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Verfahren zur Herstellung von neuen Östradiol-17 -äthern
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Östradiol-17-äthem der allgemeinen Formel
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worinRWasserstoffoderdenRest einer Alkancarbonsäure mit 1-10 Kohlenstoffatomen, X eine ALkoxy- gruppe mit 1-3 C-Atomen und Y Wasserstoff bedeuten oder, unter Wegfall von X und Y, zwischen den Kohlenstoffatomen 11 und 21 eine Doppelbindung besteht, A und B Wasserstoff, einen Alkylrestmit 1-5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5-6 Kohlenstoffatomen.
einen Aralkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten oder worin A und B, zusammen mit den Kohlenstoffatomen l'und 21 einen alicyclischen Ring mit 5-6 Kohlenstoffatomen bilden, das dadurchgekennzeichnet ist, dass man einen entsprechenden 3-Ester des Östradiols der allgemeinen Formel
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worin RI den Rest einer Alkancarbonsäure mit 1-10 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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der allgemeinen Formel
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worin A und B die oben genannte Bedeutung haben, XL und X eine Alkoxygruppe mit 1-3 C-Atomen und
Y Wasserstoff bedeuten oder, unter Wegfall von X und Y, zwischen den Kohlenstoffatomen l'und 2' eine Doppelbindung besteht, zur Reaktion bringt, worauf man erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in denen R den Rest einer Alkansäure mit 1-10 C-Atomen bedeutet, gegebenenfalls in einen alkalischen Medium hydrolysiert.
Die Umsetzung des Östradiol-3-esters mit dem Alkyl-Enoläther oder dem Dialkylacetal der allge- meinen Formel HI wird vorzugsweise in Gegenwart geeigneter Lösungsmittel und/oder Katalysatoren vorgenommen. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Methylenchlorid, Chloroform, Petroläther, Hexan, Äther, t. Butylalkohol, Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemische derselben verwendet.
Als Katalysator verwendet man im allgemeinen eine starke Säure oder ein Salz einer solchen mit organischenerasen, z. B. p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Pyridinchlorhydrat oder Pyridintosylat.
Die von Xl und X dargestellten Alkoxygruppen sind vorzugsweise Methoxy oder Äthoxy.
Das Endprodukt wird nach bekannten Methoden, z. B. durch Abfiltrieren oder durch Entfernung des Lösungsmittels und übliches Umkristallisieren des Rückstandes, isoliert.
Die Bildung von Verbindungen, in denen X eine Alkoxygruppe mit 1-3 -Atomen und Y Wasserstoff darstellt oder in denen, unter Wegfalle von X und Y, zwischen den Kohlenstoffatomen l'und 2' eine Doppelbindung besteht, hängt von den Reaktionsbedingungen und insbesondere von der Temperatur ab.
SetztmaneinenÖstradiol-3-ester mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III bei einer Temperatur von unter 700c'l insbesondere in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysatorsum, soerfolgtbei Verwendung eines Dialkylacetals als Reaktionspartner Abspaltung eines Mols desalkohols, währendbeiverwendung eines Alkylenoläthers als Reaktionspartner eine Additionsreaktion stattfindet. Hiebei erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X eine Alkoxygruppe mit 1-3 C-Atomen und Y Wasserstoff darstellt.
SetztmaneinenÖstradiol-3-ester mit einer Verbindung der allgemeinen Formel In bei einer Temperatur von über 70-80 C um, so erfolgt Abspaltung von 1 bzw. 2 Mol des Alkohols, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, worin, unter Wegfall von X und Y, zwischen den Kohlenstoffatomen 11 und 21 eine Doppelbindung besteht.
Dabei der Herstellung dieser Verbindungen eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom des Carbonyls (l') und der Methylengruppe (21) oder einer in dem Substituenten A benachbart zur Carbonylgruppe vorhandenen Methylengruppe entsteht, liefert die Reaktion bei Verwendung eines asymme- trischenReaktionspartners, insbesondere eines Dialkylacetals mit verschiedenen Alkylresten am Kohlenstoffatom, ein Gemisch zweier Produkte, die sich durch die Lage der Doppelbindung unterscheiden. Zum Beispiel erhältman durch Umsetzung eines Östradiol-3-esters mit einem Dialkylacetal von Hexan- 3-on ein Gemisch aus 17- (1'-Propyl)- !'-propenyläther (Formel I, A = n-Propyl ; B = Methyl) und 17- ( !'-Äthyl)- !'-butenyläther (Formel I, A = B = Äthyl) des Östradiol-3-esters.
Ein 17-Äther von Östradiol kann durch anschliessende Hydrolyse erhalten werden, indem man den Östradiol-3-ester-17-äthermiteinerwässerigen alkalischen Lösung, z. B. von Natrium- oder Kaliumhy- droxyd oder-carbonat, behandelt. Unter diesen alkalischen Bedingungen ist die Äthergruppe in 17-Stellung beständig, während die 3-Alkanoyloxygruppe in die Hydroxylgruppe umgewandelt wird. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff ist.
Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle claudogene und östrogene Wirkungen. Zum Unterschied von Östradiol und dessen 3-Estern, die eine sehr niedrige perorale Wirksamkeit aufweisen, besitzen die neuen 17-Äther nach der Erfindung auch bei ihrer Verabreichung per os starke östrogene Wirkung. Diese Eigenschaften treten bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A und B, zusammen mit den Kohlenstoffatomen 11 und 21, einen cycloaliphatischen Ring mit
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5-6 Kohlenstoffatomen bilden, besonders hervor.
Obwohl diese Verbindungen keinen Substituenten in 17 α-Stellung besitzen, der bekanntlich die peroraleHormonwirkung steigert, weisen sie eine östrogene perorale Wirkung etwa gleich der des 17 a- Äthinylöstradiols auf, das bis jetzt als wirksamstes Östrogen zur peroralen Verabreichung betrachtet wur-
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-Cyclohexenyl) -ätherÄthinylöstradiol.
Einweiterer Vorteil der neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen gegenüber 17α-Äthinyl- östradiol und andern, oral wirksamen Verbindungen besteht darin, dass sie keinen Substituenten in 17 a- Stellung enthalten und daher frei von Nebenwirkungen sind. Insbesondere verursachen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zum Unterschied von den bekannten Östrogenen keine Übelkeit, wenn sie per os verabreicht werden und sind daher für lange dauernde Behandlungen besonders geeignet.
Die Erfindung wird an Hand nachstehender Beispiele näher erläutert : Beispiel l : Einer Lösung von 1 g Östradiol-3-propionat in 2 ml tert. Butylalkohol und 1 ml Cyclopentanon-methyl-enoläther wurden 10 mg-p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt. Nach etwa 10 min fiel der 17- (1'-Methoxy)-cyclopentylätherdes Östradiol-3-propionats aus, der nach Umkristallisieren aus
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gelöst und 2 h mit einer 0,1 n-Natriumhydroxydlösung unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert, wobei man den 17- (1'-Methoxy)-cyclopentyläther des Östradiols, F. 127-1290C,
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x] Beispiel 2 : Einer Lösung von 1 g Östradiol-3-propionat in 2 ml tert.
Butylalkohol und 1 mlCyclohexanon-methyl-enoläther fügte man 10 mg Pyridintosylat hinzu. Nach einigen Minuten fiel der 17- (1'-Methoxy)-cyclohexyläther des Östradiol-3-propionats aus. Nach Stehen über Nacht erhielt man 0,95 g eines miedrigschmelzenden Produktes, [α]D22 = +49 C (Dioxan, c = 0,5%). Auf gleiche Weise er-
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(Dioxan, c = 0,5%).
Durch Hydrolyse des 17- (1'-Methoxy)-cyclohexyläthers des Östradiol-3-acetats oder des 17- (1'- Methoxy)-cyclohexyläthersdesÖstradiol-3-propionatsmit einer 0,1 n-Kaliumhydroxydlösung in Metha-
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Dasselbe Produkt erhielt man durch Hydrolyse des 17- (1'-Cyclopentenyl)-äthers des Östradiol-3acetats oder-valerianats in alkalischem Medium.
Beispiel 4 : Ein Gemisch aus 2g Östradiol-3-propionat, 3 ml Cyclohexanon-dimethylacetal 20 mg Pyridintosylat und 3 ml Dimethylformamid wurden 60 min auf 180-190 C erwärmt, hierauf mit einigen Tropfen Pyridin neutralisiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid-Methanol aufgenommen und ergab den 17- (1'-Cyclohexenyl)-äther des Östradiol-
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