Verfahren zur Herstellung neuer Östradiol-17-Äther Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Östradio1-17-äthern der Formel
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worin R den Acylrest einer Fettsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, X eine niedrige Alkoxygruppe, A und B Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlen stoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten oder worin A und B, zusammen mit der benachbarten Äthylen gruppe einen alicyclischen Ring mit 5 bis C Kohlen stoffatomen bilden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen entsprechenden 3-Ester des Östradiols der Formel
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worin R den Acylrest einer Fettsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt,
mit einem niederen Alkyl- enoläther oder Dialkylacetal einer Carbonylverbindung der Formel
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worin A und B die oben genannten Bedeutungen haben, bei einer Temperatur von unter 70 C umsetzt.
Die niedrigen Alkylenoläther und Dialkylacetale kön nen aus den entsprechenden Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel 111 nach den üblichem Verfahrens weisen zur Herstellung von Enoläthern und Acetalen hergestellt werden. Die Methyl- oder Äthylenoläther und die Dimethyl- oder Diäthylacetale werden als Ausgangs stoffe bevorzugt.
Die Umsetzung des Östradiol-3-esters mit dem Alkyl- enoläther oder dem Dialkylacetal wird ausgeführt, in dem man die Reaktionspartner, gegebenenfalls im Gegen wart geeigneter Lösungsmittel und/oder Katalysatoren, unterhalb 70 C zur Reaktion bringt. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Methylenchlorid, Chloroform, Petroläther, Hexan, Äther, tert.-Butylalkohol, Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydxofuran, Dimethylformamid oder Geimsche derselben verwendet.
Als Katalysator verwendet man im allgemeinen eine starke Säure oder ein Salz einer solchen mit organischem Basen, z. B. p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Pyridinchlorhydrat oder Pyridintosylat.
Das Endprodukt kann nach bekanntem Methoden, z. B. durch Abfiltrieren oder durch Entfernung des Lö sungsmittels und übliches Umkristallisieren des Rück standes, isoliert werden.
Ein 17-Äther von Östradiol kann durch anschlie ssende Hydrolyse erhalten werden, indem man den Östradiol-3-ester-17-äther mit einer wässrigen alkalischen Lösung, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat, behandelt. Unter diesen alkalischen Be dingungen ist die Äthergruppe in 17-Stellung beständig, während die 3-Alkanoyloxygruppe in die Hydroxyl gruppe umgewandelt wird. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff ist.
Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbin dungen besitzen wertvolle claudogene und östrogene Wirkungen. Zum Unterschied von Östradiol und dessen 3-Estern, die eine sehr niedrige perorale Wirksamkeit aufweisen:, besitzen die neuen 17-Äther auch bei ihrer Verabreichung per os starke östrogene Wirkung. Diese Eigenschaften treten bei den Verbindungen der allge meinen Formel I, worin A und B, zusammen mit der benachbarten Äthylengruppe einen cycloaliphatischen Ring mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, besonders hervor.
Obwohl diese Verbindungen keinen Substituenten in 17α-Stellung besitzen, der bekanntlich die perorale Hor monwirkung steigert, weisen sie eine östrogene per orale Wirkung etwa gleich der des 17α-Äthinylöstradiols auf, das bis jetzt als wirksamstes Östrogen zur peroralen Verabreichung betrachtet wurde. Ferner weisen diese Verbindungen bei subcutaner Verabreichung eine pro- tahie-rte östrogene Wirkung auf.
Ein weiterer Vorteil der neuen erfindungsgemäss her stellbaren Verbindungen gegenüber 17α-Äthinyl-östradiol und anderen, ähnlich wirksamen Verbindungen besteht darin, dass sie keinen Substituenten in 17α-Stellung ent halten und daher frei von Nebenwirkungen sind. Insbe sondere verursachen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, zum Unterschied von den bekannten Östrogenen keine Übelkeit, wenn sie per, os verabreicht werden und sind daher für lange dauernde Behandlungen besonders geeignet.
<I>Beispiel 1</I> Einer Lösung von 1 g Östradiol-3-propionat in 2 ml tert.-Butylalkohol und 1 ml Cyclopentanonmethylenol- äther wurden 10 mg p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt. Nach etwa 10 Minuten fiel der 17-(1'-Methoxy)-cyclo- pentyläther des Östradiol-3-propionats aus, der nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol bei 81 bis 83 C schmolz, [a] D = +44,5 (Dioxan, c = 0,5 %). Auf gleiche Weise erhielt man den 17-(1'-Methoxy)- cyclopentyläther des Östradiol-3-acetats, F. 89 bis 91 C, [a] D = +49,5 (Dioxan, c = 0,5 n.
0,5 g des 17-(1'-Methoxy)-cyclopentyläthers des Östradiol-3-propionats wurden in 25 m1 Methanol gelöst und 2 Stunden mit einer 0,1n Natriumhydroxydlösung unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rück stand aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert, wobei man den 17-(1'-Methoxy)-cyclopentyläther des Östradiols, F. 127 bis 129 C, [a] = +50 (Dioxan, D c = 0,5 o'), erhielt. In gleicher Weise erhielt man aus dem 17-(1'-Methoxy)-cyclopentyläther des Östradiol-3- acetats dasselbe Produkt.
<I>Beispiel 2</I> Einer Lösung von 1 g Östradiol-3-propionat in 2 ml tert.-Butylalkohol und 1 ml Cyclohexanon methylenol- äther fügt man 10 mg Pyridintosylat hinzu. Nach einigen Minuten fiel der 17-(1'-Methoxy)-cyclohexyläther des Östradiol-3-propionats aus. Nach Stehen über Nacht er hielt man 0,95 g eines niedrigschmelzenden Produktes, [a]'22 = +49 (Dioxan, c = 0,5 %). Auf gleiche Weise erhielt man den 17-(1'-Methoxy)-cyclohexyläther dies Östraddol-3-acetats, F. 79 bis 82 C, [a] D = +51,5 (Dioxan, c = 0,5 %).
Durch Hydrolyse des 17-(1'-Methoxy)-cyclohexyl- äthers des Ösitradiol-3-acetats oder des 17-(1'-Methoxy)- cyclohexyläthers des Östradiol-3-propionats mit einer 0,1n Kaliumhydroxydlösung in Methanol, gemäss Bei spiel 1, erhielt man den 17-(1'-Methoxy)-cyclohexyläther des Östradiols, F. 108 bis 110 C, [a] = +53,5 D (Dioxan, c = 0,5 %).
<I>Beispiel 3</I> Einer Lösung von 1 g Butan-2-on-dimethylacetal und 30 mg p-Toluolsulfonsäure in 5 ml tert.-Butylalkohol fügte man 1 g Östradiol-3-propionat hinzu. Nach etwa 10 Minuten fiel der 17-(1'-Methoxy-1'-methyl)-propyl- äthen des Östradiol-3-propionats aus. Nach Stehen über Nacht war die Fällung beendet. Das so erhaltene Produkt schmolz bei 64 bis 68 C, [a] D = +62 (Dioxan, c = 0,5,-,).
In gleicher Weise erhielt man den 17-(1'-Methoxy-1'- methyl)-propyläther des Östradiol-3-acetats, F. 53 bis 57 C, [a] D = +64 (Dioxan, c = 0,5 %), der bei der Hydrolyse in alkalischem Medium, gemäss Beispiel 1, den 17-(1'-Methoxy-1'-methyl)-propyläther des Östradiols, F. 109 bis 113 C, [a] D = +67,5 (Dioxan, c = 0,5 %) lieferte.
<I>Beispiel 4</I> Nach den Verfahrensweisen der Beispiele 1, 2 und 3 erhielt man durch Umsetzung von Östradiol-3-acetat mit den unten genannten Derivaten von Carbonylverbindun- gen neue 17-Äther des Östradiol-3-acetats:
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Derivat <SEP> einer <SEP> Carbonyl- <SEP> Endprodukt
<tb> verbindung
<tb> Vinyl-äthyläther <SEP> 17-(1' <SEP> Äthoxy)-äthyläther <SEP> des
<tb> Östradiol-3-acetats
<tb> Methyl-enoläther <SEP> 17-(1'-Methoxy-1'-methyl)-butyl des <SEP> n <SEP> Pentan-2-ons <SEP> äther <SEP> des <SEP> Östradiol-3-acetats
<tb> Äthyl-enoläther <SEP> 17-(1' <SEP> Äthoxy-1'-methyl)-äthyl des <SEP> Acetons <SEP> äther <SEP> des <SEP> Östradiol-3-acetats