DE1211191B - Verfahren zur Herstellung von 3-12-Dioxo-17alpha, 20; 20, 21-bis-methylendioxy-C-homo-delta 9(11)-5beta-pregnen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C 07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05

Nummer: 1211191

Aktenzeichen: R 35431IV b/12 ο

Anmeldetag: 14. April 1963

Auslegetag: 24. Februar 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Cortisonderivats mit modifiziertem Ring C, der sieben Ringglieder aufweist, nämlich von 3,12-Dioxo-17«,20; 20,21-bis-methylendioxy-C-homo- A ⁹(ⁿ>-5/?-pregnen. Dieses Produkt kann insbesondere als Zwischenprodukt bzw. Ausgangsmaterial zur Herstellung anderer Steroide mit modifiziertem Ring C dienen.

Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Behandlung von 11-methylierten 9,ll-Seco-9,ll-diketosteroiden, die durch Ozonolyse der entsprechenden 9(11)-Dehydroderivate erhalten wurden, mit einem alkalischen Cyclisierungsmittel auf völlig unerwartete Weise eine Kondensation der 9-Ketogruppe mit der Methylgruppe in 11-Stellung bewirkt, die zu Derivaten mit auf sieben Ringglieder erweitertem Ring C führt, welche im folgenden C-Homosteroide genannt werden. Diese Reaktionsfolge kann durch folgendes Teilschema wiedergegeben werden:

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des neuen Produkts ist bezüglich der Reaktionsfolge auf dem Schema wiedergegeben.

Dieses Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß man 3,ll,20-Trioxo-17a,21-dihydroxy-5/?-pregnan mit Formaldehyd in Gegenwart einer Mineralsäure in an sich bekannter Weise umsetzt, die Ketogruppe in 3-Stellung des gebildeten 17a,20;20,21-Bis-methylendioxyderivates durch Ketalbildung in an sich bekannter Weise schützt, das erhaltene 3-Ketal des 3,11-Dioxo-17a,20;20,21-bis-methylendioxy-5/9-pregnans mit Methyllithium in an sich bekannter Weise umsetzt,d as erhaltene 11-Methylcarbinol der Einwirkung eines wasserabspaltenden Mittels in an sich bekannter Weise unterwirft, das gebildete 3-Ketal von 3-Oxo-17«,20; 20,21-bis-methylendioxy-ll-methyl-,d^sH¹¹>-5_jS-pregnen in 3-Stellung in an sich bekannter Weise sauer hydrolysiert, das gebildete 3-Oxo-17«,20;20,21-bis-methylendioxy-11-methyl-Zl ⁹<¹¹)-5_ie-pregnen in an sich bekannter Weise der Ozonolyse unterwirft, das erhaltene 3,9,ll-Trioxo-17a,20;20,21-bis-:methylendioxy-9,ll-seco-ll-methyl-5/5-pregnan mit einem alkalischen Dehydratisierungsmittel cyclisiert und so das gewünschte Verfahren zur Herstellung von

3-12-Dioxo~17a,20;20,21-bis-methylendioxy-

C-homo-zl⁹(")-5ß-pregnen

Anmelder:

Roussel-Uclaf, Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Roland Bardoneschi,

Le Vert-Galant, Seine-et-Oise;

Dr.-Ing. Georges Muller, Nogent, Marne, Seine

(Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 14. Juni 1962 (900743)

3,12-Dioxo-17«,20;20,21-bis-methylendioxy-C-homo-/l⁹<ii> -5/3-pregnen erhält.

Die vorzugsweise Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zeichnet sich weiter durch folgende Maßnahmen aus:

die Bildung des 3,ll-Dioxo-17a,20;20,21-bismethylendioxy-5|ö-pregnans erfolgt durch Umsetzen von 3,11,20 -Trioxo-17a,21- dihydroxy-5/?-pregnan mit Formaldehyd in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure;

die Ketofunktion in 3-Stellung des 3,11-Dioxo-17«,20 ;20,21-bis-methylendioxy-5/3-pregnan wird durch Bildung des entsprechenden 3-Äthylenketals geschützt;
als wasserabspaltendes Mittel, um das 3-Ketal von

Δ ⁹<^u>-5/3-pregnen zu erhalten, wird Thionylchlorid verwendet;

die Ozonisierung des 3-Oxo-17a,20;20,21-bismethylendioxy-ll-methyl-J ⁹<^1:l>-5/?-pregnens wird in einem polaren Lösungsmittel, insbesondere in wäßrigem Dimethylformamid, bewirkt;

609 509/414-

3 4

f ^ySiT^S If ^H-Trioxo-ll-methyl- S-Äthylendioxy-lla-methy^

endioxyPaiseco^pre ^l-biimrfhyidioxy-S/i-iegan (VerWndu^g IV)

insbesondere mittels Kalium-tert.-butylat, durch- Man löst 10 g 3-Äthylendioxy-ll-oxo-17«,20;

geführt. 5 20;21-bisrmethy,lendioxy-5/?-pregnan in 80 ecm Benzol

Das folgende Beispiel dient zur näheren Erläuterung und gießt die Lösung langsam in 150 ecm einer

des erfindungsgemäßen Verfahrens. 3,7%igen ätherischen Methyllithiumlösung.

Man rührt das Reaktionsgemisch 4 Stunden, dann

. gießt man auf Eis, wäscht mit Wasser, extrahiert mit

^{ü e} *^s P^{x e l} ίο Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert

TT ^ ii ο -,„ T^- «r, „« ^r. ^ , · ,^ im Vakuum zur Trockne. Man erhält so 12 g rohes

HerstellungvonSn-Dioxo-iya^O^^l-bis-methylen- ₃ . _{Äthylendioxy}. _lloi. _methyl. _llß. _hydroxy . _17oi}20 ■

dio_Xy-C-homo-Zl«(")-5^pregnen (VerbindungYIlT) zO^l-bis-methylendioxy-S^pregnan, das man ohne

S^l-Dioxo-lVoc^O^O^l-bis-methylendioxy- _we'_{itere Reinig}; _fü/ «£_e ^P _nf_chste Verfahrensstufe

5^-pregnan (Verbindung II) _{X5 verwendet}.

Man suspendiert 48 g Sjll^O-Trioxo-lTa^l-di- Für die Analyse kristallisiert man dieses Produkt hydroxy-5ß-pregnan unter Stickstoffatmosphäre in 21 aus einer Mischung von Methylenchlorid und IsoChloroform, fügt 500 ecm 32%igen Formaldehyd und propyläther um und erhält farblose Kristalle, die in 500 ecm konzentrierte Salzsäure zu, rührt die Reak- Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien tionsmischung 60 Stunden und gießt dann in Wasser. 20 unlöslich,.in Äther wenig löslich, in Alkohol löslich Man dekantiert, wäscht mit Wasser, trocknet über und in Aceton, Benzol und Chloroform sehr löslich Magnesiumsulfat und leitet über 500 g Aluminiumoxyd. sind. F. = 220°C, [«]?? = —59 ± 2° (c = 1 %, Chloro-Man eluiert mit Methylenchlorid und destilliert zur form).
Trockne. Man nimmt den Rückstand in Äther auf, Analyse- CHO= 464 58
kühlt auf Eis, saugt ab, wäscht mit Wasser und 25 _pJLi J* ⁴° λ _{m 91} „', Vr ο .00, .
trocknet. Man erhält 16 g 3,ll-Dioxo-17a,20 ;20,21-bis- Berechnet ... L· 67,21 J₀, H 8,68 J₀,
methylendioxy-5£-pregnan vom F. = 192° C, was gefunden ... C 67,1%, H 8,9%.
einer Ausbeute von 30 % entspricht. [«]!?= —40 ± 5° Das Produkt wurde in der Literatur bisher noch (c = 0,5% Chloroform). nicht beschrieben.

Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen 30 ..,,,. ' . _{ΛΛ n} . , .

Kristallen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen S-Athylendioxy-ll-methyl-na^O^O^l-bis-rnethylen-

Säuren und Alkalien unlöslich, in Alkohol und Äther ^αίοχ^ ⁹⁽¹¹⁾-5£-pregnen (Verbindung V)

wenig löslich und in Aceton, Benzol und Chloroform Man löst 12 g des vorher erhaltenen rohen 3-Äthylen-

löslich sind. dioxy-lla-methyl-ll^-hydroxy-17a,20,;20,21-bis-me-

r TT π — ΛΓ\ά 4Q 35 thylendioxy-Sß-pregnans in 25 ecm Pyridin und gießt

nroono/ TT₁Q₇O/ diese Losung in ein Gemisch von 12 ecm Thionyl-

;: c %f*k i$t ^clf^{orid und 85 ccm Pyridin}'^{das auf} ~¹⁰°^{c abgekühlt}

ISL*

Das Produkt wurde in der Literatur bisher noch Man rührt die Reaktionsmischung 30 Minuten,

nicht beschrieben. 40 gießt auf Eis und versetzt mit 60 ecm konzentrierter

„·.·,, ,. „., „„ „„„„„„ ,. 1 , " Salzsäure. Man extrahiert mit Petroläther, wäscht mit

a-Athylendioxy-ll-oxo-lT^OjM^l-bis-methylen- _Wasserj trocknet, behandelt mit Tierkohle, filtriert

dioxy-5£-pregnan (Verbindung III) _{und verdampft} ^ Vakuum zur Trockne. Der Rück-

Man löst "26 g 3,ll-Dioxo-17«,20;20,21-bis-me- stand wird aus Petroläther kristallisiert, und man

thylendioxy-5/?-pregnan in 80 ecm heißem Methyl- 45 erhält S-Äthylendioxy-ll-methyl-noi^O^O^l-bis-me-

äthyldioxolan. Dann fügt man 260 mg p-Toluol- thylendioxy-Zl ^"i-S^S-pregnen vom F. = 184° C, [a]%°

suKonsäure zu und rührt 20 Minuten. Man kühlt = —55 ± 5° (c = 0,5 %> Chloroform),

dann auf Zimmertemperatur ab und fügt 250 ecm Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen

Petroläther zu. Man saugt das erhaltene Produkt ab, Kristallen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen

wäscht mit Petroläther und trocknet. Man löst wieder 5° Säuren und Alkalien unlöslich, in Äther wenig löslich,

in Methylenchlorid, behandelt mit Tierkohle, filtriert, in Alkohol löslich und in Aceton, Benzol und Chloro-

versetzt mit Methanol und konzentriert. Man kühlt form sehr löslich sind,

auf Eis, saugt ab, wäscht mit Petroläther und trocknet _4riol„„.. _r □ _n _ _AAf: «<:

und erhält 26 g 3-Äthylendioxy-11-oxo-17_α,20; Τ ί ϊ ΑΓΑΤοιπ ζ ^a₁

20,21-bis-methylendioxy-5/5-pregnan (also eine Aus- 55 ^ßef^ec™^et · · · £&9,93 /₀, H 8,58 J₀;

beute von 90%) vom F. = etwa 150° C, [<%]?? gefunden ... C 70,1 /0, H8,7/₀;

= —41 ±5° (c = 0,5%, Chloroform). Das Produkt wurde in der Literatur bisher noch

Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen nicht beschrieben.

Kristallen, die in Wasser und verdünnten Säuren und „_ ., „ _{Al n} " „ _. .. , . _if , ,.

Alkalien unlöslich, in Alkohol und Äther wenig 60 3-Oxo-ll-methyl-17_a,20;20 21-bis-methykndioxy-

löslich und in Aceton, Benzol und Chloroform sehr A°M-5ß-_Vregnen (Verbindung VI)

löslich sind. Man löst das in der vorhergehenden Stufe erhaltene

Analvse· C H O - 448 54 S-Äthylendioxy-ll-methyl-na^O^O^l-bis-methylen-

Analyse C₂₅M₃₆U₇ - 448,54. ^_ιβ(1ϊ)._{5/ϊ in 5Occm Methano}i ^

Berechnet... C66,94«/„, H8,09%; ^ ₁₅^_m Methylenchlorid. Man versetzt mit 5ecm

gefunden ... C 66,7 /₀, H 7,9 J₀. 2n-Salzsäure, und destilliert das Methylenchlorid ab.

Das Produkt wurde in der Literatur bisher noch Dann saugt man das erhaltene Produkt ab, wäscht

nicht beschrieben. mit Isopropyläther und trocknet. Nach Kristallisieren

aus einer Mischung von Methylenchlorid und Isopropyläther erhält man 4,59 g 3-Oxo-ll-niethyl-17a,20 ;20,21-bis-methylendioxy-Zl ⁹<^u>-5ß-pregnen vom F. = 244⁰C, das ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet wird.

Für die Analyse reinigt man durch Umkristallisieren aus Mischungen von Aceton—Wasser und Methylenchlorid-Äthylacetat. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 244° C. Es ist in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich, in Äther sehr wenig löslich, in Alkohol wenig löslich und in Aceton, Benzol und Chloroform löslich.

Analyse: C₂₄H₃₄O₅ = 402,51.

Berechnet... C 71,61%, H 8,51%;

gefunden ... C 71,5%, H 8,5%.

[«]» = -62 ±5° (c = 0,5%, Chloroform).

Das Produkt wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.

3,9,ll-Trioxo-ll-methyl-17«,20;20,21-bis-methylendioxy-9,ll-seco-5jS-pregnan (Verbindung VII)

Man löst 5 g 3-Oxo-ll-methyl-17oc,20;20,21-bismethylendioxy-zl ⁹(^1:l>-5ji?-pregnen in 90 ecm Dimethylformamid und versetzt mit 10 ecm Wasser.

Man läßt durch die Lösung 7 Stunden einen Ozonstrom perlen und verjagt dann das Ozon durch einen Stickstoffstrom. Man kühlt ab, versetzt mit 0,5 ecm Trimethylphosphit und 20 ecm 10%iger Perchlorsäure und erhitzt 20 Minuten auf 60° C. Man gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenclilorid, wäscht mit Wasser und mit n/10-Natronlauge, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.

Man löst den Rückstand in 25 ecm Äther, kühlt auf Eis, saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet. Man gewinnt 3,37 g des rohen Produktes (Ausbeute = 62 %), das man aus Äther kristallisiert, wobei man reines 3,9,ll-Trioxo-ll-methyl-17a,20;20,21-bis-methylendioxy-9,ll-seco-5_je-pregnan vom F. = 173 ⁰C und [(X]¹S = -120 ± 10° (c = 0,16%, Chloroform) erhält.

Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich, in Äther wenig löslich, in Alkohol löslich und Aceton, Benzol und Chloroform sehr löslich sind.

Analyse: C₂₄H₃₄O₇ = 434,51.
Berechnet ... C 66,34%, H 7,89%;
gefunden ... C 66,1%, H 7,8%.

Das Produkt wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.

3,12-Dioxo-17öc,20;20,21-bis-methylendioxy-C-homo- Δ •W-S/S-pregnea (Verbindung VIII).

Man löst 3,6 g 3,9,ll-Trioxo-ll-methyl-17a,20; 20,21 -bis -methylendioxy- 9,11 - seco - 5/S-pregnan in 180 ecm Toluol, gibt 30 ecm einer ln-Lösung von Kalium-tert.-butylat in tert. Butanol zu und versetzt mit 108 ecm Toluol, wobei man langsam einen Teil des Lösungsmittels derart abdestilliert, daß ein konstantes Volumen aufrechterhalten bleibt. Dann engt man auf ein kleines Volumen ein und gießt das Reaktionsgemisch in Wasser. Man dekantiert, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Isopropyläther umkristallisiert, wobei man 2,37 g yy

Zl^e(ⁿ)-5)?-pregnen vom F. = 17O⁰C und dann 217⁰C und [<x]f = -64 ± 10° (c = 0,25 %, Chloroform) erhält.

Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich, in Äther wenig löslich und in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.

Analyse: C₂₄H₃

Berechnet ...
gefunden ...

,O₆ = 416,50.
C 69,21%, H 7,74%;
C 69,0%, H 7,6%.

Das Produkt wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.

Das 3,12 - Dioxo -17«,20 ;20,21 -bis - nlethylendioxy-

C-homo-Zl^e<¹¹>-5/-pregnen (VTII) kann durch Über-

• führen in das 3-Äthylendioxy-12-oxo-17«,20 ;20,21-bismethylendioxy-C-homo-zl ⁹<^1:l>-5/?-pregnen (VIII') charakterisiert werden:

Man erhitzt eine Mischung von 500 mg der Verbindung VIII, 3 ecm Methyläthyldioxolan und 6 mg p-Toluolsulfonsäure 1 Stunde auf 9O⁰C. Dann fügt man einen Tropfen Pyridin zu und destilliert im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird in Isopropyläther aufgenommen. Es bildet sich ein Kristallisat, das man absaugt, mit Äther wäscht und trocknet, wobei man 450 mg der Verbindung VIII' erhält.

Das 3-Äthylendioxy-12-oxo-17a,20 ;20,21-bis-methylendioxy-C-homo-J⁹<¹¹)-5/9-pregnen (VIII') vom F.

= 201⁰C, H² _D° = -22 ± 2° (c = 1%, Chloroform), ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich, in Äther sehr wenig löslich, in Alkohol wenig löslich und in Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.

Analyse: C₂₆H₃₈O₇ = 460,55.
Berechnet ... C 67,80 %, H 7,88 %;
gefunden ... C 67,9%, H 7,8%.

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher ebenfalls noch nicht beschrieben.

Claims (6)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3,12-Dioxo -17«,20 ;20,21 - bis - methylendioxy - C - homo-Δ^^-Sß-pregnen, dadurchgekennzeichnet, daß man 3,ll,20-Trioxo-17«,21-dihydroxy-5^-pregnan mit Formaldehyd in Gegenwart einer Mineralsäure in an sich bekannter Weise umsetzt, die Ketogruppe in 3-Stellung des gebildeten 17«,20 ;20,21 -bis - Methylendioxyderivates durch Ketalbildung in an sich bekannter Weise schützt, das erhaltene 3-Ketal des 3,ll-Dioxo-17«,20; 20,21-bis-methylendioxy-5/?-pregnans mit Methyllithium in an sich bekannter Weise umsetzt, das erhaltene 11-Methylcarbinol der Einwirkung eines wasserabspaltenden Mittels in an sich bekannter Weise unterwirft, das gebildete 3-Ketal von 3-Oxo-17a,20 520,21-bis-methylendioxy-ll-methyl- Δ ⁹<¹¹)-5/S-pregnen in 3-Stellung in an sich bekannter Weisesauerhydrolysiert,dasgebildete3-Oxo-17«,20; 20,21-bis-methylendioxy-ll-methyl-/l ⁹^¹¹' -5/3-pregnen in an sich bekannter Weise der Ozonolyse unterwirft und das erhaltene 3,9,ll-Trioxo-17oc,20; 20,21 - bis - methylendioxy - 9,11 - seco -11 - methyl-5/?-pregnan mit einem alkalischen Dehydratisierungsmittel cyclisiert.

I 211

2. Verfahren zur Herstellung von 3,12-Dioxo -17«,20;20,21 - bis - methylendioxy -C- homo- Δ ⁹<^i:i>-5/?-pregnen, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,9,ll-Trioxo-ll-methyl-17«,20 ;20,21-bis-methylendioxy-9,ll-seco-5/3-pregnan mit einem alkatischen Dehydratisierungsmittel cych'siert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung von 3,11,20-Trioxo-17«,21-dihydroxy-5/3-pregnanmitFormaldehyd in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure vornimmt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserabspaltendes Mittel zur 9(11)-Dehydratisierung Thionylchlorid verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ozonisierung des erhaltenen

3-Oxo-17«,20;20,21-bis-methylendioxy-ll-methyl-/^("M/J-pregnens in einem polaren Lösungsmittel, insbesondere in wäßrigem Dimethylformamid, vornimmt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung des

dioxy-9,ll-seco-5/?-pregnans mit Hufe eines Alkalimetallalkoholats, insbesondere von Kalium-tert.-butylat, vornimmt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 80 (1958), S. 1517/1518; Tetrahedron, Bd. 2 (1958), S. 164/165, 365/366;
Compt. rend., Bd. 252 (1961), S. 4084 bis 4086.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

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