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Verfahren zur Herstellung von 16 a-Methyl-11 a-hydroxy-(bzw. -11-oxo-)pregnan-17
a-ol-3,20-dion Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pregnan-3,20-dionen
der allgemeinen Formel VII
worin
oder O bedeutet.
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Diese Pregnan-3,20-dione finden Anwendung als Zwischenprodukte bei
der Herstellung von 16x-Methyl-9x-fluorprednisolon, da sie, wenn
ist, durch Dehydratisierung in 9(11)-Stellung, Hydroxylierung und Acetylierung in
21-Stellung in 16a-Methyl-9(11)-pregnen- 17x,21 -diol-3,20-dion-21-acetat übergeführt
werden können.
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Wenn R = O ist, erhält man durch Dibromierung in Dioxan oder Essigsäureäthylester
schließlich leicht 16a-Methyl-2,4-Dibrom-pregnan-17x-ol-3, l 1,20-trion, dessen
Umwandlung in 16a-Methyl-9x-fluor-prednisolon bereits vorgeschlagen worden ist.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gelangt man zu den substituierten
Pregnan-3,20-dionen VII durch folgende Verfahrensschritte: Das in der Literatur
(J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, S.4765) beschriebene 16-Pregnen-3,11,20-trion (1)
wird in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenstoff, Benzol,
Toluol oder Äther, mit Diazomethan in an sich bekannter Weise kondensiert. Nach
der Isolierung des gebildeten Pyrazolins IL unterwirft man dieses in an sich bekannter
Weise der Pyrolyse durch direktes Erhitzen oder durch Erhitzen in einem Lösungsmittel
mit hohem Siedepunkt, wie Xylol, Tetralin, Dekalin oder Glykoläthern. Man erhält
so 16-Methyl-16-pregnen-3,11,20-trion (I11), das , man nach in der Steroidchemie
üblichen Methoden in das 3,20-Diketal IV umwandelt, z. B. durch Einwirkung eines
Alkohols oder Glykols in Gegenwart einer starken Säure, wie Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure,
und azeotrope Eliminierung des gebildeten . Wassers oder auch durch doppelten Austausch
der funktionellen Gruppen mit dem Ketal eines aliphatischen niederen Ketons oder
durch Erhitzen mit einem niederen Alkylester der o-Ameisensäure. Auf das so erhaltene
Diketal IV läßt man anschließend eine Per- ; säure in einem inerten Lösungsmittel
in an sich bekannter Weise einwirken und erhält so das 16,17x-Epoxy-16ß-methyl-3,20-diketal
des Pregnan-3,11,20-trions (V), das man bei niedriger Temperatur mit Lithium in
Gegenwart eines aliphatischen Amins, insbesondere Äthylamin oder Methylamin, reagieren
läßt. Durch Aufspaltung des Epoxyds und gleichzeitige Reduktion der Ketofunktion
in 11 -Stellung erhält man unter sterischer Inversion in 16-Stellung das 3,20-Diketal
des 16x- Methyl-pregnan-11 x,17x-diol- 3,20-dions (VI), das man durch Behandlung
mit einer Säure in an sich bekannter Weise zu 16x-Methyl-pregnan-11 x,17x-diol-3,20-dion
umsetzt. Durch Chrom-Säureoxydation wird diese Verbindung
in 16x-Methyl-pregnan- 17x-ol-3,11,20-trion (VII, R = O) übergeführt, das bereits
beschrieben ist.
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Das folgende Beispiel soll das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden ausgedrückt, die Schmelzpunkte sind Augenblicksschmelzpunkte,
die auf dem Block von Maquenne bestimmt wurden.
Beispiel Herstellung
von 16ac-Methylpregnan-11 a,17a-diol-3,20-dion
und seine Umwandlung zu 16a-Methylpregnan-17a-ol-3,11,20-trion(VII,R=O) 1. Darstellung
des 16,17-Pyrazolins von 16-Pregnen-3,11,20-trion (II) aus 16-Pregnen-3,11,20-trion
(1) 403 ccm Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid (9,5 g Diazomethan pro Liter)
werden auf 0° abgekühlt und unter Rühren mit 5 g der Verbindung I, in 20 ccm Methylenchlorid
gelöst, versetzt. Man entfernt das Eisbad und läßt bis zum nächsten Tag bei Raumtemperatur
stehen. Man zerstört anschließend den Überschuß an Diazomethan durch Zugabe von
6 ccm Essigsäure unter Kühlen. Die Lösung wird farblos. Das Lösungsmittel wird im
Vakuum auf dem Wasserbad entfernt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält so 5 g als ersten Teil der Verbindung II, F. 203°, (Zersetzung)
(c = 10/0 in Chloroform), Ausbeute 88 °/0. uas Produkt kristallisiert in
Nadeln und ist leicht löslich in Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Benzol,
Toluol, in der Kälte wenig löslich in Äther, Isopropyläther, Alkohol, Methanol,
etwas löslich in Aceton und Essigsäureäthylester.
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Analyse: C"H3009Ns = 370,48.
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Berechnet ... C 71,32°/0, H 8,16°/0,N 7,56°/0; gefunden
... C 71,50/0, H 8,00/0, N 7,70/0. Diese Verbindung ist nicht in der Literatur
beschrieben. 2. Darstellung von 16-Methyl-16-pregnen-3,11,20-trion (III) aus dem
Pyrazolin 11 2,5 g der Verbindung II und 15 ccm Tetralin werden langsam in etwa
20 Minuten zum Sieden unter Rückfluß gebracht, dann läßt man noch etwa 1/$ Stunde
am Rückflußkühler kochen und vertreibt anschließend das Lösungsmittel mit Wasserdampf.
Man extrahiert die rohe Verbindung III mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit
Wasser und trocknet ihn dann über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft
zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 10 ccm heißem Isopropyläther angeteigt,
abgesaugt und getrocknet. Man erhält so 1,6 g (Ausbeute 700/0) für die folgenden
Verfahrensschritte genügend reine Verbindung III. Zur Analyse kristallisiert man
aus Aceton um.
in Chloroform).
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Die Verbindung ist leicht löslich in Chloroform, in der Kälte wenig
löslich in Aceton, Äthanol und Methanol. Analyse: C..H3003 = 342,46. Berechnet
... C 77,15 0/0, H 8,83 0/0; gefunden ... C 77,40/0, H 8,80/0.
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UV-Spektrum A., = 248 m#t, e = 9350 (Äthanol). 3. Darstellung
von 16-Methyl-16-pregnen-3,30-bisäthylendioxy-11-on (IV) aus dem Trion
111
15 g der Verbindung III, dargestellt wie in Stufe 2 beschrieben, 600 ccm
wasserfreies Benzol, 1 ccm 650/0ige wäßrige Perchlorsäure und 30 ccm Äthylenglykol
werden unter Rückfluß erhitzt, wobei durch ein Dekantiergefäß der Rücklauf von Benzol
sichergestellt ist und das azeotrop mitgeführte Wasser entfernt wird. Man versetzt
anschließend während des dreistündigen Erhitzens unter Rückfluß jede Stunde mit
5 ccm Äthylenglykol, insgesamt 15 ccm, und setzt das Kochen am Rückflußkühler noch
2 Stunden fort. Man kühlt anschließend ab, fügt 2 g trockenes Natriumbicarbonat
hinzu und rührt eine Nacht. Man gießt in Wasser, dekantiert die Benzolphase, die
man mit Wasser bis zur Neutralität wäscht, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat,
filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der vom Diketal IV gebildete Rückstand
wird sorgfältig von Benzol befreit und aus Methanol mit 20/, Pyridingehalt umkristallisiert.
Man erhält 10 e der Verbindung IV (Ausbeute 53 0/0), (c = 10/0 in Chloroform), die
in Benzol löslich, in Methanol und Äthanol wenig löslich und in Wasser unlöslich
ist. Zur Analyse befreit man es von Lösungsmittel durch langsame Umkristallisation
aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch und Trocknung im Vakuum. Analyse: C"H3805
= 430,56. Berechnet ... C 72,520/0, H 8,90/0; gefunden ... C 72,50/0,
H 8,80/0. Diese Verbindung ist nicht in der Literatur beschrieben. 4. Darstellung
von 16ß-Methyl-pregnan-3,20-bisäthylendioxy-16a,17a-epoxy-11-on (V) aus dem Diketal
IV Man löst unter Rühren 5 g des Diketals IV, das nach der vorhergehenden Stufe
erhalten worden ist, in 40 ccm Dichloräthan, kühlt auf 15° und versetzt unter Rühren
mit 15 ccm ätherischer Perphthalsäurelösung, die 20 g Perphthalsäure auf 100 ccm
Lösung enthält, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches durch Kühlen von außen
zwischen 15 und 20° gehalten wird. Nach beendeter Zugabe der Persäure wird das Rühren
beendet und das Reaktionsgemisch 16 Stunden stehengelassen. Man filtriert die abgesetzte
Phthalsäure ab und wäscht die filtrierte Lösung mit Wasser, mit einer wäßrigen Lösung
von Natriumbisulfit, dann mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat bis
zur alkalischen Reaktion der Waschflüssigkeit und schließlich mit Wasser bis zur
Neutralität. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne
ein. Der Rückstand wird in etwa 16 ccm siedendem Äthanol aufgelöst. Man läßt durch
Abkühlen auskristallisieren, saugt die gebildeten Kristalle des Epoxyds V ab und
kristallisiert sie aus Äthanol um. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 4,6
g des Epoxyds V, entsprechend einer Ausbeute von 88,5 0/0. F. 161 °,
(c = 10/0 in Chloroform).
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Analyse: CaeHsa0g = 446,56. Berechnet ... C 69,920/0, H 8,570/0;
gefunden ... C 70,00/0, H 8,40/0.
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Diese Verbindung ist nicht in der Literatur beschrieben.
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5. Darstellung des 3,20-bis-äthylendioxy-derivats von 16a-Methylpregnan-11a,17a-diol
(VI) aus dem Epoxyd V 1 g des Epoxyds V, das nach der vorhergehenden Stufe erhalten
worden ist, wird in 200 ccm wasserfreiem Äthylamin im Stickstoffstrom unter mechanischem
Rühren aufgelöst und nach dem Abkühlen
auf -20° auf einmal mit 0,3 g Lithium versetzt. Bei 5minutigem
Rühren im Stickstoffstrom wird die Farbe des Reaktionsgemisches gelb, orange, dann
anhaltend dunkelblau. Nach 1stündigem Rühren bei -20° unter Stickstoff entfärbt
sich das Reaktionsgemisch. Man gibt dann etwa 5 g Ammoniumchlorid hinzu, bis eine
völlig klare Lösung entsteht, vertreibt das Äthylamin in der Kälte im Vakuum unter
Stickstoff und gibt zum Rückstand 200 ccm Wasser hinzu. Das dihydroxylierte Derivat
VI, das in Wasser unlöslich ist, wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, dann abgesaugt.
Es ist weiß und schmilzt bei etwa 140`. Es wird unverändert für die folgende Stufe
verwendet.
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Diese Verbindung ist nicht in der Literatur beschrieben.
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6a. Darstellung von 16x-Methyl-pregnanlla,17oc-diol 3,20-dion
aus dem 11x,17a-dihydroxylierten Diketal VI 0,6 g noch feuchtes Produkt VI werden
in 10 Volumen Essigsäure zu 800/(, gelöst und die Lösung 21/2 Stunden bei
80° im Stickstoffstrom erhitzt. Nach dem Abkühlen fällt man mit Wasser und extrahiert
das bebildete Produkt VII, das in Wasser suspendiert vorliegt, mit Äther. Der Ätherextrakt
wird zunächst mit Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser bis zur Neutralität der
Waschflüssigkeit gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,45 g des substituierten Pregnandions
Vif
entsprechend einer Gesamtausbeute für die Stufen 5 und 6 von 61°/0. Nach Umkristallisation
aus Essigsäureäthylester beträgt der
in Chloroform). Die Substanz ist löslich in chlorierten Lösungsmitteln, Essigsäureäthylester,
Aceton und Alkohol, wenig löslich in Isopropyläther, unlöslich in Cyclohexan und
Wasser. Analyse: C"H"04 = 362,49. Berechnet ... C 72,89 °/o, H 9,45 °!o:
gefunden ... C73,00/" H9,501/0-
Diese Verbindung ist nicht in der Literatur
beschrieben.
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6b. Darstellung von 16x-Methylpregnan-17a-ol-3,11,20-trion (VII, R
= O) aus dem 11a-hydroxylierten Pregnandion VII (R = H OH)' 0,5 g der Verbindung
Vlt (R = - HH) werden wie üblich mit Chromsäure in Essigsäure oxydiert. Anschließend
gießt man in Wasser und extrahiert das gebildete Pregnantrion VII (R = O) mit Äther.
Der Ätherextrakt wird mit essigsaurem Wasser gewaschen, mit Natriumbicarbonat und
mit Wasser bis zur Neutralität der Waschflüssigkeiten gewaschen und schließlich
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren dampft man zur Trockne
ein. Man erhält 0,46 g des Derivats VII (R = O), entsprechend einer Ausbeute von
92'/", das man durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester reinigt: F. 204°.
Im obigen Beispiel können die Temperaturen oder die Art der Lösungsmittel variiert
werden, oder man kann z. B. an Stelle von Perphthalsäure Peressigsäure, Perameisensäure
oder Perbenzoesäure verwenden. An Stelle von Äthylenglykol zur Bildung des Ketalrings
kann 2-Mercaptoäthanol benutzt werden, und es kann ein anderes aliphatisches Amin
als Äthyl- oder Methylamin zur Öffnung des Epoxyds dienen. Zur Spaltung des Ketals
kann eine andere Säure als Essigsäure und zur Überführung der Verbindung VII
in die Verbindung VII (R = O) kann ein anderes Oxydationsmittel verwendet werden.