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Verfahren zur Herstellung von Aldehydsäuren der Allo-oder Normalsteroidreihe
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aldehydsäuren der allgemeinen
Formel
In dieser Formel bedeuten a und b zwei ursprünglich benachbarte Kohlenstoffatome
nach der Öffnung des Rings A, B, C oder D einer Steroidverbindung der Normal-oder
Alloreihe, wobei der Ring D sowohl der der Homoreihe als auch der der Normalreihe
(Ring D 5-gliedrig) sein kann. Derartige Säuren sind als Zwischenprodukte für die
Synthese von physiologisch wirksamen Steroidverbindungen von Bedeutung.
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Im Patent 1031305 ist die Herstellung von geminalen bis-Hydroperoxyden
der allgemeinen Formel
und ihrer Ester beschrieben, die durch Einwirkung von wasserfreiem Wasserstoffperoxyd
auf ein Steroidketon in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie tert.-Butylalkohol,
Äther und Essigsäureäthylester, erhalten werden.
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Es wurde nun gefunden, daß man, wenn man ein bis-Hydroperoxyd der
Formel I, das aus einem aß-ungesättigten Steroidketon erhalten wurde, der Einwirkung
von Acylierungsmitteln und insbesondere von Säureanhydriden in Gegenwart von Pyridinbasen,
wie Pyridin oder Methyläthylpyridin, unterwirft, an Stelle des erwarteten Diesters,
das Enollacton der Formel Il erhält, in dem ein Sauerstoffatom zwischen die ursprüngliche
Oxogruppe und die Doppelbindung eintritt. Bei der Verseifung öffnen sich diese Lactone
unter Bildung der gesuchten Aldehydsäure der Formel III. Die Strukturen des Lactons
II und der Aldehydsäure III sind durch Oxydation der Verbindung III mit alkoholischem
Kaliumpermanganat erwiesen, bei der die Dicarbonsäure IV entsteht, und ferner durch
die Bildung einer Ketosäure der Formel V bei der Spaltung der Doppelbindung der
Verbindung II durch Permanganatoxydation, bei der gleichzeitig das a-ständige Kohlenstoffatom
des ursprünglichen Ringes entfernt wird.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung
der Aldehydsäuren der Formel III setzt man ein bis-Hydroperoxyd bei tiefer Temperatur,
vorzugsweise bei etwa 0° C, mit einem Säureanhydrid, wie Benzoesäureanhydrid, Essigsäureanhydrid,
Propionsäureanhydrid oder Bernsteinsäureanhydrid, in Gegenwart einer Pyridinbase
um und isoliert das gesuchte Lacton der Formel II durch direktes Eingießen des Reaktionsgemischs
in Wasser. Nachdem man gegebenenfalls das Lacton II umkristallisiert hat, verseift
man es mit Hilfe von wäßrig-alkoholischer oder wäßrig-methanolischer Natronlauge
oder Kalilauge zu der gesuchten Aldehydsäure III. Man kann diese Verseifung auch
mit Hilfe von Alkalialkoholaten durchführen. Nach der Verseifung säuert man zur
Abtrennung der gesuchten Säure III an, die sich leicht durch Kristallisation reinigen
läßt.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Man kann insbesondere bis-Hydroperoxyde anderer Steroidketone als der genannten
als Ausgangsstoffe und andere Säureanhydride verwenden und die Art der verwendeten
Pyridinbase oder die Temperatur variieren, ohne aus dem Bereich der Erfindung zu
gelangen.
Die angegebenen Schmelzpunkte sind die auf dem Block Maquenne
bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte.
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In der Zeichnung sind die Formeln der erwähnten Verbindungen wiedergegeben.
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Beispiel 1 Verfahren zur Herstellung der 3,4-seco-Pregnan-4-al-20-on-3-carbonsäure
der Formel IIIa a) Herstellung des Lactons der 3,4-seco-4-Pregnen-4-ol-20-on-3-carbonsäure
Ha. Man geht von 10g des 3-bis-Hydroperoxyds des Progesterons aus, das nach der
im obengenannten Patent angegebenen Arbeitsweise hergestellt und durch fraktionierte
Kristallisation aus dem Gemisch des 3-bis-Hydroperoxyds und des 20-bis-Hydroperoxyds
des Progesterons abgetrennt wird; dieses Gemisch bildet sich bei der Behandlung
von Progesteron mit einer wasserfreien ätherischen Lösung von 100°/oigem Wasserstoffperoxyd.
Der Ausgangsstoff wird mit 10 g Bernsteinsäureanhydrid vermischt und das Gemisch
in 100 ccm Pyridin gelöst. Nach 40stündigem Stehenlassen der Lösung bei
O' C gießt man in 500 ccm Wasser, läßt den Niederschlag 1 Stunde kristallisieren,
saugt ab und trocknet. Die Ausbeute an dem gesuchten Lacton beträgt 850/,. Man kristallisiert
aus Essigsäureäthylester und dann aus Methanol um. F. = 126°C;
(c = 10/, in Aceton). Verseifungszahl: berechnet 169; gefunden 168,1.
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Analyse: C" Hso 0s = 330,4.
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Berechnet .. . . . C 76,3°/0, H 9,10/" 0 14,50/0; gefunden...... C
76,30/0, H 9,10/" 0 14,90/0.
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Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
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b) Verseifung des Lactons der 3,4-seco-4-Pregnen-4-ol-20-on-3-carbonsäure.
Zu einer Suspension von 0,5 g des nach a) erhaltenen Lactons in 2,5 ccm Methanol
gibt man unter Stickstoff und Rühren 1,5 ccm 1 n-Natronlauge. Nach 1 Stunde gibt
man erneut 0,2 ccm 1 n-Natronlauge und dann nach etwa 15 Minuten 10 ccm Wasser zu.
Man neutralisiert die Lösung mit 0,2 ccm Essigsäure. Die gesuchte Aldehydsäure IIIa
kristallisiert alsbald aus. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Die Ausbeute
beträgt 97 °/o der Theorie. Man kristallisiert aus Aceton um; F. = 180 bis 184'C;
(c = 0,5 % in Aceton).
Analyse: C"H3204 = 348,5.
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Berechnet ..... C 72,40/0, H 9,3°/0, 0 18,40/0; gefunden...... C 72,40/0,
H 9,2 %, 0 18,3 %.
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Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
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Eine Lösung von 0,5 g dieser Aldehydsäure in 10 ccm verdünnter Natronlauge
wird tropfenweise mit einer wäßrig gesättigten Kaliumpermanganatlösung bis zur bleibenden
Rosafärbung versetzt. Nach 30minütigem Stehenlassen fügt man 25 ccm 7 n-Schwefelsäure
zu und erhält nach Durchleiten eines Schwefeldioxydstroms bis zur Entfärbung einen
farblosen Niederschlag, den man filtriert, erneut in Essigsäure löst, wiederum mit
Wasser fällt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird aus Äther umkristallisiert, und man erhält so 0,3 g der 3,4-seco-Pregnan-20-on-3,4-dicarbonsäure
der Formel IVa vom F. = 197 bis 198°C; (c = 10/" in Aceton).
Analyse: C21 H32 05 = 364,5.
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Berechnet .. . . . C 69,2 "/o, H 8,85 °/o, 0 22,0°(o; gefunden
...... C 69,4 °/o, H 8,8"/(" 0 21,8 Säurezahl: Berechnet 307,7; gefunden:
305.
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Durch Behandlung mit Hydroxylamin erhält man ein 20-Oxim vom F. =
248°C. Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
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Ferner kann man den Strukturbeweis für das nach a) erhaltene Lacton
der Formel II auch durch Permanganatoxydation erbringen, die zu der 3,5-seco-4-nor-Pregnan-5,20-dion-3-carbonsäure
der Formel V a führt, die mit dem durch direkte Permanganatoxydation des Progesterons
erhaltenen Produkt identisch ist. Zu diesem Zweck erhitzt man 0,5 g des Lactons
mit 1 g Kaliumpermanganat in 20 ccm Aceton 2 Stunden zum Sieden. Nach dem Abkühlen
saugt man den Niederschlag ab, wäscht mit Aceton, suspendiert ihn in 12,5 ccm 7
n-Schwefelsäure und leitet bis zur Auflösung einen Schwefeldioxydstrom hindurch.
Das sich abscheidende Öl wird mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wird mit
10 ccm 1 n-N atronlauge gewaschen. Durch Ansäuern der abgegossenen wäßrigen Schicht
mit Salzsäure scheidet sich die Ketosäure Va ab. Nach dem Abfiltrieren, Waschen
mit Wasser, Absaugen und Umkristallisieren aus 50°/oigem wäßrigem Aceton und dann
aus Alkohol erhält man die gesuchte Säure vom F. = 172°C und [a]'£)' = '-, 110 --
3° (c = 10/, in Aceton), die mit der von Reichstein und Fuchs (T. Reichstein
und H. G. Fuchs, Helv. Chim. Acta, 1940, Bd.23, S.682) beschriebenen Verbindung
identisch ist und von diesen Autoren durch Oxydation des Progesterons mit Ozon erhalten
wurde.
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Durch Oxydation des Progesterons unter den gleichen Bedingungen erhält
man das gleiche Produkt, wie sich aus dem keine Depression zeigenden Mischschmelzpunkt
ergibt.
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Beispiel 2 Herstellung der 3,4-seco-Pregnan-21-ol-4-al-20-on-3-carbonsäure
der Formel IIIb a) Herstellung des Lactons der 21-Acetoxy-3,4-seco-4-pregnen-4-ol-20-on-3-carbonsäure
Hb. Nach den im Beispiel 1, a) beschriebenen Arbeitsbedingungen behandelt
man 5 g des nach dem obengenannten Patent erhaltenen bis-Hydroperoxyds des Desoxycorticosteronacetats
mit Bernsteinsäureanhydrid in Pyridin. Das mit Wasser gefällte und getrocknete Lacton
der Formel IIb wird aus Essigsäureäthylester und dann aus Methanol umkristallisiert.
Nach dem Trocknen erreicht die Ausbeute 70 % der Theorie; F. = 162 C; [a] ö = -f-
72,5° (c = 10/, in Aceton).
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Die gleiche Verbindung erhält man in etwas geringerer Ausbeute, wenn
man das Bernsteinsäureanhydrid durch Essigsäureanhydrid ersetzt.
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Analyse: C"Hs20s = 388,5.
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Berechnet .. . . . C 71,10/0, H 8,3 °/o, O 20,6 °/o; gefunden......
C 71,10/" H 8,3 %, 0 20,5 %.
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Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
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b) Verseifung des Lactons der 21-Acetoxy-3,4-seco-4-pregnen-4-ol-20-on-3-carbonsäure
der Formel IIb. 1 g des Lactons IIb wird nach den im Beispiel 1, b) angegebenen
Bedingungen verseift, und die unter gleichzeitiger Verseifung der 21ständigen Acetoxygruppe
gebildete Aldehydsäure der Formel IIIb wird nach Ansäuern isoliert.
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Das erhaltene, bisher noch nicht beschriebene Produkt wird durch Kristallisation
aus Äthanol gereinigt und liegt in Form kleiner weißer Prismen vor; die Aldehydgruppe
kann
man durch die Bildung einer Bisulfitanlagerungsverbindung oder durch Kondensation
mit 1,2-Dianilinoäthan (CBHS-NH-CHZ-CHZ-NH-C,H5) nachweisen.
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Beispiel 3 Herstellung der 13,17-seco-Androstan-3ß-ol-18-al-17-carbonsäure
der Formel III c a) Herstellung des Lactons der 3ß-Formyloxy-13,17-seco-13 (18)-androsten-18-ol-17-carbonsäure
der Formel II c. Man stellt nach der in dem obengenannten Patent beschriebenen Arbeitsweise
das 17-bis-Hydroperoxyd des 3ß-Formyloxy-18-nor-D-homo-13 (17 a) -androsten-17-ons
her, das nach K. Miescher und H. Kägi (Helv.Chim. Acta, 1949, Bd. 32, S. 761) erhalten
wird.
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1 g dieses bis-Hydroperoxyds wird nach der im Beispiel s beschriebenen
Arbeitsweise mit Bernsteinsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin lactonisiert. Nach
dem Fällen mit Wasser isoliert man das gesuchte Lacton der Formel H c, das man nach
dem Trocknen in roher Form der Verseifung zur Aldehydsäure der Formel IIIc unterwirft.
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b) Verseifung des Lactons der 3ß-Formyloxy-13,17-seco-13(18)-androsten-18-ol-17-carbonsäure.
0,700 g des nach a) erhaltenen Lactons der Formel II c werden unter den im Beispiel
1, b) beschriebenen Arbeitsbedingungen mit methanolischer Natronlauge bei gewöhnlicher
Temperatur verseift, wobei gleichzeitig die 3ß-ständige Hydroxylgruppe freigesetzt
wird. Nach dem Ansäuern mit Essigsäure kristallisiert die Aldehydsäure aus. Man
saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Aceton oder Methanol
um. Die gesuchte Verbindung III c liegt in Form kleiner weißer Kristalle vor und
liefert eine Anlagerungsverbindung mit 1,2-Dianilinoäthan sowie ein Semicarbazon.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.