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Verfahren zur Herstellung von 16 a-Methyl-pregnan-11 a,17 a-diol-3,20-dion
In der Patentanmeldung L 35 109 IVb/12o wurde ein Verfahren zur Herstellung von
Pregnandionen der allgemeinen Formel I
vorgeschlagen. In der allgemeinen Formel bedeutet
Die Hauptstufe des erwähnten Verfahrens sind die Kondensation von 16-Pregnen-3,11,20-trion
mit Diazomethan, Pyrolyse des erhaltenen Pyrazolins, Bildung des 3,20-Diketals des
bei der Pyrolyse erhaltenen 16-Methyl-16-pregnen-3,11,20-trions, Reaktion des Diketals
mit einer Persäure und Behandlung des gebildeten Diketals des 16x,17x-Epoxy-16ß-methylpregnan-3,11,20-trions
mit Lithium in Gegenwart eines aliphatischen Amins. Durch saure Spaltung des erhaltenen
16x-methylinten,lla,17ca-dihydroxylierten Diketals gelangt man zum 16a-Methylpregnan-11
x,17x-diol-3,20-dion, das man zum 16x-Methylpregnan-17a-ol-3,11,20-trion oxydieren
kann.
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Erfindungsgemäß wird ein sehr wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung
von 16a-Methylpregnanllx,17a-diol-3,20-dion der allgemeinen Formel I, worin
bedeutet, entwickelt.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Verbindung I, wobei
bedeutet, aus 16x,17oc-Epoxy-20-äthylendioxy-16ß-inethylpregnan-3x-ol-11-on-3a-acetat
nach dem Reaktionsschema hergestellt. Die Reaktionsfolge wird anschließend beschrieben.
Man unterwirft 16a,17x-Epoxy-20-äthylendioxy-16ß-methylpregnan-3x-ol-11-on-3x-acetat
der Einwirkung von Lithium in Gegenwart von Methylamin, wodurch mehr Öffnung des
16,17-Epoxyds mit sterischer Inversion in 16-Stellung, gleichzeitiger Reduktion
der 11-ständigen Ketogruppe und Verseifung in 3-Stellung eine Triolverbindung, das
20-Äthylendioxy-16x-methylpregnan-3.x ,11.x ,17 x- triol (III), durch die
Anwesenheit von Methylamin mit praktisch quantitativen Ausbeuten erhalten wird.
Die saure Hydrolyse des Triols III nach an sich bekannten Methoden führt zum 16:x-Methylpregnan-3a,llx,
17a-triol-20-on (IV), das man mit einem selektiven Oxydationsmittel, z. B. N-Bromsuccinimid,
in an sich bekannter Weise umsetzt, um die 3-ständige Hydroxylgruppe in eine Ketogruppe
überzuführen und so das gewünschte 16x-Methylpregnan-11x,17a-diol-3,20-dion zu erhalten.
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Als Ausgangsprodukt des obigen Verfahrens verwendet man das 16x,17x-Epoxy-20-äthylendioxy-16ß-methylpregnan-3a-ol-11-on-3x-acetat
(II), das man gemäß dem in der Patentanmeldung L 35062 IVb/12o beschriebenen Verfahren
erhält, indem man Perphthalsäure
auf das 20-Äthylenketal von 16-Methyl-16-pregnen-3x-ol-11,20-dion-3x-acetat
einwirken läßt.
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Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Die
Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel Herstellung von 16x-Methylpregnan-llx,17a-diol-3,20-dion
a) 20-Äthylendioxy-16x-methylpregnan-3x,llx, 17x-triol (III) Man gibt bei -20° unter
Rühren in Stickstoffatmosphäre 0,5 g Lithium zu einem Gemisch aus 2 g 16x, 17x-Epoxy-20-äthylendioxy-pregnan-3x-ol-11-on-3x-acetat
(II) und 60 ccm Methylamin. Das Steroid Il ist aus 16-Methyl-16-pregnen-3x-ol-11,20-dion-3x-acetat
durch Einwirkung von Perphthalsäure auf das entsprechende 20-Äthylenketal erhalten
worden. Das Reaktionsgemisch wird bei -20° 5 Stunden gerührt und dann mit 1 g Ammoniumchlorid
versetzt. Man destilliert das Methylamin ab, nimmt den Rückstand in 400 ccm Wasser
auf, neutralisiert durch Zugabe von Essigsäure auf p$ 7 und extrahiert mit Äther.
Die Extrakte werden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung, dann erneut mit Wasser
gewaschen; dann trocknet man über Natriumsulfat und destilliert zur Trockne. Ausbeute
1,76 g (entsprechend 97 °/6) an Verbindung III vom F. 235 bis 240°. Diese Verbindung
wird ohne weitere Reinigung für die folgende Verfahrensstufe verwendet. Zur Analyse
kristallisiert man sie aus Isorpropyläther und Methanol um; F. 247 bis 250°. Langsamer
Schmelzpunkt 240° unter Sublimation. Die Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser
und löslich in Äther.
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Analyse: C24H4,05 = 408,56.
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Berechnet ... C 70,55, H 9,87, O 19,58 °/a; gefunden
... C 70,3, H 9,8, O 20,3 "/o.
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Diese Verbindung ist nicht in der Literatur beschrieben.
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b) 16x-Methylpregnan-3x,11x,17x-triol-20-on (IV) 1,75 g der rohen
Verbindung III vom F. 235 bis 240° werden unter Stickstoffatmosphäre in 17,5 ccm
80°/jger Essigsäure bei 80° erhitzt. Nach 11/2stündigem Erhitzen gießt man in ein
Gemisch aus 100g Eis, 150 ccm Wasser und 25 ccm Natronlauge. Die Verbindung IV fällt
aus, man extrahiert mit Äther, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und destilliert
zur Trockne, wobei 1,52g Produkt IV (entsprechend 980/0) vom F. 195 bis 199° erhalten
werden. Durch Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man mit einer Ausbeute
von 840/0 ein Produkt voml F. 210 bis 211', langsamer Schmelzpunkt 172,5 bis 175°;
[x]" = 33,8° (c = 10/, in Äthanol). Eine Umkristallisation aus Essigsäureäthylester
und Aceton ändert den Schmelzpunkt nicht. Das neue Produkt ist sehr wenig löslich
in Wasser und wenig löslich in Isopropyläther, Aceton, Benzol und Chloroform, löslich
in Alkohol und Essigsäureäthylester. Analyse: C"H3604 = 364,51.
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Berechnet ... C 72,49, H 9,96°/0; gefunden ... C 72,4, H 9,9
°/o. Diese Verbindung ist nicht in der Literatur beschrieben. c) 16x-Methylpregnan-llx,17x-diol-3,20-dion
0,5 g der Verbindung IV werden in 10 ccm wäßrigem Aceton mit 33 % Wasser
in Suspension gebracht, und nach dem Abkühlen auf -f-2° versetzt man mit 0,58 g
N-Bromsuccinimid. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde bei -I-2° gerührt; die Verbindung
IV löst sich auf, und die Lösung wird orangefarben. Nach 11/2stündigem Stehenlassen
bei -f-2° versetzt man mit etwa 3 Tropfen einer wäßrigen, gesättigten Natriumbisulfitlösung
bis zur Entfärbung der Lösung. Man destilliert das Aceton im Vakuum ab, nimmt den
Rückstand mit 5 ccm Wasser auf, kühlt und saugt das Reaktionsprodukt ab, das man
mit Wasser wäscht und trocknet. Ausbeute 0,465 g (entsprechend 946/0) an Verbindung
I,
die bei 192° schmilzt. Man reinigt durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester
und erhält 0,370 g vom F. 198°. Diese Verbindung gleicht in jeder Hinsicht der in
der Patentanmeldung L 35109 IVb/12o beschriebenen.