DE1192197B - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
Inta.:
C07c
Nummer. 1192197
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit einer 11/S,18-Sauerstoffbrücke,
und zwar gelingt es gemäß diesem neuen Verfahren sowohl 11/3,18-Oxido-steroide als auch
Hemiacetale von ll/S-Hydroxy-steroid-18-alen oder Lactone von ll/J-Hydroxy-steroid-18-säuren herzustellen.
Von allen diesen Verbindungstypen sind bereits verschiedene Vertreter bekannt, so z. B. das 11/3,18-Oxidoprogesteron,
das eine Antialdosteronwirkung aufweist, das Aldosteron, welches ein Hemiacetal eines
ll/3-Hydroxy-pregnan-18-als darstellt, sowie das 18,11-Lacton der Corticosteron-18-säure, welches
natriumdiuretisch wirksam ist. Die gemäß dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Produkte können
aber auch als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung dieser und ähnlicher therapeutisch verwendbarer
Steroide verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit einer 11/3,18-Sauerstoffbrücke
besteht darin, daß man ein 18-oxygeniertes lla-organisch-Sulfonyloxy-steroid mit einem basischen, in
18-Stellung ein SauerstoffaniOn bildenden Mittel in Gegenwart eines wasserfreien oder wasserhaltigen
organischen Verdünnungsmittels bei erhöhter Temperatur behandelt und gegebenenfalls eine in 20-Stellung
des erhaltenen Steroids vorhandene Hydroxygruppe nach bekannten Methoden dehydriert.
Das neue Verfahren bringt also eine Umkehr der Konfiguration der Hydroxylfunktion am Kohlen-Stoffatom
11 mit sich. Während solche Umkehrungen bei anderen Steroidsulfonsäureestern, besonders -tosylaten,
schon verschiedentlich beobachtet wurden, war es bisher nicht möglich, 1 Ia-Sulfonyloxy-steroide
direkt in 1 ^-Hydroxyverbindungen oder ihre Derivate überzuführen, da bei der alkalischen Behandlung
stets Eliminierung der Sulfonyloxygruppe unter Ausbildung einer Doppelbindung erfolgte. Ila-Hydroxy-
-steroide mußten deshalb entweder durch Oxydation zu 11-Oxoverbindungen und anschließende Reduktion
oder über 9(1 l)-ungesättigte Steroide durch Anlagerung von unterbromiger Säure, gefolgt gegebenenfalls
von einer Reduktion, in 11/3-Hydroxy-steroide -umgewandelt werden:
Es wurde nun aber beobachtet, daß sich lla-organisch-Sulfonyloxysteroide, welche in 18-Stellung eine
freie oder veresterte Hydroxylgruppe, eine Oxogruppe oder Säuregruppe aufweisen, bei der basischen
Behandlung leicht Derivate von 1 !^-Hydroxyverbindungen liefern.
Verfahrensgemäß bilden sich also aus den lla-organisch-Sulfonyloxy-18-hydroxyverbindungen
110,18-Ox-Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit
einer 11 /3,18-Sauerstoffbrücke
einer 11 /3,18-Sauerstoffbrücke
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter:
Vertreter:
Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
München 2, Theatinerstr. 33/34
München 2, Theatinerstr. 33/34
Schweiz vom 19. Februar 1960 (1924),
vom 25. März 1960 (3376),
vom 29. April 1960 (4958)
vom 25. März 1960 (3376),
vom 29. April 1960 (4958)
idoverbindungen; 1 la-organisch-Sulfonyloxy-18-oxosteroide liefern 18,11-Hemi-acetale von 11/3-Hydroxy-18-alen,
und aus lla-organisch-Sulfonyloxy-18-säuren bilden sich 18,11-Lactone von 1 I^-Hydroxy-18-säuren.
lla-organisch-Sulfonyloxy-18-oxo-steroide, in denen die 18-Oxogruppe mit einer 20-Hydroxylgruppe halbacetalisch
verbunden ist, werden in 11/3,18 ;18,20-Bisoxido-steroide übergeführt.
Als basische Mittel, welche in 18-Stellung ein Sauerstoffanion bilden, verwendet man vorteilhaft
z. B. Hydroxyde oder Alkoholate von Alkali- oder Erdalkalimetallen, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd,
Bariumhydroxyd, Natriummethylat, Kalium-tertiär-butylat, Natriumisopropylat, Lithiumäthylat,
oder Alkalimetallcarbonate, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Amine, wie
Triäthylamin, Tripropylamin, Morpholin, Piperidin oder Methylpiperidin. Aus 18-Hydroxyverbindungen
werden dabei im Laufe der Umsetzung vorübergehend Alkylate gebildet; 18-Aldehyde liefern durch
Anlagerung der genannten Basen an die Carbonylgruppe ebenfalls Sauerstoffanionen, während 18-Säuren
in 18-Carboxy latanionen verwandelt werden, welche dann mit der Ila-Tosylatgruppe reagieren. Bei
Steroiden, in denen die 18-Stellung durch eine Aldehydgruppe besetzt ist, gelingt der Austausch der
Ila-Sulfonyloxygruppe gegen die Il^-Hydroxygruppe
509SM/4S2
1 192 ia7
schon durch Einwirkung von Salzen starker Basen mit schwachen Säuren, z. B. Alkalisalzen von Carbonsäuren,
z.B. Kaliumacetat, Litbiumacetat oder Natriumpropionat
Für die verfahrensgemäße Umsetzung arbeitet man in wasserfreien oder wasserhaltigen organischen
Verdünnungsmitteln, z. B. in Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tertiärem Butanol, oder in
Ketonen, wie Aceton, Methyl-äthylketon, in wäßrigem Dioxan oder Tetrahydrofuran. Enthalten die Ausgangsstoffe
in 18-Stellung eine veresterte Hydroxylgruppe oder eine veresterte bzw. Iactonisierte Säuregruppe,
so arbeitet man vorteilhaft in wäßrigen Medien, damit die Estergruppen verseift bzw. die Lactone
geöffnet werden. Behandelt man hingegen 18,20-Lactone von 1 Ia-Sulfonyloxy-20-hydroxy-pregnan-18-säuren
unter wasserfreien oder nahezu wasserfreien Bedingungen mit Alkalimetallalkoholaten, insbesondere
AlkaUmetallmethylaten oder -äthylaten, so erhält man 18-Alkoxy-l lß,l 8 ;18,20-bisoxido-steroide.
Die Ausgangsstoffe weisen in Ila-Stellung eine mit einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure,
z. B. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe
und in 18-Stellung eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe, eine freie oder mit einer
20-Hydroxylgruppe hemiacetalisierte Oxogruppe oder eine freie, veresterte oder mit einer 29-Hydroxylgruppe
lactonisierte Säuregruppe auf. So lassen sich entsprechende 18,20-Diacyloxy-pregnane durch Behandlung
von 18,20-Oxido-pregnanen mit acylierenden Mitteln, wie Essigsäureanhydrid und Bortrifluorid,
herstellen. Die Diacylate können in bekannter Weise zu 18,20-Dihydroxy-pregnanen verseift werden, welche
durch Oxydation, z. B. mit Chromtrioxyd, 18,20-Lactone von 20-Hydroxy-pregnan-18-säuren Uefern. Als
Ausgangsstoffe dienende 18-Oxo-pregnane werden aus 18-unsubstirutierten 20-Hydroxy-pregnanen hergestellt,
indem man letztere in Cyclohexan löst und mit einem Überschuß an Bleitetraacetat in Anwesenheit von
Jod behandelt, mit Kaliumacetat umsetzt und hydrolysiert Wenn erwünscht, können die so erhaltenen
18,20-Hemiacetale zu den obengenannten 18,20-Lactonen oxydiert werden.
Eine weitere Möglichkeit zur HersteUung der Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren,
insbesondere auch für solche Ausgangsstoffe, welche in 21-SteUung eine veresterte Hydroxylgruppe aufweisen,
besteht darin, daß man einen 11 «-Sulfonsäureester eines J4-3,20-Dioxo-lla-hydroxy-21-acyloxypregnens
durch Reduktion mit einem komplexen MetaUhydrid, wie z. B. Natriumborhydrid oder
Lithium - tri - tertiär - butoxy - aluminium - hydrid, und nachfolgende Oxydation mit Aluminium-tertiär-buty-Iat
oder Aluminiumisopropylat in Benzol mit Aceton bei 20 bis 25° C in einen Ila-Sulfensäureester eines
J4-3-Oxo-l la,20-dihydroxy-21-acyloxy-pregnens umwandelt Nach Nitrosierung der 20-Hydroxylgruppe,
z. B. mit Nitrosylchlorid in Pyridin, bestrahlt man das 20-Nitrit mit Licht einer WeUenlänge von über
300 πιμ, wobei die Nitrosogruppe des Nitrits auf das Köhlenstoffatom 18Γ wandert; und das 18-Oxim einer
20-Hydroxy-Verbindung entsteht. Nach Oxydation der 20-Hydroxylgruppe zu einer 20-Oxogruppe, z. B.
mit Chromtrioxyd, hydrolysiert man das 18-Oxim unter sauren Bedingungen, z. B. mit verdünntem
Eisessig unter Zusatz eines AUcaUmetallnitrits bei Raumtemperatur oder mit einer Mineralsäure in
Aceton, zu einem 11 «-Sulfonsäureester eines Ζΐ*-3*18. 20-Trioxo-l la-hydroxy-21-acyloxy-pregnens. Dieser
Uefert bei der verfahrensgemäßen Behandlung direkt einen Aldosteron-21-ester.
Als besondere Ausgangsstoffe seien z. B. genannt: Ila-Sulfensäureester des 18,20-Lactons der J4-3-Oxo-11α,20α-
bzw. -2O0-dihydroxy-pregnen-18-säure und seines 3-Ketals und des 18,20-Hemiacetals des
Δ *-3,18-Dioxo-l 1α,20α- bzw. -20^-dihydroxy-pregnens
ίο und seines 3-Ketals.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert; die Temperaturen
sind in Celsiusgraden angegeben.
184 mg 18,20-Lacton der /j4-3-Oxo-lla-tosyloxy-20/S-hydroxy-pregnen-18-säure
werden in IOml absolutem Alkohol gelöst und nach Zugabe von 185 mg
ao KaUumcarbonat und 1 ml Wasser 6 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht Dann
setzt man 0,5 ml Eisessig zu, verdünnt mit 100 ml Methylenchlorid und wäscht die Lösung mehrmals
mit Wasser. Nach dem Eindampfen der getrockneten
as organischen Lösung erhält man 134 mg des rohen amorphen 18,11-Lactons der J4-3-Oxo-ll/3,20/?-dihydroxy-pregnen-18-säure;
F. 181 bis 185° (aus Benzol—Hexan).
Man löst das Rohprodukt in 2,0 ml Eisessig und gibt 100 mg Chromtrioxyd in 0,5 ml Wasser zu. Nach 3stündigem Stehen bei Raumtemperatur verdünnt man mit Methylenchlorid, wäscht mit Natriumsulfitlösung und mit Wasser und dampft die getrocknete Methylenchloridlösung im Wasserstrahlvakuum ein.
Man löst das Rohprodukt in 2,0 ml Eisessig und gibt 100 mg Chromtrioxyd in 0,5 ml Wasser zu. Nach 3stündigem Stehen bei Raumtemperatur verdünnt man mit Methylenchlorid, wäscht mit Natriumsulfitlösung und mit Wasser und dampft die getrocknete Methylenchloridlösung im Wasserstrahlvakuum ein.
Man erhält 115 mg eines kristalUsierten Rohproduktes, welches gemäß papierchromatographischer Analyse
aus dem 18,11-Lacton der zJ4-3,20-Dioxo-ll/J-hydroxypregnen-18-säure besteht, welches mit einer kleinen
Menge des 18,20-Lactons der d4-3,ll-Dioxo-20/?-hydroxy-pregnen-18-säure
verunreinigt ist Durch Filtration durch 2 g Silicagel und Elution mit Benzol-Essigester-Gemisch-(9:
1) läßt sich das Nebenprodukt leicht abtrennen. Mit Essigester werden 90 mg des reinen 18,11-Lactons der zJ4-3,20-Dioxo-ll/3-hydroxypregnen-18-säure
isoliert, welche nach Umlösen aus Aceton—Äther bei 182 bis 185° schmelzen. [<x]d
= +170° (in Chloroform). UV-Spektrum: Maximum bei 238 πιμ (« = 17500).
Das als Ausgangsstoff verwendete Tosylat läßt sich wie folgt hersteUen:
Das als Ausgangsstoff verwendete Tosylat läßt sich wie folgt hersteUen:
350 mg des 18,20-Lactons der Δ 4-3-Oxo-l la-acetoxy-20/S-hydroxy-pregnen-18-säure
werden in 35 ml Methanol nach Zugabe von 5 ml Wasser und 350 mg KaUumcarbonat 4 Stunden in einer Stickstoffatmo-Sphäre
unter Rückfluß gekocht. Dann gibt man 1,0 ml Eisessig zu, dampft im Wasserstrahlvakuum auf etwa
10 ml ein und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus dem mit Wasser gewaschenen und getrockneten
Methylenchloridextrakt gewinnt man 324 mg des 18,20-Lactons der il4-3-Oxo-ll«,20/S-dihydroxy-pregnen-18-säure,
welches nach Umlösen aus Methylen- ^chlorid-Äther bei 174 bis 175° schmilzt; fa]z>
=^4-86° (in Chloroform); UV-Maximum bei 241 ιημ(ε=16200); Banden im IR-Spektrum bei 2,76 μ (Hydroxyl),
5,69 μ (y-Lacton) und 5,98 und 6,19 μ (J4-3-Keton). 240 mg des 18,20-Lactons der J4-3-Oxo-lla,20/5-dihydroxy-pregnen-18-säure
werden in 3 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 1,0 ml Pyridin
1 1921θ7
und 300 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann verdünnt man
das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid, wäscht mit verdünnter Schwefelsäure und mit Wasser. Durch
Kristallisation des Rückstandes der Methylenchloridlösung aus Methylenchlorid—Äther erhält man 255 mg
des 18,20-Lactons der J4-3-Oxo-lla-tosyloxy-20|3-hydroxy-pregnen-18-säure
vom Schmp. 142 bis 144° (unter Zersetzung); [a]p = +48° (in Chloroform); Absportionsmaximum im Ultraviolett bei 229 πιμ ίο
(ε = 24800); IR-Banden bei 5,69 μ (y-Lacton), 5,96 und 6,17 μ Cd4-3-Keton) und 6,24, 8,44 und 8,54 μ
(Tosylat).
Um das als Ausgangsmaterial dienende Ila-Tosylat herzustellen, werden 290 mg 18,20-Lacton der
J5-3-Äthylendioxy-lla,20/5-dihydroxy-pregnen-18säure in 3,0 ml Pyridin gelöst und mit 250 mg p-Toluolsulfosäurechlorid
versetzt und 3 Tage bei Raum- »° temperatur stehengelassen. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in eine Mischung von 450 mg
Kaliumcarbonat, 2,4 ml Wasser und 24 ml Alkohol und erhitzt 6 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre
zum Sieden. Nach dem Abkühlen puffert man die »5 Lösung durch Zugabe von fester Kohlensäure, setzt
gesättigte Kochsalzlösung zu und extrahiert das Reaktionsgemisch mehrmals mit Methylenchlorid.
Aus den mit Wasser gewaschenen und getrockneten Extrakten gewinnt man beim Eindampfen 275 mg 3<
> des rohen 18,11-Lactons der J5-3-Äthylendioxyll^,20^-dihydroxy-pregnen-18-säure;
F. 224 bis 226° (aus Methylenchlorid—Äther).
Dieselbe Verbindung erhält man auch, wenn man das kristallisierte 18,20-Lacton der <d*-3-Äthylendioxylla-tosyloxy-2O0-hydroxy-pregnen-18-säure,
wie oben angegeben, mit Kaliumcarbonat in Alkohol kocht.
275 mg rohes 18,11-Lacton der zl5-3-Äthylendioxyll/?,20/9-dihydroxy-pregnen-18-säure
werden in 5 ml Pyridin gelöst und zu einer Mischung von 600mg Chromtrioxyd in 18 ml Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird 8 Stunden bei 60 bis 65° gerührt, dann abgekühlt, mit 50 ml Eiswasser und 50 ml
Methylenchlorid verdünnt und durch Silicagel filtriert. Im Filtrat trennt man die organische Schicht ab,
wäscht sie mit Kaliumdihydrogenphosphatlösung und Wasser und dampft im Wasserstrahlvakuum zur
Trockne ein. Den Rückstand löst man in Benzol und filtriert durch eine Säule von 5,0 g Silicagel. Mit 100 ml
Benzol und mit 200 ml Benzol-Essigester-Gemisch (9: 1) werden Verunreinigungen eluiert. Die folgenden
100 ml Benzol-Essigester-Gemisch (9: 1) und 100 ml Benzol-Essigester-Gemisch (1: 1) eluieren insgesamt
181mg des 18,11-Lactons der 45-3-Äthylendioxyll/3-hydroxy-20-oxo-pregnen-18-säure,
welches nach Umlösen aus Methylenchlorid—Äther bei 239,5 bis 240,5° schmilzt [<x]D = +1° (in Chloroform).
• Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen lassen sich wie folgt herstellen:
~ 1,59 g des 18,20-Lactons der zl4-3-Oxo-Hä-acetöxy- 6ö 20/?-hydroxy-pregnen-18-säure werden in 100 ml Benzol nach Zugabe von 16 ml Äthylenglykol und 80 mg p-Toluolsulfonsäure 8 Stunden bei 130° Badtemperatur unter Rückfluß und Verwendung eines Wasserabscheiders gekocht. Dann wird mit Benzol verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen und die Benzollösung getrocknet und im Vakuum «ingedampft. Durch Kristallisation des
• Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen lassen sich wie folgt herstellen:
~ 1,59 g des 18,20-Lactons der zl4-3-Oxo-Hä-acetöxy- 6ö 20/?-hydroxy-pregnen-18-säure werden in 100 ml Benzol nach Zugabe von 16 ml Äthylenglykol und 80 mg p-Toluolsulfonsäure 8 Stunden bei 130° Badtemperatur unter Rückfluß und Verwendung eines Wasserabscheiders gekocht. Dann wird mit Benzol verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen und die Benzollösung getrocknet und im Vakuum «ingedampft. Durch Kristallisation des
Rückstandes aus Methylenchlorid—Äther gewinnt man 1,585 g des 18,20-Lactons der 48-3-Äthylendioxy-Ilaacetoxy
- 20ß - hydroxy - pregnen - 18 - säure vom Schmp. 235 bis 238°; [»]D = —34° (in Chloroform);
IR-Banden bei 5,68 μ (y-Lakton), 5,76 μ (Acetat) und 9,01 und 9,15 μ (Ketal).
939 mg dieses lla-Acetoxy-3-ketals werden in 100 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1,0 g
Kabumcafbonat in 10 ml Wasser 4 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht. Dann
kühlt man das Reaktionsgemisch ab, dampft im Wasserstrahlvakuum auf etwa 20 ml ein und extrahiert
mehrmals mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden zuerst mit Wasser, dem 7 ml 2n-Essigsäure
zugesetzt worden sind, dann mit reinem Wasser gewaschen. Aus den getrockneten Methylenchloridextrakten
erhält man 800 mg des kristallisierten, rohen 18,20-Lactons der.d6-3-Äthylendioxy-l la,20/3-dihydroxy-pregnen-18-säure,
welches, aus Methylenchlorid—Äther kristallisiert, bei 199 bis 202° schmilzt.
[oc)D = —25,5° (in Chloroform). IR-Banden bei 2,75 und 2,85 μ (OH frei und assoziiert), 5,68 μ (y-Lacton)
und 9,05 und 9,13 μ (Ketal).
500 mg des obigen lla-Hydroxy-lactons werden in 3,0 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 500 mg
p-Toluolsulfochlorid 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann gießt man in 30 ml Wasser,
zerdrückt die entstandenen Kristallklumpen, saugt ab und wäscht den Rückstand gut mit Wasser nach.
Durch Kristallisation aus Methylenchlorid—Äther erhält man 633 mg reines 18,20-Lacton der -d6-3-Äthylendioxy-11
a-tosyloxy-20j8-hydroxy-pregnen-18 -säure vom Schmp. 139 bis 141° (unter Zersetzung). [<x]d
= —38,5° (in Chloroform). IR-Spektrum: Banden bei 5,69 μ (y-Lacton), 6,24, 8,44 und 8,54 μ (Tosylat)
und 9,02 und 9,14 μ (Ketal). UV-Spektrum: Maximum bei 226 πιμ (e = 13150).
In analoger Weise wie oben läßt sich aus dem bei 250 bis 256° schmelzenden 18,20-Lacton der J*-3-Äthylendioxy-lla-acetoxy-20a-hydroxy-pregnen-18-säure
das 18,20-Lacton der zd5-3-Äthylendioxy-l la-tosyloxy-20a-hydroxy-pregnen-18-säure
herstellen, dessen verfahrensgemäße Umsetzung im Beispiel 5 beschrieben ist.
500 mg Δ 4 - 3 - Oxo - 11 α - tosyloxy -18 - hydroxy-18,20/S-oxido-pregnen
werden in 8 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 500 mg wasserfreiem Kaliumacetat 3 Stunden unter Stickstoff auf
100° erhitzt. Dann kühlt man ab, gießt in 100 ml Wasser und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid.
Die Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält als Rückstand
380 mg des rohen Δ 4-3-Oxo-l 1/5,18 ;18,20/3-bisoxido-pregnens
als hellgelbes öl; F. 203 bis 206° (aus Methylenchlorid—Äther).
Das als Ausgangsmaterial verwendete d4-3-Oxo-1 la-tosyloxy-18-hydroxy-18,20/S-oxido-pregnen läßt
sich wie folgt herstellen: 800 mg Δ*-3-Äthylendioxylla,18-dihydroxy-18,20j8-oxido-pregnen
werden in 20 ml absolutem Methanol gelöst und nach Zugabe von 5,0 ml 2normaler methanolischer Salzsäure
24 Stunden bei 25° stehengelassen. Dann dampft man das Reaktionsgemisch am Wasserstrahlvakuum zur
Trockne ein und nimmt den Rückstand, welcher das Δ 4 - 3 - Oxo -1 la - hydroxy -18 - methoxy -18,20 - oxidopregnen
enthält, in 5 ml Pyridin auf, gibt 600 mg
p-Toluokulfosäure zu und läßt 48 Stunden bei Beispiels Raumtemperatur stehen. Dann gießt man in IOOml
Eiswasser und extrahiert mehrmals mit Methylen- Zu einer Lösung von 0,75 ml Triäthylamin in IS ml
chlorid. Die Extrakte werden nacheinander mit Dioxanund 1,5 ml Wasser gibt man 729 mg 18,20-Lacln-Salzsäure,
Natriumbicarbonatlösung und Wasser 5 ton der J8-3-Äthylendioxy-lla-tosyloxy-20/3-hydroxygewaschen,
getrocknet und eingedampft Den Rück- pregnen-18-säure und erwärmt das Gemisch anstand
(950 mg) löst man in 50 ml 80°/oiger Essigsäure schließend 6 Stunden auf 90 bis 100°. Dann werden
und erwärmt während 10 Minuten auf 100", dann 7,5 ml Wasser zugesetzt, und das Reaktionsgemisch
dampft man die Lösung am Wasserstrahlvakuum zur wird im Wasserstrahlvakuum bis fast zur Trockne
Trockne ein. Das so erhaltene rohe Δ '-3-Oxo-lla-tosyl- io eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid
oxy-18-hydroxy-18,20/?-oxido-pregnen wird direkt aufgenommen und die Lösung mit Wasser gewaschen,
weiter verwendet getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (524 mg)
wird in Benzol gelöst und durch 15 g Aluminiumoxyd Beispiel 4 filtriert. Mit 70 ml Benzol werden als Nebenprodukt
15 102 mg des 18,20-Lactons der .de'e<n>-3-Äthylendioxy-320
mg de-3-Äthylendioxy-l la-tosyloxy-18,20/?-di- 20/3-hydroxy-pregnadien-18-säure eluiert, welches nach
acetoxy-pregnen werden in 20 ml absolutem Alkohol Kristallisation aus Methylenchlorid—Äther bei 193
gelöst und nach Zugabe von 400 mg Kauumcarbonat bis 200° schmilzt. Die folgende Benzolfraktion enthält
und 4 ml Wasser 6 Stunden in einer Stickstoff- nur noch einige Milligramm unreinen Produkts. Mit
atmosphäre unter Rückfluß gekocht Dann kühlt man ao 70 ml Essigester werden dann 410 mg des gewünschten
ab, puffert die Lösung durch Zugabe fester Kohlen- 18,11-Lactons der /de-3-Äthylendioxy-ll/S,20/9-dihysäure,
setzt gesättigte Kochsalzlösung zu und extrahiert droxy-pregnen-18-säure eluiert. Die Verbindung
mehrmals mit Methylenchlorid. Aus den mit Wasser schmilzt nach Kristallisation aus Methylenchlorid—
gewaschenen und getrockneten Extrakten gewinnt Äther bei 224 bis 226°; [κ]% = —27° (in Chloroform),
man beim Eindampfen 230 mg des rohen Δ 5-3-Äthylen- as Im IR-Spektrura zeigt sie unter anderem Banden bei
dioxy-llp\18-oxido-20/9-hydroxy-pregnens. 2,76 und 2,86 μ (OH frei und assoziiert), 5,66 μ
Diese Verbindung wird ohne weitere Reinigung, (y-Lacton) und 9,09 μ (Ketal),
wie im Beispiel 2 beschrieben, mit Chromtrioxyd in In analoger Weise erhält man aus dem 18,20-Lacton
Pyridin bei 60 bis 65° oxydiert. Man erhält so 195 mg der J5-3-Äthylendioxy-llix-tosyloxy-20«-hydroxydes
46-3-Äthylendioxy-llp\18-oxido-20-oxo-pregnens, 30 pregnen-18-säure durch Behandlung mit Triäthylamin
welches zwecks Identifizierung durch Behandlung mit in Dioxan neben dem 18,20-Lacton der Je'9<ll)-3-Äthyverdünnter
Essigsäure bei 100° während 10 Minuten lendioxy-20«-hydroxy-pregnadien-18-säure das gein
das 11/3,18-Oxido-progesteron übergeführt werden wünschte 18,11-Lacton der id5-3-Äthylendioxykann;
F. 151,5 bis 153,5° (aus Methylenchlorid— ll/3,20a-dihydroxy-pregnen-18-säure, welche, aus Me-Äther).
35 thylenchlorid—Äther kristallisiert, bei 164 bis 168°
Das als Ausgangsstoff verwendete zl8-3-Äthylen- schmilzt
dioxy-lla-tosyloxy-18,20/S-diacetoxy-pregnen wird wie . . . -
dioxy-lla-tosyloxy-18,20/S-diacetoxy-pregnen wird wie . . . -
folgt hergestellt: 900mg des 18,20-Lactons der Beispiel 6
2le-3-Äthylendioxy-ll«-acetoxy-20^-hydroxy-pregnen- 62 mg Kaliumhydroxyd werden in 10 ml Methanol
18-säure werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und 40 gelöst. Nach Zugabe von 200 mg des 18,20-Lactons
zu einer Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid der J5-3-Äthylendioxy-l la-tosyloxy-20/J-hydroxy-prein
20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Man rührt unter gnen-18-säure erhitzt man das Gemisch während
Feuchtigkeitsausschluß zuerst 1 Stunde bei Raum- 6 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden,
temperatur, dann noch IStunde bei 60°, gibt an- Nach I1^Stunden ist das anfänglich nur teilweise
schließend eine Mischung von 10 ml Tetrahydrofuran 45 lösliche Tosylat vollständig' gelöst. Nach dem Abund 5 ml Essigester zu und tropft nach einer weiteren kühlen wird mit Kohlensäure gepuffert und die
Stunde langsam 20 ml Wasser zu. Dann gießt man in Lösung im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein-150
ml Methylenchlorid, schüttelt mit 100 ml Wasser gedampft. Man nimmt den Rückstand in Methylendurch,
saugt ab und wäscht dann die organische chlorid auf, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet
Lösung mehrmals mit Wasser. Aus der getrockneten 50 sie und dampft schließlich zur Trockne ein. Man
organischen Lösung erhält man 900 mg des zl5-3-Äthy- erhält 136 mg eines kristallisierenden _ Rückstands.
lendioxy-lla,18,20/S-trihydroxy-pregnans. Diese Ver- Durch Kristallisation aus Äther und Äther-Pentanbindung
läßt man mit 2,2 Moläquivalenten Essigsäure- Gemisch erhält man das reine 4*-3-Äthylendioxyanhydrid
in Pyridin während 24 Stunden bei Raum- 11/5,18; 18,20-bisoxido-18-methoxy-pregnen in Kristaltemperatur
stehen. Dann gießt man in Wasser, 55 len, welche sich ab 137° in Spieße umwandeln und
extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die schließlich bei 171 bis 173° schmelzen. [a]% = —16,5°
Extrakte mehrmals mit Wasser. Aus_ dem rohen (in Chloroform). Im IR-Spektrum unter anderem
Reaktionsgemisch läßt sich das .de-3-Äthylendioxy- keine Banden zwischen 5,5 und 6,0 μ, Banden bei
ll<x-hydroxy-18,20/3-diacetoxy-pregnen durch Chro- 6,17, 6,89, 7,31, 8,31 und 8,49 μ sowie sechs starke
matographie an Aluminiumoxyd abtrennen. 220 mg 60 Banden zwischen 8,90 und 10 μ.
dieser Verbindung werden mit 200 mg p-Toluolsulf on-
säurechlörid und8 mTPyriäin 48 Stunden beiRaum- Beispiel7 temperatur stehengelassen. Dann gießt man in 80 ml
Wasser, saugt den Niederschlag ab und nimmt den 756 mg rohes id4-3,18,20-Trioxo-ll«-tosyloxy-Riickstand
in Methylenchlorid auf. Aus der mit 65 21-acetoxy-pregnen werden in 15 ml Eisessig gelöst
Wasser gewaschenen und getrockneten Methylen- und nach Zugabe von 1,0 g wasserfreiem Natriumchloridlösung
gewinnt man das rohe J*-3-Äthylen- acetat 30 Minuten auf 100° erhitzt. Nach dem Abdioxy-lla-tosyloxy-18,20/3-diacetoxy-pregnen
(245mg). kühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit 150 ml
Wasser und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit
Wasser gewaschenen Extrakte werden getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand (402 mg) wird in Benzol gelöst und durch 8,0 g Silicagel filtriert. Aus den mit Benzol-Essige&ter-Gemisch
(4: 1) eluierten Fraktionen gewinnt man durch Kristallisation aus Methylenchlorid—
Äther 29? mg Aldosteron-21-monoacetat, welches bei 193,5 bis 195,5° schmilzt.
Das als Ausgangsmaterialverwendete Δ 4-3,18,20-Trioxo-1
la-tosyloxy-21-acetoxy-pregnen wird wie folgt hergestellt:
5,80 g 44-3,20-Dioxo-l la-hydroxy-21-acetoxy-pregnen werden in 48 ml Methylenchlorid und 12 ml
Pyridin gelöst und nach Zugabe von 5,4 g p-Toluolsulfochlorid über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Dann wird mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt und das Gemisch mit η-Salzsäure und
Wasser gewaschen. Aus dem Eindampfrückstand der getrockneten Methylenchloridlösung gewinnt man
durch Kristallisation aus Methylenchlorid—Äther— Hexan 6,7 g J4-3,20-Dioxo-lla-tosyloxy-21-acetoxypregnen,
welches bei 130 bis 140° unter Zersetzung schmilzt.
Zu einer Lösung von 960 mg Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran läßt man unter
Stickstoff, Rühren und Eiskühlung eine Mischung von 5,6 g tertiär-Butylalkohol und 1,4 ml Tetrahydrofuran
zutropfen. Nach beendeter Zugabe wird 30 Minuten bei 0° gerührt, und dann gibt man 2,0 g
44-3,20-Dioxo-lla-tosyloxy-21-acetoxy-pregnen zu und spült mit 1,5 ml Tetrahydrofuran nach. Nach
30 Minuten bei 0° verdünnt man mit Benzol, gibt unter guter Kühlung 50 ml gesättigte Seignettesalz-Lösung
zu, trennt ab und extrahiert nochmals mit Benzol. Durch Eindampfen der getrockneten Benzollösung
im Wasserstrahlvakuum erhält man das rohe Δ 4-3,20-Dihydroxy-11 a-tosyloxy-21 -acetoxy-pregnen.
Das Rohprodukt (2,05 g) wird in 60 ml absolutem Benzol gelöst und nach Zuagbe von 2,4 g Aluminiumtertiär-butylat
und 9,6 ml Aceton während 15 Stunden bei 25° unter Stickstoff gerührt. Dann verdünnt man
das Reaktionsgemisch mit Benzol, wäscht mit kalter verdünnter Salzsäure und Wasser und dampft die
getrocknete Benzollösung im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Das erhaltene rohe J4-3-Oxo-11
a-tosyloxy-20-hydroxy-21 -acetoxy-pregnen (2,10 g) wird durch Chromatographie an IOOg Silicagel
gereinigt.
1,73 g reines J4-3-Oxo-ll«-tosyloxy-20-hydroxy-21-acetoxy-pregnen werden in 35 ml absolutem Pyridin
gelöst und nach Zugabe von 250 mg Nitrosylchlorid in 5,35 ml Benzol 18 Stunden bei —10° stehengelassen.
Dann dampft man vorsichtig zur Trockne ein und fällt das rohe Nitrit durch Zugabe von Äther und
Hexan aus.
1,21g 20-Nitrit des 44-3-Oxo-l la-tosyloxy-20-hydroxy-21-acetoxy-pregnen
werden in 75 ml Toluol —gelöst und bei +10° mit einer Hochdruck-Quecksilberlampe
bestrahlt, bis eine Probe der Reaktionslösung das vollständige Verschwinden der Nitritbande bei
6,13 μ anzeigt (etwa nach 2 Stunden). Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit Benzol, wäscht mit
Wasser und dampft die getrocknete Benzollösung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand (1,24 g)
wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt. Aus den mit Essigester eluierten Fraktionen gewinnt
man das reine 18-Oxim des Zl4-SjIS-Dioxo-I Ia-Tosyloxy-20-hydroxy-21
-acetoxy-pregnens.
827 mg dieser Verbindung werden in 30 ml Aceton gelöst Zu der auf —10° abgekühlten Lösung läßt
man unter starkem Rühren 1,03 ml einer Lösung von 2,672 g Chromtrioxyd in einer Mischung von 2,3 ml
konzentrierter Schwefelsäure und 6,7 ml Wasser zutropfen und rührt nach beendeter Zugabe noch
5 Minuten bei —5° weiter. Dann gibt man 2,0 g ίο Natriumacetat in 10 ml Wasser zu und verdünnt mit
60 ml BenzoL Man trennt ab, wäscht mit gesättigter Kochsalzlösung und extrahiert, die wäßrigen Lösungen
nochmals mit Benzol. Die vereinigten, getrockneten organischen Lösungen werden im Wasserstrahles
vakuum eingedampft. Das erhaltene (842 mg) rohe 18-Oxim des J4-3,18,20-Trioxo-ll«-tosyloxy-21-acetoxy-pregnens
wird in 24 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 320 mg Natriumnitrit in 6,4 ml Wasser
IOMinuten bei Raumtemperatur gerührt; dann setzt ao man IOOml Methylenchlorid zu und wäscht die
Lösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral. Die wäßrigen Lösungen werden
jeweils einmal mit Methylenchlorid nachextrahiert. Der Rückstand (756 mg) der getrockneten Methylenes
chloridlösungen enthält das J4-3,18,20-Trioxo-ll<x-tosyloxy-21-acetoxy-pregnen.
Es wird direkt als Rohprodukt weiterverarbeitet.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials gibt man zu einer Lösung von 9,5 g des 18,20-Lactons der
3a-Acetoxy-l la,20/?-dihydroxy-pregnan-18-säure in 75 ml Pyridin bei 0° 6,46 g p-Toluolsulfochlorid, läßt
bis zum Auflösen des p-Toluolsulfochlorids bei 0° rühren und dann 2 Tage bei Zimmertemperatur
stehen. Darauf wird langsam und unter Rühren und Eiskühlung in eine Lösung von 9,5 g Natriumhydrogencarbonat
in 190 ml Wasser eintropfen gelassen. Nach lstündigem Rühren extrahiert man dreimal mit
Methylenchlorid und wäscht die organische Lösung zweimal mit eiskalter 2n-Salzsäure, einmal mit
gesättigter eiskalter Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Wasser. Dann wird mit Natriumsulfat
getrocknet und bei Wasserstrahlvakuum und einer Badtemperatur von 30° eingedampft, in Benzol gelöst
und wieder bei Wasserstrahlvakuum eingedampft. Zur Entfernung der letzten Reste Pyridin löst man in
Xylol und dampft im Hochvakuum wieder ein. Nach Lösen des Rückstandes in 100 ml Äther erfolgt
Kristallisation. Man erhält so 10,22 g 18,20-Lacton der 3«-Acetoxy-11 «-p-toluolsulfonyloxy-20/3-hydroxypregnan-18-säure
vomSchmp. 134 bis 136° (Zersetzung); [α] 0 = +1° (c = 1,021 in Chloroform). IR-Spektrum
(Lösungsmittel: Methylenchlorid): 5,69 μ (y-Lacton), 5,77 und 8,08 μ (Acetat) und 6,23, 8,41 und 8,50 μ
(Tosylat). Das so erhaltene, als Ausgangsverbindung dienende Tosylat wird mit 105 ml Dioxan, 21 ml
Wasser und 6 ml Triäthylamin während 6 Stunden -60_jn einenuBad von_95° _erhitzt._Dann gibt man 21 ml
Wasser zu, dampft bei Wasserstrahlvakuum bis fast zur Trockne ein, versetzt mit einer Lösung von 3,6 g
Kaliumdihydrogenphosphat und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Zugabe von 0,075 ml 85%iger
Phosphorsäure wird noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, worauf man die organischen
Lösungen mit Wasser wäscht, trocknet und bei Wasserstrahlvakuum eindampft. Der Rückstand wird
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit einer 110,18-Sauerstoffbrücke, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 18-oxygeniertes lla-organisch-Sulfonyloxy-steroid mit einem ba- »5 sischen, in 18-Stellung ein Sauerstoffanion bildenden
Mittel in Gegenwart eines wasserfreien oder wasserhaltigen organischen Verdünnungsmittels
bei erhöhter Temperatur behandelt und gegebenenfalls eine in 20-Stellung des erhaltenen Steroids
vorhandene Hydroxygruppe nach bekannten Methoden dehydriert.
2. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 18,20-Lacton
einer lla-organisch-Sulfonyloxy-20-hydroxy-pregnan-18-säure in einem wäßrigen Medium mit
einem Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat oder mit einem stark basischen Amin behandelt.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 18,20-Lacton
einer 1 la-organisch-Sulfonyloxy-20-hydroxy-pregnan-18-säure in einem wasserfreien niedrigen
Alkohol mit einem Alkalimetallhydroxyd oder •alkoholat behandelt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 18,20-Hemiacetal eines
11«- organisch - Sulfonyloxy -18 - oxo - 20«- oder -20/?-hydroxy-pregnans mit einem Alkalimetallhydroxyd,
-carbonat oder -acylat behandelt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ll«-organisch-Sulfonyloxy-18-acyIoxy-pregnan
mit einem Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat behandelt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein lla-organisch-Sulfonyloxy-18-oxo-pregnan
mit einem AlkalimetallacyIat behandelt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 18,20-Lacton einer Δ *-3-Oxo-1
la-organisch-sulfonyloxy-20«- oder -20/?-hydroxypregnen-18-säure, das 18,20-Hemiacetal eines
Δ * - 3,18 - Dioxo -11«- organisch - sulf onyloxy - 20«- oder -20/J-hydroxy-pregnens oder ein <d4-3-Oxolla-organisch-sulfonyloxy-18,20a-
oder -20/9-diacyloxy-pregnen bzw. deren 3-Äthylenketale, oder ein Δ 4-3,18,20-Trioxo-11 «-organisch-sulfonyloxypregnen,
insbesondere das J*-3,18,20-Trioxolla-tosyloxy-21-acetoxy-pregnen, oder ein im Ringsystem gesättigtes 18,20-Lacton einer 3-Acyloxy
- 11« - organisch - sulf onyloxy - 20 - hydroxy-18-säure der Pregnanreihe als Ausgangsstoffe
verwendet
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1192197B true DE1192197B (de) | 1965-05-06 |
Family
ID=601915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DENDAT1192197D Pending DE1192197B (de) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1192197B (de) |
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0
- DE DENDAT1192197D patent/DE1192197B/de active Pending
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