DE1593675C - Östradiol-17-äther - Google Patents
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Description
Fettsäure mit 1 bis 10 Koh-
worin R ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Fettsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, »
X eine niedere Alkoxygruppe und Y Wasserstoff bedeutet oder, unter Wegfall von X und Y,
zwischen den Kohlenstoffatomen Γ uid 2' eine
Doppelbindung besteht, A und B Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder
einen Phenylrest bedeuten oder worin A und B, zusammen mit den Kohlenstoffatomen Γ und 2',
einen alicyclischen Ring mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden.
2. 17-(1 -MethoxyJ-cyclopentyläther-östradiol-
3- lcetat.
3. 17 - (Γ - Methoxy) - cyclohexyläther - öst radiol-
3-acetat.
4. 17 - (1' - Methoxy) - cyclohexyläther - östradiol-
3-propionat.
5. 17-( 1 '-Cyclohexenyl)-äther-östradiol-3-acetat.
6. n-U'-CycIohexenylJ-äther-östradiol-S-propionat.
SÖSS
der allgemeinen hormel
CH2-B
OC
IU
35
40
Die vorliegende Erfindung betrifft östradiol-17-äther
der allgemeinen Formel
X CH-B
I/
Ο—C (η
45
worin R Wasserstoff oder den Acylrest einer Fettsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, X eine niedrige Alkoxygruppe
und Y Wasserstoff bedeutet oder, unter Wegfall von X und Y, zwischen den Kohlenstoffatomen
1' und 2' eine Doppelbindung besteht, A und B Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder einen Phenylrest bedeuten oder worin A und B. zusammen mit den Kohlenstoffatomen Γ
worin A und B die obengenannten Bedeutungen haben, umsetzen, worauf man gegebenenfalls die
3-Alkanoyloxygruppe in einem alkalische! Medium
zur Hydroxygruppe verseift.
Die niedrigen Alkylenoläther und Dialkylaeetale werden aus -ien entsprechenden Carbonylverbindungen
der allgemeinen Formel III nach den üblichen Verfahren zur Herstellung von Enoläthern und Acetalen
hergestellt. Die Methyl- oder Äthylenoläther und die Dimethyl- oder Diäthylacetale werden als
Ausgangsstoffe bevorzugt. Die Umsetzung des östradiol-3-esters
mit dem Alkylenoläther oder dem Dialkylacetal wird ausgeführt, indem man die Reaktionspanner,
gegebenenfalls in Gegenwart geeigneter Lösungsmittel und/oder Katalysatoren, zur Reaktion
bringt. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Methylenchlorid, Chloroform, Petroläther, Hexan, Äther,
t-Butylalkohol, Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid oder Gemische derselben verwendet.
Als Katalysator verwendet rc .n im allgemeinen eine starke Säure oder ein Salz einer solchen mit organischen
Basen, z, B. p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
Pyridinchlorhydrut oder Pyridintosylat.
Das Endprodukt wird nach bekannten Methoden, z. B. durch Abfiltrieren oder durch Entfernung des
Lösungsmittels und übliches Umkristallisieren des Rückstands, isoliert.
Die Bildung von Verbindungen, in denen X eine niedrige Alkoxygruppe und Y Wasserstoff darstellt
oder in denen, unter Wegfall von X und Y, zwischen den Kohlenstoffatomen Γ und 2' eine Doppelbindung
besteht, hängt von den Reaktionsbedingungen und insbesondere von der Temperatur ab.
Setzt man einen östradiol-3-ester mit einem Alkylenoläther
oder einem Dialkylacetal eines Aldehyds oder Ketons der allgemeinen Formel III bei einer
Temperatur von unter 70°C, insbesondere in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines
Katalysators um, so erfolgt bei Verwendung eines niederen Dialkylacetals als Reaktionspartner Abspaltung
eines Mols des niederen Alkohols, während bei
Verwendung eines niederen Alkyienoläthcrs als Reaküonspartner eine Additionsreaktion stattfindet. Hierbei erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X eine niedrige Alkoxygruppe und Y
Wasserstoff darstellt.
Setzt man einen östradiol-3-ester mit einem Alkylenoläther bzw. einem Dialkylacetal eines Aldehyds
oder Ketons der allgemeinen Formel III bei einer Temperatur von über 70 bis 800C um, so erfolgt Abspaltung von 1 bzw. 2 Mol des niedrigen Alkohols, wobei
man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, worin, unter Wegfall von X und Y, zwischen den
Kohlenstoffatomen Γ und 2' eine Doppelbindung besteht.
B
Da bei der Herstellung dieser Verbindungen eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom des
Carbonyls (I') und der Methylengruppe (2') oder einer in dem Substituents Λ benachbart zur Carbonylgruppe
vorha. '.enen Methylengruppe entsteht, liefert
die Reaktion bei Verwendung eines asymmetrischen Reaktionspartners, insbesondere eines Dialkylacetals
mit verschiedenen Alkylresten am Kohlenstoffatom, ein Gemisch zweier Produkte, die sich durch die
Lage der Doppelbindung unterscheiden. Zum Beispiel erhält man durch Umsetzung e: ies östradiol-3-esters
mit einem niedrigen Dialkylacetal von Hexan-3-on ein Gemisch aus 17-( 1 '-Propyll-l -propenyläther (Formel
1,A = n-Propyl; B = Methyl) und 17-(1'-Äthyl)-1 -butenyläther (Formel 1.A = B= Äthyl) des östradiol-3-esters.
die beide von vorliegender Erfindung umfaßt werden.
Ein I7-Äther von östudiol kann durch anschließende
Hydrolyse erhalten werti n, indem man den östradiol-3-ester-17-äther mit einer wäßrigen alkalischen
Lösung, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat. behandelt. Unter diesen alkalischen
Bedingungen ist die Äthergruppe in 17-Stellung
beständig, während die 3-Alkanoyloxygruppe in die Hydroxylgruppe umgewandelt wird. Man erhält eine
Verbindung der allgemeinen Formel I. w^rin R Wasserstoff ist.
Die neuen erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle claudogene und östrogene
Wirkungen. Zum Unterschied von östradiol und dessen 3-Estern, die eine sehr niedrige perorale
Wirksamkeit aufweisen, besitzen die neuen 17-Äther nach der Erfindung auch bei ihrer Verabreichung per
os starke östrogene Wirkung. Diese Eigenschaften treten bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin A und B, zusammen mit den Kohlenstoffatomen Γ und 2', einen cycloaliphatischen Ring mit 5 bis
6 Kohlenstoffatomen bilden, besonders hervor.
Obwohl diese Verbindungen keinen Substituenten in Πα-Stellung besitzen, der bekanntlich die perorale
Hormonwirkung steigert, weisen sie eine östrogene perorale Wirkung etwa gleich der des 17a-Äthinylöstradiols
auf, das bis jetzt als wirksamstes östrogen zur peroralen Verabreichung betrachtet wurde. Ferner
weisen diese Verbindungen bei subeutaner Verabreichung eine protahierte östrogene Wirkung auf und
sind in dieser Beziehung dem 17a-Äthinylöstradiol überlegen. Zum Beispiel ist der 17-(1'-Cyclohexenyl)-äther
des östradiol-3-propionats doppelt so wirksam als 17a-Äthinylöstradiol.
Ein weiterer Vorteil der neuen erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen gegenüber 17a-Äthinylöstradiol
und anderen, oral wirksamen Verbindungen besteht darin, daß sie keinen Substituenten in Πα-Stellung enthalten und daher frei von Nebenwirkungen
sind. Insbesondere verursachen die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen zum Unterschied von den
bekannten üstrogenen keine Übelkeit, wenn sie per
os verabreicht werden, und sind daher für lange dauernde Behandlungen besonders geeignet
Die Erfindung wird an Hand nachstehender Beispiele näher erläutert:
Einer Lösung von 1 g östradiol-3-propionat in
2 ml tert.-Butylalkohol und 1 ml Cyclopentanonmethyl-enoläther wurden 10 mg p-Toluolsulfonsäure
hinzugefügt. Nach etwa 10 Minuten fiel der 17-( 1 -MethoxyJ-cydopentyläther des östradiol-3-propionats aus, der nach Umkristallisieren aus Methylen
chlorid-Methanol bei 81 bis 83° C schmolz; [d\?
= +44.5° (Dioxan, <· = 0,5%). Auf gleiche Weise erhielt
man den 17-(l'-Methoxy)-cyclopentyläther des östradiol-3-acetats, F. 89 bis 91°C, [«]? = +49,5
(Dioxan. c = 0,5%).
0,5 g des 17-(Γ - Methoxy)-cyclopentyläthers des
östradiol-3-propionats wurden in 25 ml Methanol gelöst und 2 Stunden mit einer 0,1 n-Natriumhydroxydlösung
unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch
wurde unter veimindertem Druck eingedämpft und der Rückstand aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert,
wobei man den 17-(l'-Methoxy)-cyolopentyläther
des östradiol, F. 127 bis 129C, [α]?
= +50 (Dioxan, c = 0,5%), erhielt. In gleicher Weise erhielt man aus dem 17-(l'-Methoxy)-cyclopentyläther
des östradiol-3-acetats dasselbe Produkt.
Einer Lösung von 1 g östradiol-3-propionat in
2 ml tert.-Butylalkohol und I ml Cyclohexan-methylenoläther
fügte man 10 mg Pyridintosylat hinzu. Nach einigen Minuten fiel der 17-(l'-Methoxy)-cyclohexyläther
des östradiol-3-propionats aus. Nach. Stehen über Nacht erhielt man 0,95 g eines niedrigschmelzenden
Produktes, [α]? = +49 (Dioxan,
c = 0,5%). Auf gleiche Weise erhielt man den 17 - (Γ - Met1 oxy) - cyclohex>lather des östradiol-3-acetats,
F. 79 bis 82°C, [«']? = +51,5 (Dioxan,
c = 0,5%).
Durch Hydrolyse des 17-(l-Methoxy) cyclohexyiäthers
des östradiol-3-acetats oder des I7-(1'-Methoxy)-cyclohexyläthers
des östradiol-3-propionats mit einer 0.1 n-Kaliumhydroxydlösung in Methanol nach
dem Verfahren von Beispiel 1 erhielt man den 17 - (Γ - Methoxy) - cyclohexyläther des östradiols,
F. 108 bis 110°C, [«]? = + 53,5 (Dioxan, c = 0.5%).
3 g östradiol-3-propionat wurden mit 5 ml Cyclopentanondimethylacetal
versetzt und das Gemisch 60 Minuten auf 180 bis 20O0C erhitzt. Hierauf fügte
man einige Tropfen Pyridin hinzu, dampfte unter vermindertem Druck ein und nahm den Rückstand
in Methanol auf. Man erhielt so den 17-(1'-CyclopentenyO-äther des östradiol-3-propionats, F. 91 bis
930C, [α]? = +61,5° (Dioxan, c = 0,5%).
In gleicher Weise erhielt man den 17-(1'-Cyclopentenyl)-äther des östradiol-3-acetats, F. 126 bis 1280C,
[α]2/ = +65° (Dioxan, c = 0,5%) und den öligen
17-(l'-Cyclopentenyl)-äther des östradiol-3-valenanats,
[α]? = +53,5° (Dioxan, c = 0,5%).
i 593
1,5 gdes 17-1 l'-Cyclopentenyl)-äthers des östradiol-3-propionats
wurden in 50 ml Methanol gelöst und 2 Sunden mit 0,5 g Kaliumcarbonat in 5 ml Wasser
erwärmt. Durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck erhielt man den 17-(1'-Cyclopentenyl)-äther
des östradiols, F. 73 bis 76° C, [o]f = +66,5° (Dioxan, c --■= 0,5%).
Dasselbe Pudukt erhielt man durch Hydrolyse des 17-(l'-Cyclopentenyl)-äthers des östradiol-3-acetats
oder -valerianats in alkalischem Medium.
Ein Gemisch aus 2 g östradiol-3-propionat, 3 ml
Cyclohexanon-dimethylacetal, 20 mg Pyridintosylat und 3 ml Dimethylformamid wurde 60 Minuten auf
180 bis 1900C erwärmt, hierauf mit einigen Tropfen
Pyridin neutralisiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenclilond-Methanol
aufgenommen und ergab den 17-( 1 '-Cyclohexenyl)-äther des östradiol-3-propionats, F. 94 bis
96°C, [a]!i = f 71" (Dioxan, c = 0,5%).
In gleicher Weise erhielt man den 17-( i '-Cyclohexenyi)-äther
des östradiol-3-acetats, F. 114 bis 116 C, [«]? = +75 (Dioxan, c = 0.5%) und den
öligen 17-(l'-Cyc!ohexenyl)-äther des östradiol-3-valerianats.
L«]? = +62.5 (Dioxan, c = 0,5%).
2 g des 17-(l'-Cyclohexenyl)-äthers des östradiol-3-propionats wurden mit einer Lösung von Natriumhydroxyd
in Methanol nach dem Verfahren von B«.ispiel ! hydrolysiert. Man erhielt so den 17-(1'-Cyclohexenyl)-äther
des östradiols. F. 87 bis 90°C, [«]?
= +75.?J (Dioxan, c = 0,5%).
Beispi el 5
Einer Lösung von 1 g Butan-2-on-dimethylacetal
und 30 m£ p-Toluolsulfonsäure in 5 ml tert.-Butylalkohol
fügte man 1 g östradiol-3-propionat hinzu. Nach etwa 10 Minuten fiel der 17-',i'-Methoxy-l'-methyl)-propyläther
des östradiol-3-propionats aus. Nach Stehen über Nacht war die Fällung beendet. Das so erhaltene Produkt schmolz bei 64 bis 68'C
[α]? = +62C (Dioxan, c = 0,5%).
In gleicher Weise erhielt man den 17-d'-Methoxyl'-methyi)-propyläther
des östradiol-3-acetats, F. 53 bis 57°C, [α]? = +64° (Dioxan, c = 0,5%), der bei
der Hydrolyse in alkalischem Medium nach dem Verfahren des Beispiels 1 der 17-(l'-Methoxy-l'-methyl)-propyläther
des östradiols, F. 109 bis 113° C, [α]? = +67,5° (Dioxan, c = 0,5%), lieferte.
Nach den Verfahren der Beispiele 1, 2 und 5 erhielt man durch Umsetzung von östradiol-3-acetat mit
den untengenannten Derivaten von Carbonylverbindungen neue 17-Äther des östradiol-3-acetats:
■Jerivat einer
Carbon ylverbindung
Carbon ylverbindung
Vinyläthyläther
Methyl-enoläther
des n-Pentan-2-ons
des n-Pentan-2-ons
Äthyl-enoläther des
Acetons
Acetons
Endprodukt
17-U'-Äthoxy)-äthyläther des
östra<!iol-3-acetats; öl; H0 = +46,2
1"-(1 -Methoxy-1 -methyl)-butyläther
des östradiol-3-acetats
17-( 1 '-Äthoxy-1 -methyl)-äthyläther
des östradiol-3-acetats; F. 83 bis 87 C
Nach den Verfahren der Beispiele 3 und 4 erhielt man durch Umsetzung von östradiol-3-acetat mit nachstehenden
Derivaten von Carbonylverbindungen nachstehende neue 17-Äther des östradiol-3-acetats:
35 Derivat einer
Carbonylverbindung
Carbonylverbindung
40 Capronaldehyddiäthylacetal
1-Phenyl-propan-1-on-dimethylketal
Endprodukt
17-(l'-n-Hexenyl)-äther des östradiol-3-acetats, öl;
[u]0 = +83,5°
17-( 1 '-Phenyl-1 '-propenyl)-äther
des östradiol-3-acetats, öl; O]0= +15,2°
Claims (1)
- 2-, einen acyclischen Ring mit 5 bis 6 Kohfea. Patentansprüche: 1. üstradiol-17-äther der allgemeinen Formeln Verb».R1OII
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT544665 | 1965-06-04 | ||
| IT1259365 | 1965-06-04 | ||
| IT544665 | 1965-06-04 | ||
| DEV0030902 | 1966-04-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1593675A1 DE1593675A1 (de) | 1970-11-26 |
| DE1593675C true DE1593675C (de) | 1973-01-25 |
Family
ID=
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