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Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-21-acyloxy-17-oxypregnan-3,
11, 20-trionen Gegenstand des Patents 938 729 ist ein Verfahren zur Herstellung
von 4-Halogen-2i-acyloxy-i7-oxypregnan-3, i i, 2o-trionen durch Oxydation und Halogenierung
von 2i-Acyloxy-3, i7-dioxypregnani i, 2o-dionen, welches darin besteht, da.B man.
die Oxydation und die Halogenierung in einer Stufe mit einem gleichzeitig oxydierend
und halogenierend wirkenden Mittel in Gegenwart eines inertan organischen Lösungsmittels
bei Temperaturen unterhalb 5o°, vorzugsweise zwischen 15 und q.0°, durchführt und
als Ausgangsstoffe solche 2i-Acyloxy-3, i7-dioxypregnan-i i, 2o-diene, deren Acyloxygruppe
i bis höchstens 8 Kohlenstoffatome enthält, verwendet. Dieses Verfahren hat den
Vorteil, daB es die Oxydation und Halogenierung in einer einzigen Stufe durchzuführen
gestattet. Als Oxydations-Halogenierungsmittel wurden N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid,
N-Chlorsuccinimid, 3-Brom-
5, 5-di-methylhydantoin oder 1, 3-Dibrom-5,
5-dimethylhydantoin in der für die Reaktion erforderlichen Menge verwendet.
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Die Erfindung bezieht sich nun auf eine bevorzugte Ausführungsform
nach dem Patent 938 729 und besteht darin, daß als Oxydations-Halogenierungsmittel
unterchlorige oder unterbromige Säure, die ebenfalls gleichzeitig eine 3ständige
Hydroxylgruppe oxydieren und ein Halogenatom in die 4-Stellung einführen, verwendet
werden. Die Verwendung dieser anorganischen Verbindungen ist vorteilhaft, da diese
überall leicht beschaffbar bzw. aus wohlfeilen Produkten der anorganischen Großindustrie
leicht darstellbar sind.
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Unter den nach diesem Verfahren herstellbaren Verbindungen sind insbesondere
zu nennen: 4-Brom-2i-propionoxy-i7«-oxypregnan-3, ii, 2o-trion, welches aus 2i-Propionoxy-3a,
i7a-dioxypregnani i, 2o-dion und unterbromiger Säure hergestellt wird, ferner 4-Brom-2i-formoxy-i7-oxypregnan-3,
i i, 2o-trion; 4-Chlor-2i-formoxy-17-oxypregnan-3, ii, 2o-trion; 4-Chlor-2i-propionoxy-17-oxypregnan-3,
ii, 2o-trion; 4-Brom-2i-isopropionoxyi7-oxypregnan-3, i i, 2o-trion; 4 Chlor-2i-isopropionoxy-i7-oxypregnan-3,
fi, 2o-trion; 4-Brom-21-butyloxy-17-oxypregnan-3, i i, 2o-trion; 4-Chlor-2i-butyloxy-i7-oxypregnan-3,
i i, 2o-trion; 4-Brom-2i-valeroyloxy-i7-oxypregnan-3, ii, 2o-trion; 4-Chlor -21-valeroyloxy-i7-oxypregnan-3,
11, 20-trion; 4-Brom-2, i-hexyloxy-i7-oxypregnan-3,11,20-trion; 4-Chlor-2i-hexyloxy-i7-oxypregnan-3,
ii, 2o -trion ;. 4-Brom- 2 i -heptyloxy@-i7 - oxypregnan-3, 11, 2o-trion; 4-Chlor-2i-heptyloxy-i7-oxypregnan-3,
i i, 2o-trion; 4-Brom-2-i-octyloxy-17-oxypregnan-3, i i,2o-trion;4-Chlor-2i-octyloxy-l7-oxypregnan-3,
i i, 2o-trion und ähnliche.
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Theoretisch benötigt man für die Umsetzung nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren 2 Mol unterchlorige oder unterbromige Säure auf i Mol Steroid, vorzugsweise
verwendet man jedoch einen überschuß von z. B. 2 bis 5 Mol Säure je Mo1 Steroid
und gegebenenfalls auch mehr. Man kann aber auch weniger als die theoretische Menge
anwenden; dabei werden jedoch geringere Ausbeuten erzielt.
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Als Lösungsmittel dient vorzugsweise tertiärer Butylalkohol; es können
jedoch auch andere Lösungsmittel verwendet werden, welche unter den Reaktionsbedingungen
indifferent sind, d. h., sich nicht an der Reaktion beteiligen, wie Dioxan oder
tertiäre Alkanole.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird i Mol eines 21-Acyloxy-3,
17-äioxypregnani i, 2o-dions mit mindestens der theoretischen Menge unterchloriger
oder unterbromiger Säure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, welches
weder mit den Reaktionsteilnehmern noch mit den Reaktionsprodukten unter den gewähltenBedingungen
reagiert, bei einer Temperatur unter 5o°, vorzugsweise zwischen etwa 15 und 4o°
umgesetzt. Pyridin und andere säurebindende Mittel sollen nicht verwendet werden.
Auch andere basische Verbindungen, wie Kaliumacetat, sollen dem Reaktionsgemisch
weder in wesentlichen Mengen zugefügt noch in ihm vorhanden sein, da die Gegenwart
derartiger Verbindungen die Halogenierung stört oder verhindert.
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Die Dauer der Umsetzung ist nicht ausschlaggebend, obwohl sie etwas
vom Ausgangsmaterial und den Arbeitsbedingungen abhängt und in dieser Beziehung
etwa im umgekehrten Verhältnis zur eingehaltenen Reaktionstemperatur steht. So liefern
beispielsweise bei Zimmertemperatur Reaktionszeiten zwischen einem Tag und zehn
Tagen zufriedenstellende Ergebnisse. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt
in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch im kristallinen Zustand abgeschieden,
mit einem Lösungsmittel gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen Kristalle sind
sehr rein. Durch Wasserzugabe zu dem vorstehend beschriebenen Filtrat kann man eine
zusätzliche Menge des Reaktionsproduktes gewinnen. Die Ausbeute liegt gewöhnlich
zwischen 4o und etwa 65 °/o. Die Gegenwart von Wasser in Mengen zwischen Spuren
und bis zu 18 % ist vorteilhaft. Unter Ausschluß von Wasser oder in Gegenwart von
zuviel Wasser verläuft die Reaktion verhältnismäßig träge. Dagegen erhält man bei
Verwendung von etwa i bis 18 %, vorzugsweise i bis 5 % Wasser bei raschem Reaktionsablauf
hohe Ausbeuten an dem gewünschten Produkt. . Die Reaktionsgeschwindigkeit wird auch
durch Zugabe einer Säure, wie Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, erhöht.
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Laie folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel i 4-Brom-2i-acetoxy-17a-oxypregnan-3; i i, 2o-trion Zu i
g (2,46 Millimol) 2i-Acetoxy-3a, 17a-dioxypregnan-i i,2o-dion (hergestellt aus dem
3a,17tt-Dioxypregnan-i i, 2o-dion [vgl. S a re t t, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd.
70, 1948, S. 1454] durch Bromierung der 21-Stellung mit elementarem Brom in Chloroform
etwa bei Raumtemperatur und nachfolgendem Ersatz des 2i-Bromatoms durch Umsetzung
mit Kaliumacetat in Aceton am Rückflußkühler) in 39 ccm tertiärem Butylalkohol wurden
i o,9 ccm Wasser, enthaltend 6,15 ccm unterbromige Säure, gegeben. Dieses Gemisch
ließ man vier Tage lang stehen. Danach wurde der Feststoff abfiltriert und das Filtrat
auf 20 ccm eingedampft. Nach dem Stehen über Nacht wurden die ausgeschiedenen Kristalle
abfiltriert und mit dem ersten Anteil vereinigt. Die Ausbeute betrug 59,20%, bezogen
auf das eingesetzte 4-Brom-2i-acetoxy-17a-oxypregnan=3, i i, 2o-trion; [a] = .+
ioo° (Aceton) Schmelzpunkt = etwa 198 bis
2o4° unter Zersetzung.
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Beispiele. 4-Chlor-2i-acetoxy-l7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion Diese
Verbindung, deren Schmelzpunkt bei etwa 239 bis 243° liegt, wird auf die gleiche.
Weise, wie im Beispiel i beschrieben, aus dem 21-Acetoxy-3a, 17a-oxypregnan-f i,
2o-dion hergestellt, wobei
| jedoch anstatt unterbromiger Säure die unter- |
| chlorige Säure verwnedet wird. |
| Beispiel 3 |
| 4-Brom-21-acetoxy-17a-oxypregnan-3, i i, 2o-trion |
| Das alsAusgangsverbindungverwendete2i-Acet- |
| oxy-3ß, 17a-dioxypregnan-3, i i, 2o-trion wird aus |
| dem Pregnan-3, i i, 2o-trion (Re ichstein und |
| Fuchs, Helv. Chim. Acta, Bd. 26, 1943, S. 721) |
| auf folgende Weise hergestellt (vgl. S a r e t t, Journ. |
| Amer. Chem. Soc., Bd. 70, 1948, S. 1454) : Durch |
| "Reduktion von Pregnan-3, i i, 2o-trion Raneynickel |
| als Katalysator in Methanol erhält man das 3ß-Oxy- |
| pregnan-i i, 2o-dion und daraus durch Acylierung |
| mit Essigsäureanhydrid oder einem anderen An- |
| hydrid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure ein |
| 3 ß-2o-Diacyloxy-i7 (2o)-pregnen-i i-on. Durch Um- |
| setzung mit Peressigsäure und nachfolgende |
| alkalische Verseifung erhält man das 3ß, 17a-Di- |
| oxypregnan-i3&, 2o-dion. Die Einwirkung von Brom |
| in Chloroform etwa bei Raumtemperatur führt zur |
| Bromierung der 2i-Stellung dieser Verbindung. |
| Ersetzt man nun das 2i-ständige Bromatom durch |
| Umsetzung mit Kaliumacetat in Aceton unter Rück- |
| flußkühlung durch die Acetoxygruppe, so erhält |
| man das 3ß, 17a-Dioxy-2i-acetoxypregnan-ii, 2o- |
| dion. .. |
| Auf die gleiche Weise, wie im Beispiel i beschrie- |
| ben, wird das 4-B,rom-21-aOetoxy-i7a-oxypregnan- |
| 3, 11, 2o-trion aus dem 2i-Acetoxy-3ß, 17a-dioxy- |
| pregnan-i i, 2o-dion hergestellt; F. = 199 bis 2040. |
| Nach dem im Beispiel i angegebenen Verfahren |
| werden ferner auch andere 4-Brom- oder 4-Chlor- |
| 2 i-acyloxy-17a-oxypregnan-3, i i, 2o-trione aus den |
entsprechenden 2i-Acyloxy-3ß, 17a-dioxypregnani i, 2o-dionen und den entsprechenden
unterhalogenigen Säuren hergestellt.