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Verfahren zur Herstellung von 16 a-Methyl-9 (11)-pregnen-3 a, 17 a-diol-20-on-3
a-acetat Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16x-Methyl-9(11)-pregnen-3x,17x-diol-20-on-3x-acetat
(VIII), das ein wichtiges Zwischenprodukt zur Synthese des 9x-Fluoro-16x-methylprednisolons
ist, eines Hormons mit sehr hoher Cortisonaktivität, das von S a re t t und Mitarbeitern
beschrieben wurde (J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, S. 3l61).
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Es wurde bereits ein Verfahren zur Herstellung des entsprechenden
freien Alkohols und seine Umwandlung in Ketone der allgemeinen Formel A, in der
X Wasserstoff oder Brom bedeutet, durch Acetoxylierung, Oxydation und Bromierung
vorgeschlagen.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindung VIII nach
dem Schema aus 16-Methyl-16-pregnen-3x-ol-11,20-dion-3x-acetat (I), das bisher lediglich
zur Umwandlung in nicht therapeutisch verwendete 16ß-Methylsteroide eingesetzt worden
ist.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren setzt man diese Verbindung I
nach an sich bekannten Methoden, insbesondere durch die Einwirkung eines Glykols
in Gegenwart einer Säure, zum Ketal 1I um. Dieses ergibt durch Einwirkung einer
Persäure in an sich bekannter Weise 16ß-Methyl-16x,17x-epoxy-20-äthylendioxypregnan-3x-ol-ll-on-3x-acetat
(III), das mit einem Alkalimetallborhydrid bzw. mit Lithiumaluminiumhydrid unter
nachfolgender Reacetylierung der Verbindung 111a in an sich bekannter Weise zu 16ß-Methyl-
I6"x,17x- epoxy-20-äthylendioxy-pregnan-3x-1 lßdiol-3a-acetat (IV) reduziert wird.
Aus letzterem erhält man durch Dehydratisierung mit Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid
in alkalischem oder wenigstens mit einer organischen Base, wie Pyridin, gepuffertem
Milieu in an sich bekannter Weise das entsprechende 9(11)-Pregnen (V), das der Einwirkung
eines Alkali- oder Erdalkalimetalls in Gegenwart eines aliphatischen Amins unterworfen
wird. Dabei findet Aufspaltung des Epoxyds mit Orientierung der 16ß- ständigen Methylgruppe
in die a-Stellung statt, und man erhält unter gleichzeitiger Verseifung der Acetoxygruppe
ir_ 3-Stellung das 16x-Methyl-20-äthylendioxy-9(11)-pregnen-3x,17x-diol (VI), dessen
3,x-ständige Hydroxylgruppe durch Acetylierung unter Bildung der Verbindung VII
in bekannter Weise geschützt wird. Durch saure Hydrolyse oder durch doppelte Umsetzung
mit einem aliphatischen Keton in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure,
wird die 20-ständige Ketogruppe in bekannter Weise freigesetzt und das gesuchte
16x-Methyl-9(I1)-pregnen-3x,I7x-diol-20-on-3a-acetat (VIII) erhalten.
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Das folgende Beispiel dient der Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben, die Schmelzpunkte
sind die augenblicklichen Schmelzpunkte im Block von Maquenne. Die Formeln der angegebenen
Verbindungen sind aus dem beigefügten Schema ersichtlich. Beispiel Herstellung von
16x-Methyl-9(11)-pregnen-3x,17xdiol-20-on-3x-acetat (VIII) 1. Darstellung von 16-Methyl-20-äthylendioxy-16-pregnen-3x-ol-ll-on-3a-acetat
(1I) durch Ketalisierung der Verbindung I 5 g der Verbindung 1, hergestellt durch
Pyrolyse des 16,17-Pyrazolins (Oliveto, J. Am. Chem. Soc.,
1958,
80, S.4428), werden in 200 cm-' wasserfreiem Benzol gelöst und mit 10 cm3 Äthylenglykol
und 0,35 cm,' 650/0iger Perchlorsäure versetzt und im Stickstoffstrom und unter
mechanischem Rühren derart am Rückflußkühler gekocht, daß die Dämpfe der Benzolwassermischung
im Kolben in ein Dekantiergefäß zurückfließen, wodurch die Entfernung des während
der Reaktion gebildeten Wassers ermöglicht wird. Es wird insgesamt 5 Stunden unter
Rückfluß erhitzt, wobei dreimal jeweils nach 90 Minuten je 5 cm' Äthylenglykol hinzugeben
werden.
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Nach beendeter Reaktion kühlt man auf 20° und schüttet das Reaktionsgemisch
in 250 cm3 gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung, dekantiert und wäscht die
organische Phase mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet über Natriumsulfat, filtriert
und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Man erhält 5,9 g rohes Ketal 1I, das man
in 10 cm3 siedendem Methanol aufnimmt. Durch Abkühlen und Anreiben kristallisiert
die Verbindung II. Man kühlt mit Eis, saugt ab, wäscht mit sehr wenig eiskaltem
Methanol und trocknet. Man erhält 3,76 g der Verbindung 1I vom F. 147°, die man
für die folgende Stufe verwendet. Zur Analyse kristallisiert man aus Äthanol oder
Methanol um; F. = 149, [x] ä = 59,5' (c = 10/0, Chloroform). Die Substanz ist löslich
in Äthanol, Methanol, chlorierten Lösungsmitteln, wenig löslich in Isopropyläther,
unlöslich in Wasser, Petroläther, Cyclohexan. Analyse: C"H"0" = 430,56 Berechnet
............... C 72,520/0, H 8,890/0; gefunden . . . . . . . . . . . . . . . C
72,6 0/0, H 8,8 0/0. Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
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2. Darstellung von 16ß-Methyl-16x,17x-epoxy-20-äthylendioxy-pregnan-3x-ol-ll-on-3x-acetat
(III) aus dem Ketal II 2 g des Ketals II werden in 16 cm3 Dichloräthan gelöst und
unter mechanischem Rühren bei gewöhnlicher Temperatur mit 5 cm3 280/0iger ätherischer
Perphthalsäurelösung versetzt. Dann wird 13Stunden bei 20 bis 25° gerührt. Schon
nach einigen Minuten beginnt die Phthalsäure auszufallen. Nach 13 stündiger Reaktion
saugt man sie ab, wäscht sie durch Anteigen mit Dichloräthan, vereinigt die Dichloräthanwaschflüssigkeit
mit dem Filtrat und wäscht diese Lösung zunächst mit wäßrigem Natriumbisulfit, dann
mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser bis zur
Neutralität der Waschflüssigkeiten. Die Dichloräthanphase wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet; man filtriert, dampft zur Trockene ein und kristallisiert
den Rückstand aus Äthanol. Man erhält 1,7 g des Epoxyds III (entsprechend einer
Ausbeute von 800/0); F. = 210'; [-x]ö = -l- 72° (c = l0/0, Chloroform).
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Die Substanz kristallisiert in glänzenden Blättchen und ist löslich
in Methanol, Äthanol und chlorierten Lösungsmitteln, wenig löslich in Isopropyläther,
unlöslich in Wasser, Petroläther und Cyclohexan. Analyse: C"H"06 = 446,56 Berechnet
...... C 69,93 0/0, H 8,58 0/a, O 21,5 0/0; gefunden ...... C 70,2
0/0, H 8,7 0/0, O 21,90/0. Diese Verbindung ist nicht in der Literatur beschrieben.
3. Darstellung von 16ß-Methyl-16x,17x-epoxy-20-äthylendioxy-pregnan-3cx,llß-diol-3x-acetat
(IV) aus dem Epoxyd III Unter mechanischem Rühren und im Stickstoffstrom löst man
0,5g des Epoxyds III in 20 cm3 500/0igem Tetrahydrofuran, erhitzt auf 40` und gibt
ohne Unterbrechung des Rührens oder des Stickstoffstroms auf einmal die Mischung
von 0,3 g Kaliumborhydrid, 1 cm3 Wasser und 0,5 cm3 0,1 n wäßrige Natronlauge hinzu.
Man rührt 5 Stunden unter Stickstoff, kühlt auf 20° ab und neutralisiert durch Zugabe
von Essigsäure auf pFr 7 und versetzt mit 200 cm3 Wasser. Das 11ß-hydroxylierte
Produkt IV fällt aus. Man extrahiert es mit Äther, wäscht die ätherische Lösung
bis zur Neutralität der Waschflüssigkeiten mit Wasser, trocknet den ätherischen
Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Der
Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält
man 0,38 g (Ausbeute 76 0/0) der Verbindung IV vom F. = 176
bis 178°, die
direkt für die folgenden Umsetzungen verwendbar ist. Zur Analyse kristallisiert
man aus Isopropyläther um; F. = 178° [x]ö = -@-- 52° (c = 1°/p, Chloroform).
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Die Substanz ist löslich in chlorierten Lösungsmitteln, Äthanol, Methanol
(10 Volumteiie), wenig löslich in Isopropyläther, unlöslich in Wasser, Petroläther,
Cyclohexan.
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Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
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Das gleiche Produkt kann auch durch Reduktion des Epoxyds III mit
Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden. In diesem Falle findet jedoch Verseifung
der Acetoxygruppe in 3-Stellung statt, und der erhaltene freie Alkohol muß acetyliert
werden, wie es in Stufe 3 a gezeigt wird.
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3a. Darstellung von 16ß-Methyl-16x,17x-epoxy-20-äthylendioxy-pregnan-3x,
l lß-diol-3x-acetat (IV) aus dem Epoxyd III durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid
und anschließende Wiederacetylierung Im Stickstoffstrom unter Abschluß der Luftfeuchtigkeit
bringt man unter mechanischem Rühren 0,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 cm 3 wasserfreiem
Äther in Suspension, wobei außen gekühlt wird, bis die Innentemperatur auf etwa
+ 2= gesunken ist. Dann hält man auf 0 bis 5° und versetzt in einer Viertelstunde
mit 0,6 g des Epoxyds III, gelöst in einer Mischung von 25 cm3 Benzol und 25 em3
wasserfreiem Äther. Man läßt anschließend die Temperatur von selbst auf 20° steigen,
indem von außen nicht mehr gekühlt wird, hält sie 1/2 Stunde auf dieser Höhe und
erhitzt dann 1 Stunde dauernd im Stickstoffstrom und unter Ausschluß der Luftfeuchtigkeit
unter Rückfluß. Man kühlt anschließend auf etwa 0°, versetzt vorsichtig mit 20 em3
Wasser, um überschüssiges Hydrid zu zerstören, und dann mit 50 cm3 Benzol. Man dekantiert
und wäscht die organische Schicht bis zur Neutralität der Waschflüssigkeiten mit
Wasser. Der Benzolextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und zur Trockne eingedampft. Man erhält 16ß-Methyl-16 x,17x-epoxy-20-äthylendioxy-pregnan-3Lx-ll,ß-diol
(IIIa), das man durch Kristallisation aus Methanol reinigt. Die Ausbeute beträgt
0,4 g (73 0/0 der Theorie); F. = 183 bis 184°. Zur Analyse kristallisiert man aus
Isopropyläther um; F. = 185°; [x]ö = -f- 39,5° (c = 10/0, Chloroform).
Die
Verbindung ist löslich in Methanol, Äthanol und chlorierten Lösungsmitteln, wenig
löslich in Petroläther. Isopropyläther, unlöslich in Wasser, Cyclohexan.
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Analyse: C"H"05 = 406,54 Berechnet . . . . . . . . . . . . . . . C
70,90 °/o, H 9,420/,; gefunden .. . . . . . ... . ... . C 71,0 °/o, H 9,4 °/a. Diese
Verbindung ist nicht in der Literatur beschrieben.
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Durch Acetylierung bei 65° mit Essigsäureanhydrid und Pyridin nach
in der Steroidchemie üblichen Verfahren erhält man das llß-hydroxylierte Epoxyd
IV vom F. = 178°, das keine Schmelzpunktdepression mit dem nach Stufe 3 erhaltenen
gleichen Produkt ergibt.
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4. Darstellungvon 16ß-Methyl-16x,17x-epoxy-20-äthylendioxy-9(11)-pregnen,
3x-ol-3x-acetat (V) durch Dehydratation der Verbindung IV 0,95 g der Verbindung
IV werden in 5 cm' Dimethylformamid gelöst. Man versetzt mit 0,5 cm' Pyridin und
0,42 cm3 Methansulfonylchlorid. Die Innentemperatur steigt auf 35 bis 40°, und das
Pregnen V beginnt gleichzeitig mit dem Fallen der Temperatur auf Normaltemperatur
auszufallen. Man läßt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur
stehen, schüttet sie dann in Eiswasser, saugt die gebildete Verbindung V ab und
wäscht sie mit Wasser bis zur Neutralität der Waschflüssigkeiten, saugt ab, trocknet
und kristallisiert aus Methanol um. Nach dem Trocknen erhält man 0,76 g (Ausbeute
83°/o) der Verbindung V vom F. = 189`', deren Schmelzpunkt durch Umkristallisation
nicht mehr steigt. [A] 'D' = , 57,3# (c = 10/" Chloroform).
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Diese Verbindung ist löslich in chlorierten Lösungsmitteln, Dimethylformamid,
wenig löslich in Methanol, Isopropyläther, unlöslich in Wasser, Petroläther, Cyclohexan.
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Analyse: C26 Hag O, = 430,56 Berechnet ..... C 72,520/,e H
8,890/0, O 18,58 °/o; gefunden ..... C 72,5 °/a, H 8,8 °/o, O 19,0 °/o. Diese
Verbindung ist nicht in der Literatur beschrieben.
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Durch Verseifen mit siedender methanolischer Kalilauge ergibt die
Verbindung V in quantitativer Ausbeute das entsprechende 3.t-hydroxylierte Derivat.Va,
F. = 178c.
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7, 8 und 9. Darstellung von 16x-Methyl-9(11)-pregnen-3oc,17;x-diol-20-on-3
x-acetat VIII aus dem Epoxyd V Diese drei Stufen der Synthese werden ohne Reinigung
der Zwischenprodukte VI und VII durchgeführt.
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Unter mechanischem Rühren und im Stickstoffstrom löst man 0,3 g des
Epoxyds V in 50 cm3 reinem Äthylamin, kühlt diese Lösung auf - 20° und versetzt
dann sehr rasch mit 0,150 g Lithium in kleinen Stücken (binnen 1 bis 2 Minuten).
Man hält im Stickstoffstrom unter Rühren auf - 20°. Die Umsetzung des Lithiums erfolgt
rasch, und das Reaktionsgemisch wird malvenfarbig, dann blau und entfärbt sich schließlich
nach etwa 40 Minuten. Man fügt dann etwa 1 g wasserfreies Ammoniumchlorid hinzu,
um überschüssiges Lithium zu zerstören, und die klare Lösung wird vollständig farblos.
Man vertreibt das Äthylamin im Vakuum bei etwa 10 bis 15° und versetzt nach dem
Abkühlen auf etwa 0` langsam mit 50 cm3 Wasser. Das 16a-Methyl-17 x-hydroxyderivat
VI fällt aus. Man extrahiert es mit Äther und wäscht die ätherische Phase mit wäßriger
Essigsäure, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser bis zur Neutralität
der Waschflüssigkeiten. Der ätherische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet
und bis zur Trockne abdestilliert. Man erhält so 0,26 g der Verbindung VI als Rohprodukt
(Ausbeute 96°/o), das direkt für die folgenden Umsetzungen verwendbar ist. Die Gesamtmenge
der Verbindung VI wird in 2 cm3 wasserfreiem Pyridin gelöst, mit 1 cm3 Essigsäureanhydrid
versetzt und 1 Stunde auf 65° erhitzt. Man kühlt anschließend das Reaktionsgemisch
auf gewöhnliche Temperatur, schüttet sie in eine Mischung von Wasser und Eis und
extrahiert die gebildete Verbindung VII mit Äther. Der ätherische Extrakt wird mit
Säure, Alkali, dann mit Wasser gewaschen und nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat
und Filtration zur Trockne eingedampft. Man erhält so das rohe Derivat VII (0,25
g, Ausbeute 83 °/o), das direkt für die schließliche Entketalisierung verwendbar
ist, in Form eines farblosen Harzes. Man löst diese Verbindung VII in 30 cm3 wasserfreiem
Aceton und versetzt mit 0,080 g p-Toluolsulfonsäure, läßt 40 Stunden bei gewöhnlicher
Temperatur stehen und vertreibt das Aceton im Vakuum. Der Rückstand VIII wird mit
wäßriger Natriumbicarbonatlösungzerrieben, dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt
wird bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
filtriert, dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisiert durch Wiederaufnahme
in Methanol und anschließende Zugabe von Isopropyläther. Man erhält 0,1 g des Pregnens
VIII, F. = 173° (Gesamtausbeute von allen drei Umsetzungen 400/j, in genügend reinem
Zustand, um zu den Ketonen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel A umgesetzt
zu werden. Nach der Umkristallisation aus Methanol zur Analyse ist der Schmelzpunkt
unverändert (172°); [_x]ö = fi54° ± 0,8 (c = 0,5 °/o in Aceton). Es ist keine Schmelzpunktdepression
im Gemisch mit dem 3-Acetylderivat des nach dem eingangs erwähnten Verfahren hergestellten
16,x-Methyl-9(11)-pregnen-3x,17x-diol-20-ons festzustellen.
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Das obige Beispiel stellt lediglich eine bevorzugte Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens dar, in dessen Rahmen man z. B. die Art der Lösungsmittel,
des Amins oder des Alkalimetalls, die zur Öffnung des Epoxyds verwendet werden,
variieren oder die Temperaturen verändern, das Ketal durch doppelte Umsetzung herstellen
oder die Ketofunktion in 20-Stellung durch saure Hydrolyse regenerieren kann.