DE1276037B

DE1276037B - Verfahren zur Herstellung von 11ª‰, 18-Oxido-5ª‰-pregnan-3, 20-dion

Info

Publication number: DE1276037B
Application number: DEL36459A
Authority: DE
Inventors: Dr-Ing Georges Muller; Andre Poittevin
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1959-07-17
Filing date: 1960-06-29
Publication date: 1968-08-29

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES 46SB7WW> PATENTAMT Int. Cl.:

C 07c

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/05

Nummer: 1276 037

Aktenzeichen: P 12 76 037.1-42 (L 36459)

Anmeldetag: 29. Juni 1960

Auslegetag: 29. August 1968

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ll&lS-Oxido-SjS-pregnan-S^O-dion der Formel

Dieses neue Steroid ist ein wertvolles Zwischenprodukt für die Synthese von Aldosteron, da es die wesentliche funktioneile Gruppe dieses Hormons, die 18-Aldehydgruppe, vorgebildet enthält. Es ist bekannt, daß man von einer Sauerstoffbrücke zwischen den Kohlenstoffatomen Ii und 18 zur 18-Aldehydgruppe gelangen kann, indem man mit Chromsäure zum Lacton oxydiert und dieses anschließend partiell reduziert. Die beiden weiteren funktionellen Merkmale, die zur Vervollständigung der Aldosteronstruktur notwendig sind, die Doppelbindung in 4-Stellung und die Hydroxylgruppe in 2!-Stellung, können nach den zur Herstellung von Cortison bekannten Verfahren eingeführt werden.

Das ll/U8-Oxido-5/?-pregnan-3,20-dion wird erfindungsgemäß aus Sa-Acetoxy-lS^Oß-oxido-Sß-pregnan-11-on hergestellt, welches seinerseits aus einem Derivat der Gallensäurenreihe gewonnen werden kann, so daß die vorliegende Erfindung einen wichtigen übergang von dieser Reihe zu Aldosteron ermöglicht.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von ll/i,18-Oxido-5/?-pregnan-3,20-dion wird durch die auf dem Schema dargestellte Reaktionsfolge erläutert und besteht darin, daß man 3a-Acetoxy-18,20j?-oxido-5/?-pregnan-ll-on(I), das gemäßCompt. rend., 250 [1960], 725 bis 727, erhalten wurde, in an sich bekannter Weise unter gleichzeitiger Verseifung reduziert, die Alkoholgruppe in 3-Stellung des erhaltenen lS^O/S-Oxido-Sß-pregnan-SaJl/S-diols.(II) in an sich bekannter Weise selektiv oxydiert, das erhaltene llß-Hydroxy-lS^Oß-oxido-S/S-pregnan-3-on (HI) der Einwirkung von Essigsäureanhydrid in Gegenwart des Komplexes aus Bortrifiuorid und 2 Mol Essigsäure unterwirft, das erhaltene ll/?,18-Oxido-20/?-acetoxy-5/?-pregnan-3-on mit einer alkalischen Base in an sich bekannter Weise behandelt und die Alkoholgruppe in 20-Stellung das erhaltene 11/3,18- Oxido - 20/? - hydroxy -5ß- pregnan-Verf ahren zur Herstellung von
ll/U8-Oxido-5/?-pregnan-3,20-dion

Anmelder:
Roussel-Uclaf, Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, 8000 München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Dr.-Ing. Georges Muller,

Nogent-sur-Marne, Seine;

Andro Poittevin, Les Lilas, Seine (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 17. Juli 1959 (800 347)

3-ons (IV) in an sich bekannter Weise unter Bildung des gewünschten ll&lS-Oxido-S/S-pregnan-S^O-dions (V) oxydiert.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin: Man reduziert das 3a-Acetoxy-18,20^-oxido-5j?-pregnen-ll-on (I) mit einem Alkaliborhydrid, oxydiert anschließend die 3-ständige Alkoholgruppe von 18,2O0-Oxido-5/?-pregnan-3a,ll|8-diol (II) nach der Methode von Oppenhauer, behandelt das erhaltene ll/?-Hydroxy-18,20/?-oxido-5/S-pregnan-3-on (III) in der Kälte mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart des Komplexes aus Borfluorid und 2 Mol Essigsäure und anschließend mit einer alkalischen Base, wobei man zum ll/3,18-Oxido-20^-hydroxy-5j8-pregnan-3-on (IV). gelangt, dessen 20-ständige Alkoholgruppe man mit Chromsäure in Pyridin unter Bildung des gewünschten ll/?,18-Oxido-5/S-pregnan-3,20-dions (V) oxydiert.

Bei der erfindungsgemäßen Herstellung von ll&lS-Oxido-Sjtf-pregnan-S^O-dioniV) werden folgende drei Zwischenprodukte erhalten: 18,20^-Oxido- 5ß - pregnan - 3α -1 iß - diol (II), 1 Iß - Hydroxy-18,20ji-oxido-5/S-pregnan-3-on(III) und 11/8,18-Oxido-20/S-hydroxy-5/9-pregnan-3-on (IV).

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.

M9 59S/H3

30

Die Schmelzpunkte sind die im Kofier-Block bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel

Herstellung von ll/S,18-Oxido-5ß-pregnan-3,20-dion (V)

a) 18,20^-Oxido-5/S-pregnan-3a,ll(S-diol (II)

Man löst in der Hitze 2 g 3a-Acetoxy-18,20/?-oxido- _ϊ0 5/J-pregnan-ll-on (I) in der Mischung aus 16 ecm Äthanol und 4 ecm Wasser, wobei die Verbindung I durch Oxydation von Sa-Acetoxy^O/J-hydroxy-Sß-pregnan-11-on mit Bleitetraacetat gemäß Compt. rend., 250 L1960], 725 bis 727 erhalten wurde. In die äthanolische Lösung der Verbindung I gibt man 2 g Kaliumborhydrid und erhitzt die Reaktionsmischung 3^x/₂ Stunden unter Rückfluß. Man fällt das gebildete Diol (II) anschließend durch Zugabe von Wasser aus, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet, wodurch man 1,61 g (entsprechend 90% der Theorie) der Verbindung vom F. 270° erhält.

Zur Analyse kristallisiert man aus Methylenchlorid um und erhält die reine Verbindung vom F. 270 bis 272° und [α]!? = +66° (c = 0,5% in Äthanol). Die erhaltene Verbindung ist in Benzol und Chloroform sehr wenig löslich und in Äther unlöslich.

Analyse C21H34O3 = 334,48:

Berechnet... C75,4, H 10,25, 014,35%;
gefunden ... C 75,6, H 10,2, O 14,3%.

Das IR-Spektrum bestätigt die Abwesenheit einer Carbonylgruppe. Die Verbindung II ist nicht in der Literatur beschrieben.

b) ll/3-Hydroxy-18,20^-oxido-5^-pregnan-3-on (III)

1,6 g der Verbindung Π werden in 80 ecm Toluol suspendiert; man beginnt das Lösungsmittel abzudestillieren und versetzt dann im Laufe einer halben Stunde mit 0,8 g Aluminiumisopropylat in 32 ecm Toluol und 13 ecm Cyclohexanon. Die Destillation wird noch 10 Minuten fortgesetzt; man kühlt anschließend ab, versetzt mit 80 ecm Wasser, säuert mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 an und dekantiert. Die wäßrige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert,- und die Extrakte werden mit Wasser, mit Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, vertreih "lie Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den i^!::''stand aus Äther um, wobei 1,072 g (entsprechend 70 der Theorie) Verbindung III vom F. 172° erhalten werden. Das Keton III kann ohne weitere Reinigung für die weiteren Verfahrensstufen verwendet werden.

Zur Analyse kristallisiert man aus Äther um und erhält eine Probe vom F. 174° und [a] ²S + +52° (c = 0,5% in Chloroform). Die Verbindung,bildet , prismatische Kristalle, die in Aceton, Benzol und Chloroform leicht löslich und in Äther wenig löslich sind.

Analyse C₂₁Ha₂O₃ = 332,47:

Berechnet... C 75,86, H 9,7%;
gefunden ... C75,9, H9,7%. _6$

Das IR-Spektrum bestätigt die angegebene Struktur. Die Verbindung IH ist nicht in der Literatur beschrieben.

c) ll/S,18-Oxido-20/3-hydroxy-5^-pregnan-3-on (IV)

Man mischt 1,9 g der Verbindung III mit 3,8 ecm Essigsäureanhydrid, kühlt auf +3° ab und versetzt dann mit 0,2 ecm Borfluoridkomplex, welcher 2 Mol-. äquivalente Essigsäure enthält. Nach 15minutigem Stehenlassen bei + 5° versetzt man mit 20 ecm Wasser und rührt die Reaktionsmischung IV2 Stunden bei Zimmertemperatur. Man extrahiert anschließend mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 20 ecm Äthanol wieder aufgelöst; man versetzt mit 1,2 ecm Natronlauge und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß. Nach Zugabe von 100 ecm Wasser extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert und ergibt 1,071 g (entsprechend 56% der Theorie) Verbindung IV vom F. 219°. Die Verbindung wird zur Analyse aus Äther umkristallisiert. F. = 220°, [a~\f = +50° (c = 0,5% in Chloroform). Die Substanz ist in Aceton, Benzol und Chloroform leicht löslich und in Äther wenig löslich.

Analyse C21H32O3 = 332,47:

Berechnet ... C 75,86, H 9,7%; gefunden ... C75,2, H9,7%.

Das IR-Spektrum bestätigt die angegebene Struktur. Die Verbindung IV ist nicht in der Literatur beschrieben.

d) ll/S,18-Oxido-5^-pregnan-3,20-dion (V)

Man löst bei +5° 100 mg Chromsäureanhydrid in 1 ecm Pyridin auf und versetzt dann mit einer Lösung von 100 mg der Verbindung IV in 1 ecm Pyridin. Man läßt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Nach der Zugabe von 10 ecm Methylenchlorid saugt man ab, wäscht das Filtrat nacheinander mit 2 η-Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Äther. umkristallisiert und ergibt 50 mg Verbindung V vom F. = 162° und [a]² _D° = +100° (c = 0,5% in Chloroform). Die Verbindung bildet rechteckige Prismen, die in Aceton, Benzol und Chloroform leicht löslich und in Äther löslich sind.

Analyse C21H30O3 = 330,45:

Berechnet ... C 76,3, H 9,1, O 14,5%; gefunden ... C "0,4, H 9,1, O 14,2%.

Das IR-Spektrum zeigt die Anwesenheit der Ketogruppe am Ce-Atom und der Methylketogruppe am Ci7-Atom. Die Verbindung ist nicht in der Literatur beschrieben.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von ll/J,18-Oxido-5/3-pregnan-3,20-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man das 3a - Acetoxy-18,20/?-oxido-5/?-pregnan-ll-on in an sich bekannter Weise unter gleichzeitiger Verseifung reduziert, die Alkoholgruppe in 3-Stellung des erhaltenen 18,2Oß-Oxido-5/?-pregnan-3a,110-diols in an sich bekannter Weise selektiv oxydiert,

das erhaltene 11 ^-Hydroxy-18,20^-oxido-5,i?-pregnan-3-on der Einwirkung von Essigsäureanhydrid in Gegenwart des Komplexes aus Bortrifluorid und 2 Mol Essigsäure unterwirft, das erhaltene 11/3,1 S-Oxido^Oß-acetoxy-S/S-pregnan-3-on mit einer alkalischen Base in an sich bekannter Weise behandelt und die Alkoholgruppe in 20-Stellung des erhaltenen 11^,18-Oxido-20jS-hydroxy-5j3-pregnan-3-ons in an sich bekannter Weise oxydiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Reduktion des 3a-Acetoxy- 18,20/S-oxido-5/3-pregnan-11 -ons ein Alkaliborhydrid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation der Alkoholgruppe in 3-Stellung des erhaltenen 18,20^-Oxido-5/3-pregnan-3a,ll/3-diols nach der Methode von Oppenhauer vornimmt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation der Hydroxylgruppe des erhaltenen 11,3,18-Oxido-20/?-hydroxypregnan-3-ons mit, Chromsäureanhydrid in Pyridin durchführt.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

809 598/593 t. 6« O Bundeadruckerei Berlin