxid, Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid oder —carbonat, zu verwenden· Bei Verwendung von
dazu geeigneten Lösungsmitteln (z, B. Benzol) ist es von Vorteil,
das gebildete V/asser aceotrop zu entfernen.
Falls außer der Ketogruppe in 3-Stellung weitere Oxogruppen im
Molekül der Ausgangsverbindung vorhanden sind, können diese ebenfalls mit dem sekundären Amin reagieren, und man erhält Zwischen-*
produkte, die mehrere Enainin-Gruppierungen enthalten· Das stört
jedoch das erfindungsgemäße Verfahren nicht, da bei der nachfolgenden Hydrolyse alle Enamin-Gruppierungen wieder gespalten werden·
Im übrigen ist es in der Regel leicht möglich, unter Bedingungen zu arbeiten, bei denen nur die Ketogruppe in 3-Stellung in das
Enamin übergeführt wird, während die übrigen Oxogruppen unverändert
bleiben, da die 3-Ketogruppe sich im allgemeinen leichter
' 009826/2053
in das Enamin überführen läßt als beispielsweise Ketogruppen in ii-, 16-, 17- oder 20-Stellung; setzt man z. B» ein 3,17-Diketon
mit nur einem Aequivalent Pyrrolidin um, so erhält man das 17-Oxo-3—enaminβ
Die erhaltenen 19-Nor-enamine können gewünschtenfalls weiteren
chemischen Umwandlungen unterzogen werden. Da sie die 3-Keto-Gruppe in blockierter Form enthalten, kommen insbesondere Umsetzungen
in Frage, bei denen eine freie 3—Keto-Gruppe stören würde, bei denen aber andererseits die Enamln-Gruppierung nicht angegriffen
wird.
Z. B· können weitere Keto-Gruppen im Molekül, vorzugsweise in i6—
oder i7-Stellung, aber auch in 11- oder 20-Stellung, zu CHOH- oder
CHO-Gruppen reduziert oder mit metallorganischen Reagenzien, vorzugsweise
solchen der allgemeinen Formel
4.
worin
R-M R eine Alkylgruppe mit 1 - 8 C-Atomen
oder eine Alkenyl— oder Alkinyl— gruppe mit jeweils bis zu 4
C-Atomen,
M Na, K, Li oder MgX und
X Cl, Br oder J
bedeuten,
zu den entsprechenden Carbinol-Gruppen umgesetzt werden«
Die Reduktion der Ketogruppen erfolgt vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid, z, B. mit Lithiumaluminiumhydrid,
Lithiumaluminium-tri-tert.butoxyhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumtri-methoxyborhydrid
oder Lithiumborhydrid· Nimmt man diese Umsetzung in wasserfreiem Medium vor, so wird die Enamin-Gruppierung
nicht angegriffen· Man verwendet als Lösungsmittel vorzugs-
009826/20 5 3
weise Aether, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran,
Dioxan oder Diglyme, bei Anwendung der Borhydride auch Alkohole,
wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol. In der Regel erfolgt die Reduktion bei Temperaturen zwischen 0° und dem Siedepunkt des
verwendeten Lösungsmittels, Sie ist nach Reaktionszeiten, die zwischen wenigen Minuten und mehreren Tagen liegen, beendet.
Bei der Umsetzung der Ketone mit Organometallverbindungen arbeitet
man in Aethern wie den obengenannten, gegebenenfalls auch in Benzol, Toluol oder in Gemischen aus den vorstehend genannten
. Lösungsmitteln. Es ist auch möglich, in einem Lösμngsmittelgemisch,
z. B· in Aether-Benzol, zu arbeiten, aus welchem während der
^ Reaktion die leichter flüchtige Komponente durch Destillation
entfernt wird. Vorteilhaft arbeitet man bei Raumtemperatur bis zum Anspringen der Reaktion, in Einzelfällen auch unter Kühlen,
und bringt anschließend die Umsetzung durch Erwärmen oder Kochen zum Abschluß. Ein Arbeiten unter einem inerten Gas1·wie Stickstoff
ist förderlich, besonders bei der Umsetzung mit Organoalkali— metallverbindungen. Für die Reaktion geeignete Organometallverbindungen
sind beispielsweise Methyllithium, Methylmagnesiumchlorid,
-bromid oder -jodid, Aethyllithium, Aethy!magnesiumchlorid,
-bromid oder -jodid, Vinyllithium, Vinylmagnesiumbromid,
Aethinyllithium, Aethinylmagnesiumbromid. Die Aufarbeitung erfolgt
durch die Zersetzung des Reaktionsgemisches mit Säuren, z. B. Salzsäure, Salzlösungen wie Ammoniunichloridlösung oder Wasser,,
P Hierbei erfolgt in der Regel gleichzeitig die Hydrolyse des zu- %
nächst gebildeten metallorganischen Komplexes und diejenige des Enaminsystems.
Zur Synthese der wichtigen 17a-Aethinyl-17ß-hydroxy-steroide vom
Typ des Nor—äthisterons kann man das 17—Keto—19-.nor-enamin in ·
eine-r Lösung von Kalium-tert.butylat in Tert.-butanol auflösen
und in diese Lösung unter Stickstoff Acetylen einleiten.
OQ 98 26/20.53
Zur Synthese der als Gestagene wichtigen 17-Ester und i7-Aether
des 16—Methylen-i7a-hydroxy-i9~nor-progesterons kann man ein
16a,i7a-Epoxy-i6ß-methyl-3,5-pregnadien-3-ainin-20-on mit einer
Säure oder einer Lewis-Säure (bzw. mit einem Carbonsäureanhydrid
wie Acetanhydrid) umsetzen, wobei die i6-Methylen-17a~hydroxy~
(bzw. -17a-acyloxy) -19-nor-progesteron-Gruppierung entsteht. Anschließend
kann eine solche Verbindung in an sich bekannter Weise veräthert oder verestert werden, wie in der Literatur beschrieben·
In das erhaltene 19-Nor-enamin können ferner nach aus der/Literatur
bekannten Alkylierungs- bzw. Acylierungsmethoden Alkyl- bzw, Acylgruppen
eingeführt werden. Beispielsweise kann man durch Umsetzung mit Alky!halogeniden (z. B. Methyljodid) in siedendem Dioxan
Alkylgruppen (z. B. eine Methylgruppe), durch analoge Reaktion mit Aethylacrylat oder Acrylnitril eine 2-Carbäthoxyäthyl- oder eine
2-Cyanäthylgruppe in 4-Stellung einführen. Durch Umsetzung mit
einem Acylhalogenid wie Acetylchlorid oder Propionylchlorid gelingt die Einführung einer Acylgruppe (z. B. Acetyl- oder
Propionylgruppe) in 4- bzw. 6-Stellung.
Die erhaltenen 19-Nor-enamine können anschließend in an sich bekannter
Weise hydrolysiert werden, wobei die zugrundeliegenden 19-Nor-3-keto~2^\ -steroide entstehen. Zu diesem Zweck können die
Enamine isoliert und gewünschtenfalls nach bekannten Methoden, vorzugsweise durch Kristallisation und/oder Chromatographie, aufgereinigt
werden. Es ist aber auch möglich, die rohen Enamine, »
gegebenenfalls nach Entfernung des Lösungsmittels und des überschüssigen
sekundären Amins, direkt ohne weitere Reinigung zu hydrolysieren·
Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise im sauren Medium, beispielsweise mit einem Puffergemisch aus Wasser, Essigsäure, Natriumacetat
und einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Aethanol. Man kann
008826/2053
- iO -
aber auch mit anderen Säuren, z. B. wässerigen Mineralsäuren, . wie Salzsäure oder Schwefelsäure, Sulfonsäuren,'wie Benzolsulfonsäure
oder p-Toluolsulfonsäure, oder Carbonsäuren, wie Oxalsäure
oder propionsäure hydrolysieren. Ferner ist es möglich, die Spaltung
des Enamins durch Erhitzen mit einem wasserhaltigen niederen Alkohol, wie Aethanol, oder durch Erhitzen, mit Wasser oder ver,-dUnntem
Alkali zu be\verks teiligen.
Die Ausgangsstoffe sind entweder bekannt, oder sie können leicht nach Methoden, wie sie zur Herstellung von 19-Hydroxy—steroiden
aus der Literatur bekannt sind, hergestellt werden.
^ Die erfindungsgemäß erhältlichen, teilweise neuen Verbindungen
können im Gemisch mit festen und/oder flüssigen Arzneimittel— trägern, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen,
z. B. anderen Steroiden, insbesondere Östrogenen, in der Human-Oder
Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen.Stoffe in Frage, die
für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie
beispielsweise T/asser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline,
Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie
Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation eignen
* sich ferner Tabletten, Pillen oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder» Die angegebenen Zubereitungen
können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Salzen zur
Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-,
Gesohmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden·
009826/2053
a) 0,3 g i9-BydrQay-4-androsten-3,16-dion /j?, 202 - 203°; erhältlich
aus 3ß-Aeetoxy-5-androsten-16-on über 3ß-Acetoxy-5achlor-6ß-hydroxy-androstan-16-on
(F. 192 - 194°), 3ß~Aeetoxy-5a-chlor-6ß,±9-epoxy-androstan-lG-on (F. 186 - 187°), 5a-Chlor-6ß,19-epaxy-androstan-3,16-dion
(F. 209 - 211°) und 6ß,i9-Epoxy-androstan-3,16-dion (F. 209 - 211°) analog zu der
in HeIv. CMm,Acta 46_, 344 (1963) beschriebenen Methode/
werden in 5 si Methanol gelöst und mit 0,3 ml Pyrrolidin zum
Sieden erhitzt. Innerhalb einer Minute scheidet sich das 3-Pyrrolidino—±9—nor—iOß-3,5-androstadien—16-on in kristalliner
Form ab. Man saugt ab und wäscht mit eiskaltem Methanols
F. 214 - 216° (Zersetzung). '
An Stelle des Pyrrolidine kann man auch Piperidin oder Morpholin verwenden, wobei man 3-Piperidino- oder 3-Morphblino-19~nor-3,5-androstadien-i6-on
erhält.
b) 0,12 g 3-PyrroIidino-19-nor-10ß-3,5-androstadien-16-on werden
mit 20 ml 4O feiger Natriumacetat-Lösung, 8 ml Essigsäure und 60 ml Methanol 4 Stunden unter Stickstoff gekocht. Man säuert
mit Salzsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Auszüge, troelmet, dampft ein und erhält 19-Nor-lOßH-4-androsten—
3,16-dion vom F, ±37 —138? (Methanol/frasser) ·
Analog sind übe'r die entsprechenden 3—Pyrrolidino-, 3-Piperidino-
O CZ
oder 3-Morpholine—19—nor-^ ' —steroide erhältlich:
aus 19-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion:
19-Nor-iOßH-4-androsten-3,17-dion, F. 170 - 171°;
aus 17a,19-Uihydroxy-4-androsten-3-on:
i 7a-Hydrox7~i9-nor-lOßH-4-andrο s t eh-3-on;
009826/2063
aus 19-Hydroxy-testosteron:
19-Nor-testosteron, F. 111 - 112°;
aus 17a-Aethinyl-19-hydroxy-testosteron:
17a-Aethinyl-19-nor-testosteron, F. 205 - 207°;
aus 7a-Methyl-17a-äthinyl-19-hydroxy-testosteroni
7a-Methyl-17a-äthinyl-19~nor-testosteron;
aus 17a-Methyl-19-hydroxy-testosteroni
17a-Methyl-19-nor-testosteron, F, 157 - 158°; ; . /
aus 17a-Aethyl-19-hydroxy-testosterons
17a-Aethyl~19™nor-testosteron, F. 136 - 138°;
aus 19-Hydroxy-4J6-androstadien-3,17~dioii:
i9-Nor~lQßH-4,6-androstadien~3,i7~dion, F. 181'- 182°;
aus 19~Hydroxy-progesteron;
19~Nor~progesteron, F· 144 — 145 ;
aus 19-:
Sjll^O-trion, P, 175 - 176°;
aus 17a-Acetoxy~19~hydroxy~4,6-pregnadien-3,20-dions
17a-Acetoxy-19-nor-10ßH-4i6-pregnadiea-3i)20-.dions F0237-239°
aus 17a,19-Dihydroxy-progesterons
17a-Hydroxy-19-nor-progesteron;
aus lTa-Acetoxy-ig-hydroxy-progesterons
,17a-Acetoxy-19-nor-progesteron;
16-Methylen-17a>19-dihydroxy-progesterons
J.6-IiethyIen-17a-hydroxy~i9-ttor«»progesteron9 Fo 234 - 236 ι
: 009826/2 Q.E 3
■!'ν I11"". ""Ί P' ^iilliipilijlillEi1!!!:::!!;;:;1?1:·::»!!!»'»!,!!·!!!!·
- - 13 -
aus le-Methylen-lTa-acetoxy-lQ-hydroxy-progesteron:
16-Methylen~i7a--aeetQxy--19--nar-progesteron, F. 178 - 180°;
aus 16-Methylen-17a-äthoxy-19-hydroxy~progesteron:
lö-Methylen-lTa-äthoxy-lO-nor-progesteron, P. 146 - 147°;
aus öa-Methyl-lO-hydroxy-progesteron:
6a-Methyl-19-nor-progesteron;
aus 7a-Methyl~19~hydroxy~progesteron:
7a-Methyl~19-nor-progesteron;
aus 6a~Methyl~17a-acetoxy~i9«-hydroxy-progesteron:
6a-Methyl-17a-acetoxy-19-nor-progesteronj
aus 6-Methyl-6-dehydro-17a-acetoxy-19-hydroxy~progesteron:
6-Methyl-6-dellydro-17α-acetoxy-19-nor-progesteron;
aus 6-Chlor-6-dehydro-.17α-acetoxy-19-hydroxy-progesteron:
6-Chlor~6-dehydro-17a-acetoxy-19-nor-progesteron;
aus lO-Hydroxy-^-cholesten-S-on:
19-Nor~10ßH-4-cholesten-3-on.
a) Analog Beispiel 1 setzt man 19~Hydroxy~<4~androsten~3,17~dion
zu S-Pyrrolidino-iO-nor-lOß-SjS-androstadieii-l?--©!! um, das in%
rohem Zustand weiterverarbeitet wird.
b) 0,33 g 3-Pyrrolldino-19-nor-iOß-3,5-androstadien~17-on werden
in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit einer ätherischen
Lösung von 20 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt, Stunde bei Raumtemperatur gerührt und durch tropfenweise Zugabe
von Wasser, dann von verdünnter Salzsäure zersetzt. Man kocht
009826/2 0.6
• 18Q5236
noch 15 Minuten, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Auszüge, trocknet, dampft ein und erhält 19-Nor-testosteron
•vom F. ill - 112°.
c) Eine Suspension von 1,07 g Magnesiumspänen in 40 ml absolutem Aether wird innerhalb von 15 Minuten mit einer Lösung von
5,3 g Methyljodid in 36 ml absolutem Aether unter Rühren versetzt
und eine Stunde gekocht* Man versetzt mit einer Lösung von 3,25 g 3-Pyrrolidino~19-nor-10ß~3,5-androstadien-17-on in
100 ml absolutem Tetrahydrofuran und kocht weitere zwei Stunden. Dann läßt man abkühlen, gießt in 500 ml 2 foige wässerige
NH.Cl-Lösung, läßt über Nacht stehen, extrahiert mit Methylen-
™ chlorid, wäscht die Auszüge, trocknet, dampft ein und erhält
17cc-Methy 1-19-nor-testosteron vom P. 157 - 158°,
Analog erhält man durch Umsetzung mit Aethylmagnesiumjodid,
Fropylmagnesiumbromid, ri-Butylmagnesiumbromid, n-Octylmagnesiumbromid
bzw. Allylmagnesiumchloridi
17a-Aethyl-19-nor-testosteron, F. 136 - 138°;
^a-Propyl-ig-nor-testosteron, F. 122 - 123°;
17a-n-Dutyl-19-nor-testosteron, F. 126 - 127°;
^a-n-Oetyl-^-nor-testosteron, F· 120 - 122°;
17a~Allyl-19-nor-testosteron, F. 93 - 95°,
> ·'■■·■
d) 3,25 g 3-Pyrrolidino-19-nor-lOß-3,5-androstadien-17-on werden %
in 100 ml absolutem Toluol gelöst und unter Stickstoff mit einer Lösung von 4 g Kalium in 100 ml absolutem tert.-Amylalkohol
versetzt. Man leitet 18 Stunden lang trockenes Acetylen ein, gibt dann Wasser und Salzsäure bis pH 1 zu, entfernt die
organischen Lösungsmittel durch Yifasserdampf-Destillation und
filtriert ab. Umkristallisation aus Aethylacetat liefert
17a-Aethinyl-19-nor-testosteron, F. 202 - 204°.
009826/2 0.6
e) 3,25 g 3-Pyrrplidino-19-nor~10ß-3,5-androstadien~17-on werden
unter Stickstoff in 25 ml trockenem Chloroform gelöst. Man gibt 2,2 ml absolutes Triethylamin zu, dann tropfenweise
innerhalb 30 Minuten bei Raumtemperatur die Lösung von 1 ml Acetylchlorid in 5 ml trockenem Chloroform. Anschließend rührt
man i2 Stunden bei Raumtemperatur, dampft unter vermindertem Druck ein und hydrolysiert den Rückstand wie in Beispiel i b).
Man erhält nach Chromatographie an Aluminiumoxid mit Aether/ Aethylaeetat 6ß-Acetyl-i9-nor-10ß-4-androsten~3,i7-dion.
a) i6a,17a-Epoxy-i6ß-methyl-19~hydroxy-progesteron (erhältlich
aus 3ß-Acetoxy-16a,i7a-epoxy-16ß-methyl-5-pregnen-20~on durch
HOBr-AnIagerung, Bestrahlung des Bromhydrins in Cyclohexan
mit Bleitetraacetat unter Bildung von 3ß~Aeetoxy~5a-brom-6ß,i9;
i6a,17a~diepoxy-16ß-methyl-pregnan-20-ort-, HBr-Abspaltung
mit Pyridin, alkalische Verseifung und Oxydation mit CrOg / Pyridin zu 6ß,19;16a,i7a~Diepoxy~16ß-methyl~progesteron
und reduktive Aufspaltung des 6ß,19~0xidringes mit Zinkstaub
in Aethanol) wird analog Beispiel i mit Pyrrolidin in 3~Pyrrolidino-16a,17cc--epoxy-16ß-methyl-19~nor-3,5-pregnadien-20-on
umgewandelt.
b) 0,38 g 3-Pyrrolidino-16a,17a-epoxy~16ß-methyl-i9-nor-3,5-pregnadien-20-on
werden in einem Gemisch von 20 ml Benzol, % 20 ml Acetanhydrid und 10 mg p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden gekocht.
Man dampft ein, versetzt den größtenteils aus 3-Pyrrolidino~i6-methylen-17a-acetoxy-i9-nor-3,5-pregnadien-20-on
bestehenden Rückstand mit 30 ml 40 ',Siger Natriumacetat-Lösung,
12 ml Essigsäure und 90 ml Methanol, kocht 4 Stunden unter
Stickstoff und arbeitet wie in Beispiel 1 b) aufe Man erhält
ie-Metliyleii~i7c acetoxy-19-Ror-progesteron, F« 5.78-3.80° (CH3OH)
SAD ORIGINAL
c) 0,38 g 3-Pyrrolidino~16,aJ17a~epoxy-i6ß-methyl-19-nor~3J)5-=
pregnadien-20«on werden in. 20 ml Dimethylformamid mit i ml
'30 Seiger wässeriger Salzsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen» Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser8
filtriert ah, wäscht den Niederschlag mit Wasser, trocknet trennt schichtchromatographisch an silanisiertem Kieselgel
mit Methanol/Vasser (6s4)„ Man.erhält zunächst 16-Methylen·
ITa-hydroxy-lQ-nor-progesteron, F. 234 - 236° (aus Aceton)
dann i5-Dehydro-16-iaethyl~17a~hydroxy-19--nor-progesteron,
009826/2063
OfUGlNAL JMSPECTBO
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 19—Nor-steroiden, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 19~Ktydroxy-3-keto-^ -steroid mit
einem sekundären Amin behandelt,
2ο Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-3-keto-^\ -steroiden,
A 4-
dadureh gekennzeichnet, daß man ein 19-Hydroxy-3-keto-A-steroid
durch Behandlung mit einem sekundären Amin in ..das entsprechende 19-Nor~3,5-dien~3-amin umwandelt und dieses anschließend,
gegebenenfalls nach' oder gleichzeitig mit weiteren Umwandlungen des Steroid-Moleküls in an sich bekannter Weise
hydrolysiert.
3, Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine in dem erhaltenen 19-Nor-3,5~dien-3-amin gegebenenfalls
vorhandene Ketogruppe reduziert oder mit einem metallorganischen Reagenz der.allgemeinen Formel
worin
R-M R eine Alkylgruppe mit 1-8 C-Atomen
oder eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils bis zu 4
C-Atomen,
. M Na, K, Li oder MgX und
X Cl, Br oder J bedeuten
umsetzt und das erhaltene Produkt anschließend hydrolysiert.
0 9820/20.53
ORIGINAL INSPECTED
4α Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnets daß man
eine in dem erhaltenen 19-Nor-3,5-dien-3~amin gegebenenfalls
• vorhandene 16a,17a-Epoxy-16ß-methyl-~t7ß-»acetyl'-»Gruppierung
durch Behandeln mit einer Säure oder einer Lewis-Säure in die le-Methylen-lTa-hydroxy-lTB-acetyl- bzw« i6-Methylen-17aacyloxy-i7ß-acety!-Gruppierung
umwandelte
5· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2S dadurch gekennzeichnet, daß
man als sekundäres Amin Pyrrolidin^ Piperidin oder Morphoiin
verwendet. /
ß# Verwendung der nach Anspruch 1 erhaltenen 19-NOr-S,5-dien-3-amine
zur Herstellung von lQ-Nor-S-keto-/^ -steroiden durch
an sich bekannte Hydrolyse, gegebenenfalls nach oder gleichzeitig mit weiteren Unnvandlungen des Steroid-°Moleküls·
· 19-~Nor~i0ßH-4-androsten-3, i 6~dion t
9826/2053
ORIGINAL IMSPECTEO
Priority Applications (16)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19681805236 DE1805236C3 (de) | 1968-10-25 | Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroiden | |
CH1090369A CH547268A (de) | 1968-10-25 | 1969-07-17 | Verfahren zur herstellung von n-disubstituierten 3-amino3,5-dien-19-nor-steroiden. |
AT744869A AT314097B (de) | 1968-10-25 | 1969-08-01 | Verfahren zur Herstellung von 19-Norsteroiden |
GB1231296D GB1231296A (de) | 1968-10-25 | 1969-08-28 | |
CS5974A CS170518B2 (de) | 1968-10-25 | 1969-09-01 | |
NL6913697A NL6913697A (de) | 1968-10-25 | 1969-09-09 | |
IL32984A IL32984A (en) | 1968-10-25 | 1969-09-11 | Preparation of 19-norsteroids |
DK486269AA DK127416B (da) | 1968-10-25 | 1969-09-11 | Fremgangsmåde til fremstilling af 3-pyrrolidino-, 3-piperidino- eller 3-morpholino-19-nor-3,5-steroiddiener eller de til grund liggende 19-nor-3-keto-Δ<4>-steroider. |
SE13263/69A SE352351B (de) | 1968-10-25 | 1969-09-26 | |
BR213178/69A BR6913178D0 (pt) | 1968-10-25 | 1969-10-09 | Processo para a preparacao de 19-nor-esteroides |
PL1969136261A PL80286B1 (de) | 1968-10-25 | 1969-10-10 | |
FR696935615A FR2021533B1 (de) | 1968-10-25 | 1969-10-17 | |
US868570A US3655649A (en) | 1968-10-25 | 1969-10-22 | Process for the preparation of 19-norsteroids |
BE740684D BE740684A (de) | 1968-10-25 | 1969-10-23 | |
JP44084745A JPS514992B1 (de) | 1968-10-25 | 1969-10-24 | |
ES372886A ES372886A1 (es) | 1968-10-25 | 1969-10-25 | Procedimiento para la preparacion de 19 nor-esteroides. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19681805236 DE1805236C3 (de) | 1968-10-25 | Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroiden |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1805236A1 true DE1805236A1 (de) | 1970-06-25 |
DE1805236B2 DE1805236B2 (de) | 1977-02-24 |
DE1805236C3 DE1805236C3 (de) | 1977-11-17 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT314097B (de) | 1974-03-25 |
CH547268A (de) | 1974-03-29 |
CS170518B2 (de) | 1976-08-27 |
GB1231296A (de) | 1971-05-12 |
IL32984A0 (en) | 1969-11-30 |
IL32984A (en) | 1974-03-14 |
SE352351B (de) | 1972-12-27 |
NL6913697A (de) | 1970-04-28 |
US3655649A (en) | 1972-04-11 |
FR2021533A1 (de) | 1970-07-24 |
JPS514992B1 (de) | 1976-02-16 |
ES372886A1 (es) | 1972-02-01 |
PL80286B1 (de) | 1975-08-30 |
BE740684A (de) | 1970-04-23 |
FR2021533B1 (de) | 1973-03-16 |
DE1805236B2 (de) | 1977-02-24 |
DK127416B (da) | 1973-11-05 |
BR6913178D0 (pt) | 1973-02-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1443682C3 (de) | 7 alpha, 17 alpha-Dimethyl-östradiol und sein 3-Methyläther, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharma zeutische Präparate | |
CH619240A5 (de) | ||
US3655649A (en) | Process for the preparation of 19-norsteroids | |
NO128976B (de) | ||
DE1805236C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroiden | |
DE1618871C3 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Steroidketonderivates. Ausscheidung aus: 1468988 | |
DE1618064A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Steroide | |
DE2043404A1 (de) | 7beta Alkjl steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1493114C3 (de) | ||
DE1643005C3 (de) | 15,16beta-Methylen-testosterone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Steroide enthaltende Mittel | |
DE2207421C3 (de) | 15&alpha;, 16&alpha; -Methylen-4-östren-17&beta; -ole bzw. -acylate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2030056C (de) | Verfahren zur Äthinylierung von 17-Ketosteroiden | |
DE1493093C3 (de) | ||
DE1468604B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Alkyl-,-Alkenyl- oder -Alkinyl-13beta-alkylgon-4-oder-5(10)-en-17beta-ol-3-onen | |
DE953343C (de) | Verfahren zur Hydrolyse von Steroid-3-enaminen | |
DE1813728C3 (de) | 3-Oxo-A-nor-B-homo-östr-5(10)-ene und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1593614A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7alpha-Methyl-5-(alpha und ss)-androstanen sowie der entsprechenden 2alpha-Methylderivate und 19-Nor-Analoga | |
DE1618063A1 (de) | Steroidverbindungen,ihre Herstellung und Verwendung | |
CH540894A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 17a-Propadienylverbindungen der Steroidreihe | |
DE2301911A1 (de) | Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
DE2001262A1 (de) | 19-Homosteroide | |
DE1297104B (de) | Verfahren zur Herstellung von 11-ª‰-Hydroxy-19-nor-testosteron | |
DE2030056B (de) | Verfahren zur Äthinylierung von 17-Ketosteroiden | |
DE1923746A1 (de) | 9beta,10Alpha-Steroide | |
DE2028026A1 (de) | Neue Steroide der Pregnanreihe |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |